DE1545642A1

DE1545642A1 - New penicillins and methods of making them

Info

Publication number: DE1545642A1
Application number: DE19651545642
Authority: DE
Inventors: Stove Edward Raymond
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1964-12-03
Filing date: 1965-12-02
Publication date: 1969-08-07
Also published as: BE673285A; GB1054209A; CH456598A; FR5295M; FR5296M; NL6515578A; DE1545643A1; NL6515577A; GB1053817A; BE673284A; CH470415A

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEyDR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEy

PATENTANWÄLTE 8 MÖNCHEN 23 ■ S I EG ESSTRASSE 26 · TELEFON 348067 ■ TELEGRAM M-AOBESSE: INVENPATENTANWÄLTE 8 MÖNCHEN 23 ■ S I EG ESSTRASSE 26 · TELEFON 348067 ■ TELEGRAM M-AOBESSE: INVEN

u.Z.: B 814 ⁴' ^November uZ: B 814 ⁴ ' ^November

BEEGHAM GROUP LIMITED,BEEGHAM GROUP LIMITED,

Brentford, Middlesex, England _t .Brentford, Middlesex, England _t .

Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer HerstellungNew penicillins and methods of making them

Priorität! 3. Dezember 1964 / Großbritannien Anmelde-Nr. 49 121Priority! December 3, 1964 / Great Britain registration no. 49 121

Die Erfindung betrifft neue Penicilline der allgemeinenThe invention relates to new penicillins in general

• . . ■ -S•. . ■ -S

O - CH. CO. NH. CH-:CH C (I)O - CH. CO. NH. CH-: CH C (I)

·. ^R ·. ^R.

in der R-eine Alkylgrüppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren nibht-toxische Salze. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß. 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz derselben mit einer Säure der allgemeinen Formelin which R- denotes an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and their non-toxic salts. The invention also relates to a process for the preparation of penicillins of the general formula (I), which is characterized in that. 6-aminopenicillanic acid or a salt thereof with an acid of the general formula

O - CH.COOH (II)O - CH.COOH (II)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, verknüpft wird. Der Substituent R ist vorzugsweise eine Methylgruppe.in which R has the preceding meaning, is linked. The substituent R is preferably a methyl group.

• ' ' 909832/1540 • '' 909832/1540

Neue U merlagen (Art l S l Mo*. 2 w. l Satz 3 des Änderungagea. v. 4» 9.New registers (Art l S l Mo *. 2 w. L sentence 3 of the amendment a. V. 4 »9.

I * t I * t

Die Verknüpfung der β-Aminopenicillansäure erfolgt be^ielstseise unter Verwendung des Säure chloride oder einer als Aeylierungsmittel für eine primäre Aminogruppa funktionell gleichwertigen Verbindung der JL-(!Pluorphenoxy)-alkansäure. Zu den gleichwertigen Verbindungen gehören die entsprechenden Carbonsäurebromide, -»azido _? Säureanhydride und gemischten- Anhydride mit anderen Carbonsäuren einschließlich der Monoester und inabesondere niederer alipliatischer Ester der Kohlensäure*The β-aminopenicillanic acid is linked in most cases using the acid chloride or a compound of JL - (! Pluophenoxy) alkanoic acid which is functionally equivalent as an aylating agent for a primary amino group. The corresponding carboxylic acid bromides belong to the equivalent compounds, - »azido _? Acid anhydrides and mixed anhydrides with other carboxylic acids including monoesters and in particular lower aliphatic esters of carbonic acid *

Ferner kann die ö-Aminopanioillansäure mit den aus der g£ «(]?luorphenoxy)~alkansäure und einem Kondensation&mittel, wie Dicyolohesylcarbodiimid oder Carbonyldiiiaidazolj erhaltenen Zwischenprodukte unigesetst Vierden«Furthermore, the ö-aminopanioillanic acid with the from g £ «(]? luophenoxy) ~ alkanoic acid and a condensation & medium, such as Dicyolohesylcarbodiimid or Carbonyldiiiaidazolj obtained Intermediate products unigesetst Vierden «

Die erfindungsgemäß herstellbaren Penicilline kommen jeweils in zwei epimeren Pornien vor, und es wird bemerkt, daß das erfindungsgemäße Verfahren sowohl die D- und L-Pormen als auch das DL-Gemisoh einschließt.The penicillins which can be produced according to the invention come in each case in two epimeric porn films, and it is noted that the Process according to the invention, both the D and L porms as well which includes DL-Gemisoh.

