Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenoxyacetamidins. Das vorliegende Patent betrifft ein Ver fahren zur Herstellung eines neuen Phenoxy- acetamidins, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Ammoniak bzw. ein Ammonsalz mit einer den Rest
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abgebenden Verbindung zum 3,4-Dimethyl- phenoxy-acetamidin umsetzt.
Als Ausgangsstoffe kommen die Imido- äther oder Thioimidoäther, das Thioamid, Amid oder Nitril der 3,4-Dimethyl-phenoxy- essigsäure in Betracht. Die genannten Imido- oder Thioimidoäther setzt man vorzugsweise in Form ihrer Salze mit Ammoniak oder aber als freie Basen mit. Salzen von Ammoniak um. Auch das Nitril wird vorteilhaft mit Salzen von Ammoniak in Reaktion gebracht.
Die Umsetzung lässt sich in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und(oder Kondensa tionsmitteln bei niederer oder höherer Tem peratur und verschiedenem Druck vorneh men.
Verschiedene der genannten Säurederi vate der 3,4-Dimethyl-phenoxy-essigsäure las sen sich nach üblichen Methoden aus dem Ni tril gewinnen. Das Nitril kann durch Behan deln von 3,4-Dimethyl-phenol mit Chlor- aeetonitril direkt oder mit Chloressigsäure, deren Estern oder Amiden und durch Über führung der erhaltenen Zwischenprodukte, z. B. durch Wasserabspaltung aus dem unsub- stituierten Amid, gewonnen werden.
Das so erhaltene 3,4-Dimethyl-phenoxy- acetamidin bildet ein Hydrochlorid, das bei 202 bis 203,5 C schmilzt. Es zeigt eine her vorragende, den Herzmuskel stimulierende Wirkung und soll als Heilmittel Verwendung Finden.
<I>Beispiel 1:</I> Eine Aufschwemmung von 74,7 Gewiehts- teilen -des 3,4-Dimethyl-phenoxy-acetimido- äthyläther-hydrochlorid, in 130 Volumteilen abs. Äthanol wird während 20 Stunden mit 74,5 Volumteilen äthanolischem Ammoniak, welches 5,44 Gewichtsteile Ammoniak enthält, geschüttelt.
Eine Spur von Ammoniumchlorid wird abfiltriert, das Filtrat mit Äther ver dünnt und das ausfallende 3,4-Dimethyl- phenoxy-acetamidin-hy drochlorid abgesaugt. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren bei 202 bis 203,5 C.
Statt wie im obigen Beispiel das Imido- äther-hydrochlorid zu verwenden, kann man auch die freie Base mit einem Ammonium salz, gegebenenfalls gelöst in Wasser, bei spielsweise mit Ammoniumchlorid oder Am moniumsulfat oder Ammonium-p-toluolsulfo- nat, umsetzen, wobei das entsprechende Salz des Amidins erhalten wird.
Wird das Imidoäther-hydrobromid ver wendet, so erhält man das entsprechende Amidin-hydrobromid. Ersetzt man den Äthyl- imidoäther durch einen andern Äther, wie den Methyl- oder Cyclohexyläther, so wird vorzugsweise der entsprechende Alkohol als Lösungsmittel bei der Umwandlung ins Amidin verwendet.
Die im obigen Beispiel verwendeten Aus gangsstoffe stellt man z. B. nach der folgen den Arbeitsweise her: 3,4-Dimethyl-phenoxyacetonitril, erhalten durch Alkylieren von 3,4-Dimethyl-phenol und Chloraeetamid und anschliessende Was serabspaltung mit Phosphorpentoxyd, wird durch Behandeln mit äquimolaren Mengen von absolutem Äthanol und Salzsäure in Chloroformlösung und Verdünnen mit Äther in das entsprechende Äthylimidoäther-hydro- chlorid übergeführt.
