DE1122078B

DE1122078B - Process for the preparation of an easily water-soluble, chemotherapeutically active ester of chloramphenicol

Info

Publication number: DE1122078B
Application number: DEZ6399A
Authority: DE
Inventors: Dr Chem Carlo Concilio; Dr Chem Antonio Tezza
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1957-11-20
Filing date: 1957-11-20
Publication date: 1962-01-18

Description

Verfahren zur Herstellung eines leicht wasserlöslichen, chemotherapeutisch wirksamen Esters des Chloramphenicols Das Chloramphenicol ist als Antibiotikum bekannt. Es zeichnet sich durch seinen bitteren Geschmack und geringe Wasserlöslichkeit aus.Process for the preparation of an easily water-soluble, chemotherapeutic effective ester of chloramphenicol Chloramphenicol is known as an antibiotic. It is characterized by its bitter taste and low water solubility.

Es sind auch Acylglykolate sowie andere Ester des Chloramphenicols mit einigen hochmolekularen aliphatischen Säuren, wie Palmitinsäure usw., oder mit einigen aromatischen Säuren, wie Benzoesäure und Zimtsäure, bekannt. Diese Ester sind zwar geschmacklos, aber ebenfalls in Wasser unlöslich.There are also acyl glycolates and other esters of chloramphenicol with some high molecular weight aliphatic acids such as palmitic acid etc., or with known to some aromatic acids such as benzoic acid and cinnamic acid. These esters are tasteless, but also insoluble in water.

Ferner wurden Ester des Chloramphenicols mit Bernsteinsäure und Phthalsäure hergestellt. Diese sind nach Salzbildung mit Basen, beispielsweise mit Natrium, wasserlöslich und für eine parenterale Verabreichung des Antibiotikums geeignet.Esters of chloramphenicol with succinic acid and phthalic acid were also used manufactured. These are after salt formation with bases, for example with sodium, water soluble and suitable for parenteral administration of the antibiotic.

Die bisher bekannten Ester des Chloramphenicols weisen aber bei den pH-Werten biologischer Flüssigkeiten keine rein chemische Hydrolyse auf, sondern sind vielmehr nur enzymatisch spaltbar. Aber auch die enzymatische Spaltung verläuft langsam und unvollständig, so daß ein großer Teil des Esters unverändert wieder ausgeschieden wird. Infolgedessen weisen diese Ester bei der Injektion nur eine sehr geringe, unbefriedigende Wirkung auf.The previously known esters of chloramphenicol have, however, in the pH values of biological fluids do not show purely chemical hydrolysis, but rather, they can only be cleaved enzymatically. But the enzymatic cleavage also takes place slow and incomplete, leaving a large part of the ester unchanged is eliminated. As a result, these esters have only one when injected very little, unsatisfactory effect.

Es wurde nunmehr ein neuer Chloramphenicolester gefunden, welcher in Form geeigneter Salze nicht nur wasserlöslich und enzymatisch spaltbar ist, sondern auch rein chemisch durch wäßriges Medium schnell hydrolysiert werden kann. Erfindungsgemäß wird der neue Ester des Chloramphenicols der Formel: dadurch hergestellt, daß man Chloramphenicol in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridin, eines Pyridinderivates oder tertiären Amins mit einem Halogenacetylhalogenid reagieren läBt, den gebildeten Halogenessigsäureester in an sich bekannter Weise amidiert und den erhaltenen Aminoessigsäureester der Formel: gegebenenfalls durch Säurebehandlung in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.A new chloramphenicol ester has now been found which, in the form of suitable salts, is not only water-soluble and enzymatically cleavable, but can also be rapidly hydrolyzed purely chemically by an aqueous medium. According to the invention, the new ester of chloramphenicol has the formula: prepared by allowing chloramphenicol to react with a haloacetyl halide in a suitable organic solvent in the presence of pyridine, a pyridine derivative or tertiary amine, amidating the haloacetic ester formed in a manner known per se and the resulting aminoacetic ester of the formula: optionally converted into the corresponding acid addition salts by acid treatment.

Zur Durchführung dieses Verfahrens geeignete organische Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid und Dioxan.Organic solvents suitable for carrying out this process are for example dimethylformamide and dioxane.

Vorteilhafterweise wird als Amidierungsmittel Hexamethylentetramin verwendet.Advantageously, the amidating agent used is hexamethylenetetramine used.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Halogenacetylhalogenid Monobromacetylchlorid oder Monochloracetylchlorid verwendet.In a preferred embodiment of the invention, the haloacetyl halide Monobromoacetyl chloride or monochloroacetyl chloride is used.

