Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenoxyacetamidins. Das vorliegende Patent betrifft ein Ver fahren zur Herstellung eines neuen Phenoxy- aeetamidins, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Ammoniak bzw. ein Ammonsalz mit einer den Rest
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abgebenden Verbindung zum 4-Chlor-phenoxy- acetamidin umsetzt.
Als Ausgangsstoffe kommen die Imido- äther oder ThioimidoMher, das Thioamid, Amid oder Nitril der 4-Chlor-phenoxy-essig- säure in Betracht. Die genannten Imido- oder Thioimidoäther setzt man vorzugsweise in Form ihrer Salze mit Ammoniak oder aber als freie Basen mit Salzen von Ammoniak um.
Auch das Nitril wird vorteilhaft mit Sal zen von Ammoniak in Reaktion gebracht. Die Umsetzung lässt sich .in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensa tionsmitteln bei niederer oder höherer Tem peratur und verschiedenem Druck vornehmen.
Verschiedene der genannten Säurederivate der 4-Chlor-phenoxy-essigsäure lassen sich nach üblichen Methoden aus dem Nitril ge winnen. Das Nitril kann durch Behandeln von p-Chlor-phenol mit Chloracetonitril di rekt oder mit Chloressigsäure, deren Estern oder Aminen und durch i\berführung der erhaltenen Zwischenprodukte, z. B. durch Wasserabspaltung aus dem unsubstituierten Amid, gewonnen werden. Das so erhaltene 4-Chlor-phenoxy-acet- amidin bildet ein Hydrochlorid, das bei 183 bis l85 C schmilzt.
Es zeigt eine hervorra gende, den Herzmuskel stimulierende Wir kung und soll als Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel <I>1:</I> Eine Aufschwemmung von 73,2 Gewichts teilen des 4-Chlor-phenoxy-acetimidoä.thyl- äther-hydrochlorids in 130 Volumteilen abs. Äthanol wird während 20 Stunden mit 74,5 Volumteilen äthanolischem Ammoniak, wel ches 5,44 Gewichtsteile Ammoniak enthält, ge schüttelt.
Eine Spur Ammoniumchlorid wird abfiltriert, das Filtrat mit Äther verdünnt und das ausfallende 4-Chlor-phenoxy -acet- amidin-hydrochlorid abgesaugt. Es schmilzt. nach dem Umkristallisieren bei 183 bis 185 C.
Statt wie im obigen Beispiel das Imido- äther-hydroehlorid zu verwenden, kann man auch die freie Base mit. einem Ammoniumsalz, gegebenenfalls gelöst in Wasser, beispiels weise mit Ammoniumehlorid oder Ammo- niumsulfat oder Ammoniiim-p-toluolsulfonat, umsetzen, wobei das entsprechende Salz des Amidins erhalten wird.
Wird das Imidoäther-hydrobromid ver wendet, so erhält man das entsprechende Amidin-hydrobromid. Ersetzt man den Äthyl- imidoäther durch einen andern Äther, wie den Methyl- oder Cyclohexyläther, so wird vor zugsweise der entsprechende Alkohol als Lö sungsmittel bei der Umwandlung ins Amidin verwendet. Die im obigen Beispiel verwendeten Aus gangsstoffe stellt man z.
B. nach der folgen den Arbeitsweise her 4-Chlor-phenoxyacetonitril, erhalten durch Alkylieren von p-Chlor-phenol mit Chlor- aeetamid und anschliessender Wasserabspal tung aus dem erhaltenen 4-Chlor-phenoxy- acetamid mit Phosphorpentoxyd,
wird durch Behandeln mit äqiümolaren Mengen von abso lutem Äthanol und Salzsäure in Chloroform- lösung und Verdünnen mit Äther in das entsprechende Äthylimidoäther-hydrochlorid übergeführt.