Zu den nicht-toxischen Salzen der erfindungsgemäß herstellbaren Penioilline gehören nicht-toxische Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalse sowie Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze j z.B„ Salze nicht-toxischer Amine, wie Trialkylamine. Beispiele dafür sind Sriäth3'lamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamiri, HVlT-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, 2?,N'-Bis-dekydroabietyl-äthylendiamin und andere Amine, die auch sur BildungThe non-toxic salts of the penioillins which can be prepared according to the invention include non-toxic metal salts, such as sodium, Potassium, calcium and aluminum salts, as well as ammonium and substituted ones Ammonium salts j e.g. "salts of non-toxic amines, like trialkylamines. Examples are Sriäth3'lamin, Procaine, Dibenzylamine, N-benzyl-ß-phenethylamine, 1-ephenamiri, HVIT-dibenzylethylenediamine, Dehydroabietylamine, 2?, N'-bis-decydroabietyl-ethylenediamine and other amines that are also sur education

909832/15 4909832/15 4

. BAD OR!G!MAL. BAD OR! G! MAL

ron Salzen ait Bensgf.peniQillin verwendet worden sind_e ron salts ait Bensgf.peniQillin have been used _e

Dice erfindungsgemäß herstellbaren Penicilline sind als antibakteriell© Mittel, Futterausätze für das tierfutter,Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Vieh und als therapeutische ,Mittel für Ggflügel von Bedeutung. Perner eigenen sie sich zur Behandlung von menschlichen Erkrankungen, insbesondere von durch grammpositive Bakterien verursachten Infektionskrankheiten· The penicillins that can be produced according to the invention are considered antibacterial © Preparations, fodder substitutes for animal feed, preparations for the treatment of mastitis in livestock and as therapeutic , Funds for Ggflügel important. Perner they own for the treatment of human diseases, especially infectious diseases caused by gram-positive bacteria

Außer ihrer antibakteriellea Wirksamkeit zeigen die neuen Penicilline eine gute Beständigkeit gegenüber der Zersetzung durch Säuren und sind infolgedessen für die orale Verabreichung geeignet.In addition to their antibacterial effectiveness, the new penicillins show good resistance to decomposition by acids and are therefore suitable for oral administration.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird duroh die folgenden Beispiele näher erläutert.The process of the invention is carried out by the following examples explained in more detail.

Example 1 .

DL- 1£- Cm-Fluorphenoxy)~&thy!penicillin (a) DIr-X - (m-Pluorphenoxy) -propionsäure DL- 1 £ - Cm-Fluorophenoxy) ~ & thy! Penicillin (a) DIr-X - (m-Pluophenoxy) -propionic acid

11,2 g Fluorphenol und 10 ail^C-Ghlorpropionsäure werden zusammen in einer Abdampfschale auf einem Dampfbad erwärmt, dc;nn werden 30 ml 40$ige Natronlauge zugegeben, bis das Gemach stark alkalisch ist. Man erhitzt weitere 6 Stunden und 11.2 g of fluorophenol and 10 ail ^ C-chloropropionic acid are combined heated in a steam bath in an evaporation dish, then 30 ml 40% sodium hydroxide solution are added until the chamber is strongly alkaline. The mixture is heated for a further 6 hours and

909832/ 1 5AO BAD ORIGINAL909832/1 5AO BAD ORIGINAL

ι « ι < ι τ a s ι ι · η ι » .ι «ι <ι τ a s ι ι · η ι».

•-•%s-r.^;^• - •% sr. ^; ^

löst dann den erhaltenen Sirup in 7/asser. Die lösung wird ab- , gekühlt und mit 2n Salzsäure bis zum pH von O -1/2 angesäuert. Das sich abscheidende öl kristallisiert beim Reiben aus und ' wird über .Nacht im Kühlsahrank stehen gelassen, bevor es abfiltriert wird. Ee werden 12,2 g einer ölhaltigen festen Sub-. stanz erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus 60 ml Benzol 3,91 g Kristalle vom Schmelzpunkt 9.6-99⁰C ergibt. Durch Einengung der Mutterlauge erhält man weitere 4,22 g Substanz vom Schmelzpunkt 93-99⁰C. Die beiden Anteile werden vereinigt und aus 330 ml heißem Wasser umkristallisiert, wobei man 6,12 g DIi-«i~(m-I^lluorphenoxy)-propiönsäure vom Schmelzpunkt 97-99⁰O " erhält. Ausbeute: 33#. . . ■then dissolve the syrup obtained in 7 / water. The solution is cooled down and acidified with 2N hydrochloric acid to a pH of O -1/2. The oil that separates out crystallizes on rubbing and is left to stand overnight in the refrigerator before it is filtered off. Ee are 12.2 g of an oily solid sub. substance obtained, which upon recrystallization from 60 ml of benzene 3.91 g of crystals of melting point 9.6-99 ⁰ C. By concentration of the mother liquor to obtain additional 4.22 g of substance of melting point 93-99 ⁰ C. The two fractions are combined and recrystallized from 330 ml of hot water to obtain 6.12 g of diisopropyl «i ~ ^(l luorphenoxy mI) - Propionic acid with a melting point of 97-99 ⁰ "is obtained. Yield: 33 #... ■

