Verfahren zur Herstellung von d- (-)-threo-1- (p-Nitro-phenyl)-2-dichloracetamino-3-aminoacetoxy-propan-ol- (1)
Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines basischen Esters des Chloramphenicols, der durch Salzbindung mit einer Säure in ein wasserlösliches Derivat des Chloramphenicols übergeführt werden kann, nämlich von d-()-threo-l- (p-Nitro-phenyl)-2-dichloracetamino-3-aminoacetoxy propan-ol- (l) der Formel :
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das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von tertiären Aminen d- (-)-threo-l- (p-Nitro-phenyl)-2-di- chloracetamino-propan-ol- (l) mit einem Halogenacetylchlorid reagieren lässt, den erhaltenen Halogenessigsäureester mit Hexamethylentetramin umsetzt, das erhaltene Komplexsalz durch saure Hydrolyse in das entsprechende Salz des Aminoessigsäureesters überführt und aus diesem die Base freisetzt.
Beispiel
92,5 g Chloramphenicol, in 400 cm3 wasserfreiem Dioxan und 23,8 g wasserfreiem Pyridin gelöst, werden mit 47,4 g Bromacetylchlorid gemischt.
Nach 60 Minuten bei 30 C wird das Reaktionsprodukt in Wasser gegossen und mit Athylacetat extrahiert ; diese Lösung wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird mit Chloroform behandelt.
Man erhält ein Kristallprodukt mit : Schmelzpunkt = 106-107"C, a = +33 (C = 1'D/o, Athanol), das als Bromessigsäureester des Chloramphenicols identifizierbar ist.
46,62 g Chloramphenicol-bromacetat werden einer Lösung von 18,3 g Hexamethylentetramin in 200 cm3 Chloroform bei 25 C zugefügt. Die Temperatur wird bis 4045O C erhöht und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wird bis 20 C abgekühlt, das Chloroform wird dekantiert, und der Rückstand wird mit Athylacetat behandelt. Man filtriert das erzeugte Kristallprodukt und löst es in 175 cm3 Athylalkohol ; 4 Mol-Aquivalente konzentrierter Chlorwasserstoffsäure werden zugefügt, und das Ganze wird eine Nacht lang bei Raumtemperatur geschüttelt.
Das Ammoniumchlorid, das sich abgetrennt hat, wird filtriert und die Lösung bis zu Sirup konzentriert. Dann lässt man den Rückstand durch Zugabe von Chloroform kristallisieren ; das gewonnene Produkt, aus Athanol umkristallisiert, ist wie folgt gekennzeichnet :
Schmelzpunkt = 180-181 C ; a = +20" (C = 5"/ Wasser) ; Etc% = 243 5 (A = 276 m, u, Wasser).
Das Produkt ist als Chlorhydrat des Aminoessigsäureesters des Chloramphenicols zu erkennen.
5 g Salzsäuresalz des Aminoessigsäureesters des Chloramphenicols werden in 60 cm3 Wasser gelöst ; dazu wird In NaOH zugefügt, bis das pH leicht alkalisch wird. Das erhaltene Präzipitat wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Schmelzpunkt = 132-133 C ;
2r. = +30, 8 (C = 3o/f,, Athanol) ; Elle% = 270 5 (A = 276 my, Wasser).
Das Produkt ist als Aminoessigsäureester des Chloramphenicols zu erkennen.
Salze :
2 g Aminoessigsäureester des Chloramphenicols werden in 100 cm3 Dioxan gelöst ; man führt einen Strom von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure ein.
Das erhaltene Präzipitat, nachdem es filtriert und gewaschen wird, ist das oben beschriebene Chlorhydrat.
2 g Aminoessigsäureester des Chloramphenicols werden in wasserfreiem Athanol suspendiert und dann mit äthanolischer Schwefelsäure neutralisiert.
Durch Zugabe von wasserfreiem Äthyläther erhält man ein Präzipitat, das als das neutrale Sulfat des Esters zu erkennen ist.
Schmelzpunkt = 140-141 C ; j a 120 = + 18 (C = 5 /o, Wasser).
Es wurden die folgenden Salze durch Zugabe von Aminoessigsäureester des Chloramphenicols zu wässerigen Lösungen entsprechender Säuren und durch nachfolgende Gefriertrocknung in fester Form erhalten : Lävulinsäuresalz (Schmelzpunkt 68-72 C), Ascorbinsäuresalz (Schmelzpunkt 81-85 C), Traubensäuresalz (Schmelzpunkt 95-100 C), Citronensäuresalz (Schmelzpunkt 95-100 C),
Phosphorsäuresalz (Schmelzpunkt 119-125 C), Bemsteinsäuresalz (Schmelzpunkt 65-75 C), Essigsäuresalz (Schmelzpunkt 75-77 C),
Chlorwasserstoffsäuresalz (Schmelzpunkt 177 bis 178 C),
Schwefelsäuresalz (Schmelzpunkt 139-142 C).