<I>Beispiel</I> N: In eine Lösung von 16,1 Gewichtsteilen 3,4-Dimethyl-phenoxy-acetonitril in 55 Ge- v#ichtsteilen einer alkoholischen Ammoniaklö- sung, die 6,8 Gewichtsteile Ammoniak enthält, leitet man unter Kühlung 0,6 Gewichtsteile Schwefelwasserstoff ein und lässt zwei bis drei Tage unter Stickstoffatmosphäre bei Zim mertemperatur stehen, wobei intermediär das Thioamid entsteht. Man destilliert das Lö sungsmittel im Vakuum ab.
Die verbleibende Base wird zwecks Reinigung in wenig Al kohol gelöst, mit einem Äquivalent alkoho lischer Salzsäure versetzt und das Hydro- chlorid mit Äther ausgefällt. Nach Umkri- stallisieren aus einem Gemisch von Alkohol und Methyläthylketon erhält man das im Beispiel 1 beschriebene 3,4-Dimethyl-phenoxy- acetamidin-hydrochlorid.
Die Umsetzung kann bei erhöhter Tempe ratur durchgeführt werden, wobei die Reak tionsdauer stark verkürzt wird.
Die Reinigung der Base kann auch so durchgeführt werden, dass man an Stelle der Salzsäure eine äquivalente Menge Ammo- niumchlorid verwendet und die Suspension bis zum Verschwinden des letzteren rührt. <I>Beispiel 3:</I> Zu 5,1 Gewichtsteilen Ammoniak, das in 50 Gewichtsteilen 31ethylalkohol gelöst ist, gibt man<B>16,1</B> Gewichtsteile 3,4-Dimethyl- phenoxyaeetonitril und 5,3 Gewichtsteile Am- moniumehlorid und leitet. 0,3 Gewichtsteile Schwefelwasserstoff unter Kühlung ein.
So dann wird die Mischung während einigen Stunden bei 20 C und 8 Stunden bei 35 bis 40 C gerührt, wobei das Ammoniumehlorid in Lösung geht.. Das Lösungsmittel wird ab- destilliert und der Rüekstand aus einem Ge misch von Alkohol und hIethyläthylketon uin- kristall.isiert. Das erhaltene Hydrochlorid ist mit demjenigen von Beispiel 1 identisch.
<I>Beispiel</I> Ein Gemisch von 19,2 Gewiehtsteileri 3,4-Dimethyl-phenoxy-acetonitril und<B>18,9</B> C-,e- wichtsteilen p-toluolsulfonsaurem Ammonium erhitzt man während 20 bis 30 Minuten auf 220 bis 290 C. Die Reaktionsmasse wird finit Wasser ausgekocht, die wässrige Lösung von etwas Harz getrennt, geklärt und nach Küh lung mit Äther von Neutralv erbindungen be freit.
Hierauf setzt man konzentrierte Pott- asehelösung zu und zieht die entstandene Base mit Äther aus. Nach Abdestillieren des Äthers wird die Base wie im Beispiel 2 über das Hydrochlorid gereinigt.
Process for the preparation of a new phenoxyacetamidine. The present patent relates to a process for the production of a new phenoxyacetamidine, which is characterized in that ammonia or an ammonium salt with a remainder
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releasing compound converts to 3,4-dimethylphenoxyacetamidine.
The imido ethers or thioimido ethers, the thioamide, amide or nitrile of 3,4-dimethylphenoxyacetic acid come into consideration as starting materials. The imido or thioimido ethers mentioned are preferably used in the form of their salts with ammonia or as free bases. Ammonia salts. The nitrile is also advantageously brought into reaction with salts of ammonia.
The reaction can be carried out in the presence or absence of diluents and (or condensation agents at lower or higher temperatures and different pressures).
Various of the acid derivatives mentioned of 3,4-dimethyl-phenoxy-acetic acid can be obtained from the Ni trile by conventional methods. The nitrile can aeetonitrile by treating of 3,4-dimethylphenol with chlorine directly or with chloroacetic acid, its esters or amides and by transferring the intermediate products obtained, eg. B. can be obtained by splitting off water from the unsubstituted amide.
