Verfahren zur Herstellung eines neuen herzwirksamen Salzes
Aus der deutschen Patentschrift Nr. 352980 ist es bekannt, dass N-Alkylcarbonsäuren dialkylierter Xanthine in Wasser leicht lösliche, neutral reagierende Salze mit therapeutischer Wirkung liefern.
Anderseits ist es bekannt, dass Aminoalkohole mit tertiärer Hydroxylgruppe der Formel
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worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist, interessante therapeutische Eigenschaften als Cardiotonika besitzen (Loubatieres A., Arch. int. pharmacodyn. 85, 333 L1951J, Robert P. Walton & Oliver J Brodie, Journ. of Pharmacol. & Exptl. Therapeutics, Vol. 96, Nr. 4, August 1949). Die genannten Aminoalkohole stellen Flüssigkeiten dar, welche mit verschiedenen Säuren Salze bilden. Verwendet wurde insbesondere das Hydrochlorid, welches jedoch den Nachteil hat, dass es bei Injektion in höheren Konzentrationen Nekrosen verursacht.
Es wurde nun gefunden, dass die genannten Aminoalkohole mit N-Alkyl-carbonsäuren dialkylierter Xanthine Salze liefert, die in Wasser neutrale Lösungen ergeben, welche ohne Nachteil auch in hohen Konzentrationen injiziert werden können, wobei die beiden an sich bekannten Komponenten des Salzes eine überraschend günstige therapeutische Kombinationswirkung ergeben. Diese Wirkung tritt auch bei oraler Verabreichung auf.
Die Salzbildung kann in der üblichen Weise durch Umsetzen des 6-Amino 2- methyl-2-heptanols bzw.
6 -Methylamino- 2-methyl-2 -heptanols mit der N Alkylcarbonsäure eines dialkylierten Xanthins in einem geeigneten Lösungsmittel wie Athanol oder Chloroform, vorzugsweise unter leichtem Erwärmen erfolgen.
Die gebildeten Salze sind neue Verbindungen mit günstigen Applikationseigenschaften und vorzüglicher therapeutischer Wirkung.
Beispiel 1
14,5 g 6-Amino-2-methyl-2-heptanol, in 100 ml Äthylalkohol gelöst, werden mit 24 g Theophyllin-7essigsäure (hergestellt durch Reaktion von Natriumtheophyllinat mit Natriummonochloracetat) versetzt.
Unter Rühren und gelindem Erwärmen geht die Säure vollständig in Lösung. Die klare Lösung wird bei 0" über Nacht stehengelassen; es scheidet sich eine feine schneeweisse kristalline Masse aus, die nach Filtration und Waschen mit kaltem Alkohol bei 600 C im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 35 g = 91%.
Das (6-Amino-2-methyl-2-heptanol)-theophyllinacetat ist ein weisses kristallines, praktisch geruchloses Pulver. Es ist in Wasser mit neutraler Reaktion sehr leicht löslich, wenig löslich in Alkohol und sehr wenig in Äther.
Schmelzpunkt: 140-142 C (korr.).
Beispiel 2
15,9 g 6-Methylamino - 2 - methyl-2-heptanol und 24 g Theophyllinessigsäure werden wie im Beispiel 1 reagieren gelassen. Man erhält das (6-Methylamino2-methyl-2-heptanol)-theophyllinacetat als ein weisses kristallines Pulver mit Schmelzpunkt 114-116 C.
Das Salz ist in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich. Ausbeute: 93%.
Beispiel 3
14,5 g 6-Amino-2-methyl-2-heptanol, in 75 ml Chloroform gelöst, werden mit 24 g Theobromin-lessigsäure (hergestellt durch Reaktion von Theo bromin-Natrium mit Natriummonochloracetat oder durch Oxydation von Theobromin-l-äthanol mit Kaliumpermanganat) versetzt. Unter Rühren und schwachem Erwärmen geht die Säure fast vollständig in Lösung. Das Chloroform wird abgedampft und der erhaltene dicke sirupartige Rückstand mit Ather gut durchgemischt. Das (6-Amino-2-methyl-2-heptanol)theobrominacetat scheidet sich als eine schneeweisse kristalline Masse aus, die, nach Trocknung im Vakuum bei 60 C, bei 149-150 schmilzt. Dieses Salz ist in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich, wenig in Alkohol und praktisch unlöslich in Äther.