<I>Beispiel 2:</I> In eine Lösung von 16,8 Gewichtsteilen 4-Chlor-phenoxy-acetonitril in 55 Gewichts teilen einer alkoholischen Ammoniaklösung, die 6,8 Gewichtsteile Ammoniak enthält, lei tet man unter Kühlung 0,6 Gewichtsteile Schwefelwasserstoff ein und lässt zwei bis drei Tage unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmer temperatur stehen, wobei intermediär das Thioamid entsteht. Man destilliert das Lö sungsmittel im Vakuum ab. Die verbleibende Base wird zwecks Reinigung in wenig Alkohol gelöst, mit einem Äquivalent alkoholischer Salzsäure versetzt und das Hydrochlorid mit Äther ausgefällt.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Alkohol und Methyl- äthylketon erhält man das im Beispiel 1. be schriebene 4-Chlor-phenoxy-acetamidin-hydro- ehlorid.
Die Umsetzung kann bei erhöhter Tempe ratur durchgeführt werden, wobei die Reak tionsdauer stark verkürzt. wird.
Die Reinigung der Base kann auch so durchgeführt werden, dass man an Stelle der Salzsäure eine äquivalente Menge Ammo- niumehlorid verwendet und die Suspension bis zum Verschwinden des letzteren rührt.
<I>Beispiel 3:</I> Zn 5,1 Gewichtsteilen Ammoniak, das in 50 Gewichtsteilen Methylalkohol gelöst ist, gibt man 16,8 Gewichtsteile 4-Chlor-phenoxy- acetonitril und 5,3 Gewichtsteile Ammonium- ehlorid und leitet 0,3 Gewichtsteile Schwefel wasserstoff unter Kühlung ein. Sodann wird die Mischung während einigen Stunden bei 20 C und 8 Stunden bei 35 bis 40 C ge rührt, wobei das Ammoniumehlorid in Lösung geht.
Das Lösungsmittel wird abdest.illiert und der Rückstand aus einem Gemisch von Alkohol und 3#lethyläthylketon umkristalli siert. Das erhaltene Hydrochlorid ist mit demjenigen von Beispiel 1 identisch.
Beispiel <I>4:</I> Bin Gemisch von 20,1 Gewichtsteilen 4-Chlor-phenoxy-acetonitril und 18,9 CTe- wiehtsteilen p-toluolsulfonsaurem Ammo nium erhitzt man während 20 bis 30 Minuten auf 220 bis 290 C. Die Reaktionsmasse wird mit Wasser ausgekocht und die wä.ssrige Lö sung von etwas Harz getrennt, geklärt und nach Kühlung mit Äther von Neutralverbin- dungen befreit.
Hierauf setzt man konzen trierte Pottasehelösung zu und zieht. die ent standene Base mit. Äther aus. Naeh Abdest.il- lieren des Äthers wird die Base wie im Bei spiel 2 über das Hy droehlorid gereinigt.
Process for the preparation of a new phenoxyacetamidine. The present patent relates to a process for the production of a new Phenoxy- aeetamidins, which is characterized in that ammonia or an ammonium salt with one of the rest
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releasing compound converts to 4-chloro-phenoxy-acetamidine.
The imido ethers or thioimido mers, the thioamide, amide or nitrile of 4-chloro-phenoxy-acetic acid come into consideration as starting materials. The imido or thioimido ethers mentioned are preferably reacted in the form of their salts with ammonia or as free bases with salts of ammonia.
The nitrile is also advantageously brought into reaction with salts of ammonia. The reaction can be carried out in the presence or absence of diluents and / or condensation agents at lower or higher temperatures and different pressures.
Various of the acid derivatives of 4-chloro-phenoxy-acetic acid mentioned can be obtained from the nitrile by conventional methods. The nitrile can be obtained by treating p-chlorophenol with chloroacetonitrile directly or with chloroacetic acid, its esters or amines and by transferring the intermediate products obtained, eg. B. by elimination of water from the unsubstituted amide can be obtained. The 4-chloro-phenoxy-acetamidine obtained in this way forms a hydrochloride that melts at 183 to 185C.