(b) DL-<^«-(m-]?luorphenoxy)-propionylchlorid(b) DL - <^ «- (m -]? luophenoxy) propionyl chloride

3,68 g DL-(JT-(m-Piuorphenoxy)-pröpionsäure und 5 ml Q?hionyl-\ Chlorid werden zusammen 2 Stunden' auf einem Ölbad auf 80-9Q⁰O erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert, die letzten Thionylohloridspuren werden durch Mischdestillation mit 5 ml trockenem Benzol unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Säureohlorid wird ohne weitere Reinigung für die Herstellung des Penioillins verwendet»3.68 g of DL- (JT (m-Piuorphenoxy) -pröpionsäure and 5 ml Q? Hionyl- \ chloride are heated together 2 hours' on an oil bath at 80-9Q ⁰ O. The excess thionyl chloride is distilled off under reduced pressure, the last traces of thionyl chloride are removed by mixed distillation with 5 ml of dry benzene under reduced pressure. The remaining acid chloride is used for the production of penioillin without further purification »

(c) DI-dr-(m-Pluorphenoxy)-äthylpenicillin(c) DI-dr- (m-pluophenoxy) ethylpenicillin

Das vorher erhaltene Säureohlorid wird in 4Ö ml trockenem Aceton gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 4,32 gThe acid chloride obtained previously is dissolved in 40 ml of dry acetone dissolved and with stirring to a solution of 4.32 g

909 8-32/154-0909 8-32 / 154-0

6-Aminopenioillansäure in einem Gemisch von 60 ml normaler wässriger Natriumbicarbonatlösung und 20 ml Aoeton gegeben,6-aminopenioillanic acid in a mixture of 60 ml normal aqueous sodium bicarbonate solution and 20 ml aoeton added,

' Die erhaltene lösung rührt man 2. Stunden bei Raumtemperatur und destilliert dann das Aceton bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck ab. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit'The solution obtained is stirred for 2 hours at room temperature and then the acetone is distilled at low temperature and reduced pressure. The aqueous solution obtained is with

• 100 ml Äther überschichtet und unter Sohütteln mit 40 - 45 ml Salzsäure bis zum'pH 2 angesäuert. Das Gemisch wird durch "Dioalit" filtriert, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Sohioht wird mit 5 ml γ Salzsäure, bis zum pH 1,5 weiter" angesäuert und wieder mit 50 ml frischem Äther ausgeschüttelt, dann vyerden die Schichten getrennte Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man mit 75 ml gesättigter Salzlösung und gibt dann unter Rühren 12 ml einer l,67n lösung von Hatrium~2-äthylhexoat in Isöbutylmethylketon dazu. Das Penicillin scheidet sich in 3?orm eines Gummis aus, der bald fest wird» Bach 1 Stunde wird das Produkt abfiltriert und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 7,1 g des Batriumsalzes des DL~ef-(m-:Pluorphenoxy)-äthylpenioillin in Form eines weißen Pulvers erhält. Ausbeute* 88#₀ Die kolorimetrie ehe Prüfung mit Hydroxylamin ergibt einen Reinheitsgrad des Produktes von• 100 ml of ether covered and acidified with 40 - 45 ml of hydrochloric acid to pH 2 while shaking. The mixture is filtered through "Dioalit" and the layers are separated. The aqueous solution is acidified to pH 1.5 with 5 ml of γ hydrochloric acid and shaken out again with 50 ml of fresh ether, then the layers are separated. The combined ether extracts are washed with 75 ml of saturated saline solution and then added, with stirring, to 12 ml Add a 1.67N solution of sodium 2-ethylhexoate in isobutyl methyl ketone to it. The penicillin is deposited in 3 μm of a gum which soon solidifies. For 1 hour, the product is filtered off and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure , 1 g of DL ~ ef of Batriumsalzes (m-: Pluorphenoxy) -äthylpenioillin obtained in the form of a white powder yield 88 * # ₀ colorimetry before examination with hydroxylamine gives a degree of purity of the product of.