Das Hexamethylentetraminsalz des Halogenessigsäureesters kann mit einer starken Mineralsäure, beispielsweise konzentrierter Salzsäure oder Schwefelsäure, in das entsprechende Säureadditionssalz des Aminoessigsäureesters übergeführt werden, welches gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere, physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze übergeführt werden kann. So wird durch Alkalibehandlung des Säureadditionssalzes des Aminoessigsäureesters der basische Ester erhalten, der seinerseits durch Säurebehandlung in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden kann.The hexamethylenetetramine salt of the haloacetic acid ester can with a strong mineral acid, e.g. concentrated hydrochloric acid or sulfuric acid, be converted into the corresponding acid addition salt of the aminoacetic acid ester, which optionally in a manner known per se in other, physiologically harmless Acid addition salts can be converted. Thus, by alkali treatment of the Acid addition salt of the aminoacetic acid ester obtained the basic ester, the in turn converted into the corresponding acid addition salt by acid treatment can be.

Vorteilhafterweise wird die Säurebehandlung des basischen Esters in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, in welchem die Säureadditionssalze unlöslich sind.The acid treatment of the basic ester is advantageously carried out in carried out an organic solvent in which the acid addition salts are insoluble.

Die Säureadditionssalze können aber auch in einer wäßrigen Lösung hergestellt werden, aus der sie durch Gefriertrocknung gewonnen werden. Die Vorteile des neuen Aminoessigsäureesters des Chloramphenicols beruhen zunächst darauf, daß dieser Ester in Form geeigneter Salze in Wasser sehr leicht löslich ist und im Gegensatz zu den bisher bekannten Estern rein chemisch durch wäßriges Medium rasch hydrolysiert wird. Die Geschwindigkeit der Hydrolyse steigt mit dem pH-Wert an, und zwar beträgt nach 6 Stunden bei 37° C die Hydrolyse in Pufferlösungen mit einem pH-Wert von 6,5 etwa 500/" und bei einem pH-Wert von 7,2 erreicht die Hydrolyse 900/,. The acid addition salts can, however, also be prepared in an aqueous solution from which they are obtained by freeze-drying. The advantages of the new aminoacetic acid ester of chloramphenicol are based first of all on the fact that this ester is very easily soluble in water in the form of suitable salts and, in contrast to the previously known esters, is rapidly hydrolyzed purely chemically by an aqueous medium. The rate of hydrolysis increases with the pH, namely after 6 hours at 37 ° C. the hydrolysis in buffer solutions with a pH of 6.5 is approximately 500 / " and at a pH of 7.2 the hydrolysis 900 / ,.

Das Antibiotikum wird bei dem pH-Wert des Blutes schnell und fast vollständig in Freiheit gesetzt und eine rasche und maximale Wirkung des Antibiotikums, insbesondere bei Injektion. erreicht. Es werden in vivo höhere Blutspiegel des wirksamen Antibiotikums nach parenteraler Verabreichung ermöglicht, und man kommt mit niedrigeren Dosen aus, als dieses bei den bisher bekannten wasserlöslichen Estern der Fall ist. In vitro wirken die erfindungsgemäß hergestellten Produkte auf verschiedene Mikroorganismen ein.The antibiotic becomes fast and fast at the pH of the blood set completely free and a rapid and maximum effect of the antibiotic, especially when injecting. achieved. There will be higher blood levels of the effective in vivo Antibiotic after parenteral administration allows and you come with lower Doses than is the case with the previously known water-soluble esters. The products prepared according to the invention act in vitro on various microorganisms a.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutet Beispiel 92,5g Chloramphenicol, in 400 ccm wasserfreiem Dioxan und 23,8 g wasserfreiem Pyridin gelöst, werden mit 47,4 g Mönobromacetylchlorid gemischt. Nachdem das Reaktionsprodukt 60 Minuten bei 30° C gehalten wurde, wird es in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert; die Äthylacetatlösung wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Chloroform behandelt.The invention is illustrated in more detail by the following example: Example 92.5 g of chloramphenicol in 400 cc of anhydrous dioxane and 23.8 g of anhydrous pyridine dissolved, are mixed with 47.4 g of monobromoacetyl chloride. After the reaction product Held at 30 ° C for 60 minutes, it is poured into water and washed with ethyl acetate extracted; the ethyl acetate solution is evaporated in vacuo and the residue with Treated with chloroform.