Process for the preparation of d- (-) - threo-1- (p-nitro-phenyl) -2-dichloroacetamino-3-aminoacetoxy-propan-ol- (1)
This invention relates to a process for the preparation of a basic ester of chloramphenicol which can be converted into a water-soluble derivative of chloramphenicol by salt bonding with an acid, namely of d - () - threo-1- (p-nitro-phenyl) -2 -dichloracetamino-3-aminoacetoxy propan-ol- (l) of the formula:
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which is characterized in that in an organic solvent in the presence of tertiary amines d- (-) - threo-l- (p-nitro-phenyl) -2-dichloroacetamino-propan-ol- (l) with a haloacetyl chloride lets react, the haloacetic ester obtained is reacted with hexamethylenetetramine, the complex salt obtained is converted into the corresponding salt of the aminoacetic ester by acid hydrolysis and the base is liberated from this.
example
92.5 g of chloramphenicol, dissolved in 400 cm3 of anhydrous dioxane and 23.8 g of anhydrous pyridine, are mixed with 47.4 g of bromoacetyl chloride.
After 60 minutes at 30 ° C., the reaction product is poured into water and extracted with ethyl acetate; this solution is evaporated in vacuo and the residue is treated with chloroform.
A crystal product is obtained with: Melting point = 106-107 "C, a = +33 (C = 1'D / o, ethanol), which can be identified as the bromoacetic acid ester of chloramphenicol.
46.62 g of chloramphenicol bromoacetate are added to a solution of 18.3 g of hexamethylenetetramine in 200 cm3 of chloroform at 25 ° C. The temperature is increased to 4045 ° C. and the reaction mixture is kept at this temperature for 2 hours. The solution is cooled to 20 ° C., the chloroform is decanted, and the residue is treated with ethyl acetate. The crystal product produced is filtered and dissolved in 175 cm3 of ethyl alcohol; 4 molar equivalents of concentrated hydrochloric acid are added and the whole is shaken overnight at room temperature.
The ammonium chloride that has separated is filtered and the solution concentrated to a syrup. The residue is then left to crystallize by adding chloroform; the product obtained, recrystallized from ethanol, is identified as follows:
Melting point = 180-181 C; a = +20 "(C = 5" / water); Etc% = 243 5 (A = 276 m, u, water).
The product can be recognized as the chlorohydrate of the aminoacetic acid ester of chloramphenicol.
5 g of the hydrochloric acid salt of the aminoacetic acid ester of chloramphenicol are dissolved in 60 cm3 of water; To this, In NaOH is added until the pH becomes slightly alkaline. The precipitate obtained is filtered, washed with water and dried.
Melting point = 132-133 C;
2r. = +30.8 (C = 3o / f ,, ethanol); Cubit% = 270 5 (A = 276 my, water).
The product can be recognized as an aminoacetic acid ester of chloramphenicol.
Salts:
2 g of the aminoacetic acid ester of chloramphenicol are dissolved in 100 cm3 of dioxane; a stream of anhydrous hydrochloric acid is introduced.
The precipitate obtained after it is filtered and washed is the above-described hydrochloride.
2 g of the aminoacetic acid ester of chloramphenicol are suspended in anhydrous ethanol and then neutralized with ethanolic sulfuric acid.
By adding anhydrous ethyl ether, a precipitate is obtained which can be recognized as the neutral sulfate of the ester.
Melting point = 140-141 C; y a 120 = + 18 (C = 5 / o, water).
The following salts were obtained in solid form by adding aminoacetic acid ester of chloramphenicol to aqueous solutions of the corresponding acids and by subsequent freeze-drying: levulinic acid salt (melting point 68-72 ° C.), ascorbic acid salt (melting point 81-85 ° C.), grape acid salt (melting point 95-100 ° C.) ), Citric acid salt (melting point 95-100 C),
Phosphoric acid salt (melting point 119-125 C), succinic acid salt (melting point 65-75 C), acetic acid salt (melting point 75-77 C),
Hydrochloric acid salt (melting point 177 to 178 C),
Sulfuric acid salt (melting point 139-142 C).