Example 2

BAD ORIGIfML 909832/TB AO BAD ORIGIfML 909832 / TB AO

1 ♦ t .' i ■ J 1 ♦ t. ' i ■ J

t * - J · i J * J t * - J · i J * J

* » i j * J* »I j * J

i * J J * i j j JJi * J J * i j j YY

Dio DI^of-(p-]?luorphenoxy)-propionsaure wird in gleioher Weise wie das meta-Isomere^%in Beispiel 1 hergestellt und bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 113 - 116⁰O aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 61$. Sie wird wie in Beispiel 1 in das Säure·» Chlorid und dann in das Penicillin umgewandelt, wobei man das liatriumsalz des Dlr^-ip^PluorphenoxyJ-äthylpenioillins in Form eines weißen festen Stoffes erhält. Ausbeute: 88$. Sie kolorimetrie ehe Untersuchung mit Hydroxylamin ergibt einen Reinheitsgrad des Produktes von 81$·Dio DI ^ of- (p -]? Luophenoxy) -propionic acid is prepared in the same way as the meta-isomer ^% in Example 1 and recrystallized from water up to a constant melting point of ^{113-116 0 O.} Yield: $ 61. As in Example 1, it is converted into the acid chloride and then into the penicillin, the liatric salt of Dlr ^ -ip ^ pluophenoxy / ethylpenioillin being obtained in the form of a white solid substance. Yield: $ 88. The colorimetry before examination with hydroxylamine shows a purity of the product of 81 $

Example 3

)äthylpenic illin) ethylpenic illin

Die Dir»^«(o-]?luorphenoxy)«propionsäure-wird in gleioher V/eise wie das meta-Isomere in Beispiel 1 hergestellt und bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 88^9Q⁰C aus Wasser umkri*= stallisiert. Sie wird wie in Beispiel 1 in das Säurechlorid und dann in das Penicillin umgewandelt, wobei man das Natriumsalz des Dlf-oC-Co-PluorphenoxyJ-at hy !penicillins in Form eines weißen festen Stoffes erhält. Ausbeute: 81$„ Die kolorimetrie sohe Prüfung mit Hydroxylamin ergibt einen Heinheitsgrad des Produktes vonYou "^" (o -?] Luorphenoxy) "propionic acid is in gleioher V / else like the meta isomer prepared in Example 1 and up * crystallizes to a constant melting point of 88 ^ 9Q ⁰ C water umkri. As in Example 1, it is converted into the acid chloride and then into the penicillin, the sodium salt of the Dlf-oC-Co-fluorophenoxyJ-athypenicillin being obtained in the form of a white solid substance. Yield: $ 81 “The colorimetric test with hydroxylamine shows a degree of unit of the product of

Wie die folgende tabelle zeigt, sind die erfindungsgemäßen g£-(Fluorphenoxy)-äthylpenicilline gegenüber durch StaphoaureusAs the following table shows, the g £ - (fluorophenoxy) -äthylpenicilline opposite by Staphoaureus

9098 32/ T5 4 09098 32 / T5 4 0

« t t f« T tf

It« ιIt «ι

c · tr c tr

t r ι f r tr ι fr

Smith) herrorgerufenen Infektionen bei Musen wesentlich wirksamer alsöT-Phenozyäthylpenicillin:Smith) caused infections in mice much more effective than ÖT-Phenozyäthylpenicillin:

OD₅₀ OD ₅₀ mgo/lcgmgo / lcg Penicillinpenicillin £ -Phenoxyäthyl-£ -phenoxyethyl-
peaioi^JLinpeaioi ^ JLin OralOrally SuboutanSuboutan Verbindung gemäßConnection according to
Beispiel 1example 1 0,20.2 0,20.2 Verbindung gemäßConnection according to
Beispiel 2Example 2 0,070.07 0,050.05 OAOA 0,10.1

909 8 3 2/1540909 8 3 2/1540

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Claims

1) Penicillins of the general formula

O - CH. CO · NH ₆ CH - CH

CO-NCO-N

C (I)

Λ CH,Λ CH, CH.COOHCH.COOH

in which R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms means and their non-toxic salts.

2) Dl ri-Cm-fluorophenoxy / ethylpenicillin and its sodium salt

3) Dl-o (- (p-fluorophenoxy) ethy! Penicillin and its sodium salt

4) Dl-Ä- (o-fluorophenoxy) -äthylpenicillin and its sodium salt

5) Process for the production of penicillins according to claim 1, characterized in that 6-amine-penicillanic acid or a salt thereof with an acid of the general formula

0 - CH. COOH I.

in which R has the above meaning.

Neue UntereNew lower

nssge3. v. 4.9i 1967J

6), method according to claim 5, characterized in that the 6-aminopenicillanic acid with the acid chloride of the acid (II) oder'einer as acylating agent for a primary amino group functionally equivalent compound is implemented.

ft

7) Method according to claim 6, characterized in that the 6-aminopenicillanic acid "with the acid bromide, azide, Acid anhydride or a mixed acid anhydride of the acid (II) is reacted with other carboxylic acids.

8) Method according to claim 5 »characterized in that the 6-aminopenicillanic acid with an ais of the acid (II) and a condensing agent formed intermediate is reacted.

9) Method according to claim 8, characterized in that the condensing agent or dicyelohexylcarbodiimide Oarbonyldiimidazole is used.

909832/1'5AO - <909832 / 1'5AO - <

_φ BAD ORIGINAL _φ BATH ORIGINAL