Man erhält ein Kristallprodukt mit dem Schmelzpunkt = 106 bis 107° C; [x]' = +33° (c = 1°/a Äthanol), das als Bromessigsäureester des Chloramphenicols identifiziert wurde. Ausbeute: 58 °/o.A crystal product is obtained with a melting point of 106 to 107 ° C; [x] '= + 33 ° (c = 1 ° / a ethanol), the bromoacetic acid ester of chloramphenicol was identified. Yield: 58%.

46,62 g Chloramphenicolbromazetat werden zu einer Lösung von 18,3 g Hexamethylentetramin in 200 ccm Chloroform bei 25° C zugesetzt. Die Temperatur wird bis 40 bis 45° C erhöht, wobei die Reaktionsmischung 2 Stunden lang gehalten wird. Die Lösung wird auf 20° C abgekühlt, das Chloroform dekantiert und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt. Man filtriert das gebildete Kristallprodukt und löst es in 175 ccm Äthylalkohol. 4 Moläquivalente konzentrierter Chlorwasserstoffsäure werden zugefügt, und das Ganze wird eine Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Ammoniumchlorid, das sich abgetrennt hat, wird filtriert, und die Lösung wird bis zur Sirupkonsistenz konzentriert, dann läßt man den Rückstand durch Zugabe von Chloroform kristallisieren; das gewonnene Produkt, aus Äthanol umkristallisiert, hat folgende Daten: Schmelzpunkt = 180 bis 181' C; [a] "D = +20 (c = 5°/o Wasser); EI.' = 243 ± 5 (.1 = 276 .Wasser). Das Produkt ist das Hydrochlorid des Aminoessigsäureesters des Chloramphenicols. Die Ausbeute an dem Hexamethylentetraminsalz betrug 850/, und die Ausbeute an dem Hydrochlorid des Chloramphenicolaminoessigsäureesters 30 bis 350/,. 5 g Hydrochlorid des Aminoessigsäureesters des Chloramphenicols werden in 60 ccm Wasser gelöst; dazu wird n-NaOH zugefügt, bis der pH-Wert leicht alkalisch wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.46.62 g of chloramphenicol bromoacetate are added to a solution of 18.3 g of hexamethylenetetramine in 200 cc of chloroform at 25 ° C. The temperature is increased to 40 to 45 ° C with the reaction mixture held for 2 hours. The solution is cooled to 20 ° C., the chloroform is decanted and the residue is treated with ethyl acetate. The crystal product formed is filtered off and dissolved in 175 cc of ethyl alcohol. 4 molar equivalents of concentrated hydrochloric acid are added and the whole is shaken overnight at room temperature. The ammonium chloride that has separated is filtered and the solution is concentrated to a syrup consistency, then the residue is allowed to crystallize by adding chloroform; the product obtained, recrystallized from ethanol, has the following data: melting point = 180 to 181 ° C .; [a] "D = +20 (c = 5 ° / o water); EI. ' = 243 ± 5 (.1 = 276 .water). The product is the hydrochloride of the aminoacetic acid ester of chloramphenicol. The yield of the hexamethylenetetramine salt was 850 /, and the yield of the hydrochloride of the chloramphenicolaminoacetic acid ester 30 to 350 /,. 5 g of the hydrochloride Aminoacetic acid esters of chloramphenicol are dissolved in 60 cc of water, to which n-NaOH is added until the pH becomes slightly alkaline, the precipitate formed is filtered off, washed with water and dried.

Schmelzpunkt = 132 bis 133° C; [a]ö = -I-30,8 (c = 3 °/o Äthanol); E; m = 270 ± 5 (A = 276 #t Wasser). Das Produkt ist der Aminoessigsäureester des Chloramphenicols. Ausbeute: 92°/o.Melting point = 132 to 133 ° C; [a] δ = -I-30.8 (c = 3% ethanol); E; m = 270 ± 5 (A = 276 #t water). The product is the aminoacetic acid ester of Chloramphenicols. Yield: 92%.