The 3,4-dimethylphenoxyacetamidine obtained in this way forms a hydrochloride which melts at 202 to 203.5.degree. It shows excellent cardiac muscle stimulating effects and is said to be used as a remedy.
<I> Example 1: </I> A suspension of 74.7 parts by weight of 3,4-dimethylphenoxyacetimido ethyl ether hydrochloride in 130 parts by volume of abs. Ethanol is shaken with 74.5 parts by volume of ethanolic ammonia, which contains 5.44 parts by weight of ammonia, for 20 hours.
A trace of ammonium chloride is filtered off, the filtrate is diluted with ether and the 3,4-dimethylphenoxyacetamidine hydrochloride which precipitates is filtered off with suction. After recrystallization, it melts at 202 to 203.5 C.
Instead of using the imido ether hydrochloride as in the above example, the free base can also be reacted with an ammonium salt, optionally dissolved in water, for example with ammonium chloride or ammonium sulfate or ammonium p-toluenesulfonate, the corresponding salt of the amidine is obtained.
If the imido ether hydrobromide is used, the corresponding amidine hydrobromide is obtained. If the ethyl imido ether is replaced by another ether, such as methyl or cyclohexyl ether, the corresponding alcohol is preferably used as the solvent for the conversion into amidine.
The starting materials used in the above example are z. B. according to the following procedure: 3,4-dimethyl-phenoxyacetonitrile, obtained by alkylating 3,4-dimethyl-phenol and Chloraeetamid and subsequent What is splitting off with phosphorus pentoxide, is by treating with equimolar amounts of absolute ethanol and hydrochloric acid in chloroform solution and dilution with ether converted into the corresponding ethylimido ether hydrochloride.
<I> Example </I> N: Into a solution of 16.1 parts by weight of 3,4-dimethyl-phenoxy-acetonitrile in 55 parts by weight of an alcoholic ammonia solution containing 6.8 parts by weight of ammonia is passed with cooling, 0.6 parts by weight of hydrogen sulfide and allowed to stand under a nitrogen atmosphere at room temperature for two to three days, the thioamide being formed as an intermediate. The solvent is distilled off in vacuo.
The remaining base is dissolved in a little alcohol for purification, one equivalent of alcoholic hydrochloric acid is added and the hydrochloride is precipitated with ether. After recrystallization from a mixture of alcohol and methyl ethyl ketone, the 3,4-dimethylphenoxyacetamidine hydrochloride described in Example 1 is obtained.
The reaction can be carried out at an elevated temperature, the reaction time being greatly reduced.
The base can also be purified by using an equivalent amount of ammonium chloride instead of the hydrochloric acid and stirring the suspension until the latter disappears. Example 3: To 5.1 parts by weight of ammonia dissolved in 50 parts by weight of methyl alcohol are added 16.1 parts by weight of 3,4-dimethylphenoxyaeetonitrile and 5.3 parts by weight Ammonium disorder and directs. 0.3 parts by weight of hydrogen sulfide with cooling.
The mixture is then stirred for a few hours at 20 ° C. and 8 hours at 35 to 40 ° C., the ammonium chloride going into solution. The solvent is distilled off and the residue from a mixture of alcohol and ethyl ethyl ketone becomes crystalline. ized. The hydrochloride obtained is identical to that of Example 1.
<I> Example </I> A mixture of 19.2 parts by weight of 3,4-dimethylphenoxy-acetonitrile and 18.9 parts by weight of p-toluenesulfonic acid ammonium is heated for 20 to 30 minutes to 220 to 290 ° C. The reaction mass is boiled out finely with water, the aqueous solution is separated from some resin, clarified and, after cooling with ether, freed from neutral compounds.
Concentrated potash solution is then added and the resulting base is extracted with ether. After the ether has been distilled off, the base is purified using the hydrochloride as in Example 2.