Ausbeute: 34g = 90%.
Beispiel 4
15,9 g 6-Methylamino -2- methyl-2-heptanol und 24 g Theobrominessigsäure werden wie im Beispiel 3 reagieren gelassen. Man erhält das (6-Methylamino 2 -methyl-2 -heptanol)-theobrominacetat als weisses, in Wasser mit neutraler Reaktion leicht lösliches kristallines Pulver. Ausbeute: 92%.
Schmelzpunkt: 166-1690 C.
Process for the production of a new heart-acting salt
It is known from German patent specification No. 352980 that N-alkylcarboxylic acids of dialkylated xanthines produce neutral salts with a therapeutic effect which are readily soluble in water.
On the other hand, it is known that amino alcohols with a tertiary hydroxyl group of the formula
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where R is hydrogen or a methyl group, have interesting therapeutic properties as cardiotonics (Loubatieres A., Arch. int. pharmacodyn. 85, 333 L1951J, Robert P. Walton & Oliver J Brodie, Journ. of Pharmacol. & Exptl. Therapeutics, Vol . 96, No. 4, August 1949). The amino alcohols mentioned are liquids which form salts with various acids. In particular, the hydrochloride was used, which, however, has the disadvantage that it causes necrosis when injected in higher concentrations.
It has now been found that the amino alcohols mentioned give salts dialkylated with N-alkyl carboxylic acids, which result in neutral solutions in water, which can also be injected in high concentrations without disadvantage, the two components of the salt known per se being a surprisingly favorable one result in therapeutic combination effects. This effect also occurs when administered orally.
The salt formation can be carried out in the usual way by reacting the 6-amino-2-methyl-2-heptanol or
6 -Methylamino-2-methyl-2 -heptanol with the N-alkylcarboxylic acid of a dialkylated xanthine in a suitable solvent such as ethanol or chloroform, preferably with gentle heating.
The salts formed are new compounds with favorable application properties and excellent therapeutic effects.
example 1
14.5 g of 6-amino-2-methyl-2-heptanol, dissolved in 100 ml of ethyl alcohol, are mixed with 24 g of theophylline-7acetic acid (prepared by reacting sodium theophyllinate with sodium monochloroacetate).
The acid dissolves completely with stirring and gentle heating. The clear solution is left to stand at 0 "overnight; a fine, snow-white crystalline mass separates out, which, after filtration and washing with cold alcohol, is dried in vacuo at 600 ° C. Yield: 35 g = 91%.
The (6-amino-2-methyl-2-heptanol) -theophylline acetate is a white crystalline, practically odorless powder. It is very easily soluble in water with a neutral reaction, sparingly soluble in alcohol and very little in ether.
Melting point: 140-142 C (corr.).
Example 2
15.9 g of 6-methylamino-2-methyl-2-heptanol and 24 g of theophyllinessetic acid are allowed to react as in Example 1. The (6-methylamino2-methyl-2-heptanol) -theophylline acetate is obtained as a white crystalline powder with a melting point of 114-116 C.
The salt is easily soluble in water with a neutral reaction. Yield: 93%.
Example 3
14.5 g of 6-amino-2-methyl-2-heptanol, dissolved in 75 ml of chloroform, are mixed with 24 g of theobromine-lessetic acid (prepared by reacting theobromine-sodium with sodium monochloroacetate or by oxidizing theobromine-l-ethanol with Potassium permanganate). With stirring and gentle heating, the acid dissolves almost completely. The chloroform is evaporated and the thick syrupy residue obtained is mixed well with ether. The (6-amino-2-methyl-2-heptanol) theobromine acetate separates out as a snow-white crystalline mass which, after drying in vacuo at 60 ° C., melts at 149-150. This salt is easily soluble in water with a neutral reaction, little in alcohol and practically insoluble in ether.
Yield: 34g = 90%.
Example 4
15.9 g of 6-methylamino -2-methyl-2-heptanol and 24 g of theobromine acetic acid are allowed to react as in Example 3. The (6-methylamino 2-methyl-2-heptanol) -theobromine acetate is obtained as a white crystalline powder which is easily soluble in water with a neutral reaction. Yield: 92%.
Melting point: 166-1690 C.