It shows an excellent effect that stimulates the heart muscle and is said to be used as a remedy.
Example <I> 1: </I> A suspension of 73.2 parts by weight of the 4-chloro-phenoxy-acetimidoä.thyl ether hydrochloride in 130 parts by volume of abs. Ethanol is shaken with 74.5 parts by volume of ethanolic ammonia, which contains 5.44 parts by weight of ammonia, for 20 hours.
A trace of ammonium chloride is filtered off, the filtrate is diluted with ether and the 4-chloro-phenoxy-acetamidine hydrochloride which precipitates is filtered off with suction. It melts. after recrystallization at 183 to 185 C.
Instead of using the imido ether hydrochloride as in the example above, the free base can also be used. an ammonium salt, optionally dissolved in water, for example with ammonium chloride or ammonium sulfate or ammonium p-toluenesulfonate, the corresponding salt of the amidine being obtained.
If the imido ether hydrobromide is used, the corresponding amidine hydrobromide is obtained. If the ethyl imido ether is replaced by another ether, such as methyl or cyclohexyl ether, the corresponding alcohol is preferably used as a solvent in the conversion into amidine. The starting materials used in the above example are z.
B. according to the following procedure here 4-chloro-phenoxyacetonitrile, obtained by alkylating p-chloro-phenol with chloro-aeetamide and subsequent dehydration from the 4-chloro-phenoxy-acetamide obtained with phosphorus pentoxide,
is converted into the corresponding ethyl imido ether hydrochloride by treatment with equimolar amounts of absolute ethanol and hydrochloric acid in chloroform solution and dilution with ether.
<I> Example 2 </I> In a solution of 16.8 parts by weight of 4-chloro-phenoxy-acetonitrile in 55 parts by weight of an alcoholic ammonia solution containing 6.8 parts by weight of ammonia, 0.6 parts by weight are passed with cooling Hydrogen sulfide and allowed to stand under a nitrogen atmosphere at room temperature for two to three days, with the intermediate thioamide being formed. The solvent is distilled off in vacuo. The remaining base is dissolved in a little alcohol for the purpose of purification, one equivalent of alcoholic hydrochloric acid is added and the hydrochloride is precipitated with ether.
After recrystallization from a mixture of alcohol and methyl ethyl ketone, the 4-chloro-phenoxy-acetamidine hydrochloride described in Example 1 is obtained.
The reaction can be carried out at an elevated temperature, the reaction time being greatly reduced. becomes.
The base can also be purified by using an equivalent amount of ammonium chloride instead of the hydrochloric acid and stirring the suspension until the latter disappears.
<I> Example 3: </I> Zn 5.1 parts by weight of ammonia, which is dissolved in 50 parts by weight of methyl alcohol, are added 16.8 parts by weight of 4-chloro-phenoxy-acetonitrile and 5.3 parts by weight of ammonium chloride and 3 parts by weight of hydrogen sulfide with cooling. The mixture is then stirred for a few hours at 20 ° C. and 8 hours at 35 to 40 ° C., the ammonium chloride going into solution.
The solvent is distilled off and the residue is recrystallized from a mixture of alcohol and 3 # ethyl ethyl ketone. The hydrochloride obtained is identical to that of Example 1.
Example <I> 4: </I> A mixture of 20.1 parts by weight of 4-chloro-phenoxy-acetonitrile and 18.9 parts by weight of p-toluenesulfonic acid ammonium is heated to 220 to 290 ° C. for 20 to 30 minutes The reaction mass is boiled with water and the aqueous solution is separated from some resin, clarified and, after cooling with ether, freed from neutral compounds.
Then you add concentrated potash solution and pull. the resulting base with. Ether off. After the ether has been distilled off, the base is cleaned via the hydrochloride as in Example 2.