Die Ausbeuten wurden für jede Stufe angegeben. Wenn der Bromessigsäureester und die Verbindung mit Hexamethylentetramin, die ölig aussieht, nicht gereinigt werden, steigt die Gesamtausbeute des Aminoesters bis auf 25 bis 300/, des theoretischen Wertes, bezogen auf Chloramphenicol. Bei Anwendung von Monochloracetylchlorid statt Monobromacetylchlorid erhält man den entsprechenden Chloressigsäureester des Chloramphenicols mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109° C und [a] = 39,5 mit einer Ausbeute von 700/,. Wenn in diesem Falle die Zwischenprodukte nicht gereinigt werden, steigt die Gesamtausbeute des Aminoesters auf 35 bis 400/, des theroretischen Wertes, bezogen auf Chloramphenicol. Salze 2 g Aminoessigsäureester des Chloramphenicols werden in 100 ccm Dioxan gelöst und wasserfreie Chlorwasserstoffsäure eingeleitet. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und gewaschen. Er ist das oben beschriebene Hydrochlorid.The yields are given for each stage. If the bromoacetic acid ester and the compound with hexamethylenetetramine, which looks oily, are not purified, the overall yield of the amino ester increases up to 25 to 300 % of the theoretical value based on chloramphenicol. If monochloroacetyl chloride is used instead of monobromoacetyl chloride, the corresponding chloroacetic acid ester of chloramphenicol with a melting point of 108 to 109 ° C. and [a] = 39.5 is obtained with a yield of 700%. If in this case the intermediate products are not purified, the total yield of the amino ester rises to 35 to 400% of the theoretical value, based on chloramphenicol. Salts 2 g of the aminoacetic acid ester of chloramphenicol are dissolved in 100 cc of dioxane and anhydrous hydrochloric acid is passed in. The precipitate obtained is filtered off and washed. It is the hydrochloride described above.

2 g Aminoessigsäureester des Chloramphenicols werden in wasserfreiem Äthanol suspendiert und dann mit äthanolischer Schwefelsäure neutralisiert. Durch Zugabe von wasserfreiem Äthyläther erhält man einen Niederschlag. der das neutrale Sulfat des Esters ist.2 g of aminoacetic acid ester of chloramphenicol are in anhydrous Suspended ethanol and then neutralized with ethanolic sulfuric acid. By Addition of anhydrous ethyl ether gives a precipitate. the neutral one Is sulfate of the ester.

Schmelzpunkt = 140 bis 141° C; [x]»D = + 18 (c = 5 °/o Wasser).Melting point = 140 to 141 ° C; [x] »D = + 18 (c = 5% water).

Durch Zugabe von Aminoessigsäureester des Chloramphenicols in einer wäßrigen Lösung folgender Säuren und durch anschließende Gefriertrocknung wurden die entsprechenden Salze in fester Form erhalten Lävulinsäure (Schmp. 68 bis 72° C), Ascorbinsäure (Schmp. 81 bis 85° C), Traubensäure (Schmp. 95 bis 100° C), Citronensäure (Schmp. 95 bis 100° C), Phosphorsäure (Schmp. 119 bis 125° C), Bernsteinsäure (Schmp. 65 bis 75° C), Essigsäure (Schmp. 75 bis 77° C), Chlorwasserstoffsäure (Schmp. 177 bis 178° C), Schwefelsäure (Schmp. 139 bis 142° C).By adding aminoacetic acid ester of chloramphenicol in one aqueous solution of the following acids and subsequent freeze-drying the corresponding salts are obtained in solid form from levulinic acid (melting point 68 to 72 ° C), ascorbic acid (melting point 81 to 85 ° C.), grape acid (melting point 95 to 100 ° C.), citric acid (M.p. 95 to 100 ° C), phosphoric acid (m.p. 119 to 125 ° C), succinic acid (m.p. 65 to 75 ° C), acetic acid (m.p. 75 to 77 ° C), hydrochloric acid (m.p. 177 up to 178 ° C), sulfuric acid (melting point 139 to 142 ° C).

Claims

PATENT CLAIMS: 1. A process for the preparation of a readily water-soluble, chemotherapeutically active ester of chloramphenicol, characterized in that the chloramphenicol is allowed to react with a haloacetyl halide in a suitable organic solvent in the presence of pyridine, a pyridine derivative or tertiary amine, the haloacetic ester formed in an amidated in a known manner and the resulting aminoacetic acid ester of the formula optionally converted into the corresponding acid addition sets by acid treatment.

2. The method according to claim 1, characterized in that monobromoacetyl chloride or monochloroacetyl chloride is used.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the amidating agent used is hexamethylenetetramine will.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that the hexamethylenetetramine salt of the haloacetic acid ester with strong mineral acid into the corresponding acid addition salt of the aminoacetic acid ester is converted, which is optionally known per se Way can be converted into other physiologically harmless acid addition salts can.

5. The method according to claim 1 to 3, characterized in that the transfer of the basic ester into its acid addition salts in an organic solvent is carried out in which these are insoluble.

6. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the acid addition salts in an aqueous solution from which they are obtained by freeze-drying. Into consideration Drawn pamphlets: Austrian patent specification no.192 400.