DE1221239B - Process for the preparation of water-soluble glycine esters of 1- (p-methylsulfonyl-phenyl) -2- (dichloroacetamido) -1, 3-propanediol - Google Patents
Process for the preparation of water-soluble glycine esters of 1- (p-methylsulfonyl-phenyl) -2- (dichloroacetamido) -1, 3-propanediolInfo
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- DE1221239B DE1221239B DEZ8658A DEZ0008658A DE1221239B DE 1221239 B DE1221239 B DE 1221239B DE Z8658 A DEZ8658 A DE Z8658A DE Z0008658 A DEZ0008658 A DE Z0008658A DE 1221239 B DE1221239 B DE 1221239B
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. Cl.:Int. Cl .:
C07cC07c
Deutsche Kl.: 12 q-32/21 German class: 12 q- 32/21
Nummer: 1221239Number: 1221239
Aktenzeichen: Z 8658IV b/12 qFile number: Z 8658IV b / 12 q
Anmeldetag: 6. April 1961Filing date: April 6, 1961
Auslegetag: 21. Juli 1966Opening day: July 21, 1966
Es ist bekannt, daß das d-threo l-(p-Methylsulfonyl - phenyl) - 2 - (dichloracetamido) -1,3 - propandiol therapeutische Eigenschaften als Antibiotikum mit breitem Wirkungsbereich besitzt, denen zufolge es in der Therapie Verwendung findet (siehe z. B. USA.-Patentschriften 2 759 971 und 2 759 972; J. A. C. S., 74, S. 5475, 1957; American Practitioner, 6, S. 33, 1955; La Settimana Medica, 44, S. 23, 1956; II Policlinico, LXVI, 1959).It is known that d-threo 1- (p-methylsulfonyl-phenyl) -2 - (dichloroacetamido) -1,3-propanediol possesses therapeutic properties as a broad-spectrum antibiotic, according to which it is used in therapy (see e.g. U.S. Patents 2,759,971 and 2,759,972; J. A. C. S., 74, pp. 5475, 1957; American Practitioner, 6, p. 33, 1955; La Settimana Medica, 44, p. 23, 1956; II Policlinico, LXVI, 1959).
Diese Verbindung hat die folgende Strukturformel:This compound has the following structural formula:
CH3 — SO2 CH 3 - SO 2
NH-CO-CHCl2 V-CH-CH-CH2-OHNH-CO-CHCl 2 V-CH-CH-CH 2 -OH
d-threod-threo
in welcher das d-threo-Isomere eines der vier möglichen Diastereomeren ist.in which the d-threo isomer is one of the four possible Is diastereomer.
Da die Weltgesundheitsorganisation für dieses Präparat die Bezeichnung »Thiamphenicol« gewählt hat (Liste 10, Chronique O. M. S., 24, S. 243; 1960), wird es nachfolgend mit diesem Namen bezeichnet.Because the World Health Organization has chosen the name »Thiamphenicol« for this preparation (List 10, Chronique O.M.S., 24, p. 243; 1960), it is hereinafter referred to by this name.
Wie das bekannte Chloramphenicol, weist auch das Thiamphenicol den Nachteil einer geringen Wasserlöslichkeit auf (größenordnungsmäßig 5 g/l bei Raumtemperatur), wodurch die Verwendung beider Präparate in jenen Fällen unmöglich ist, bei denen die Notwendigkeit einer hohen Konzentration in Wasser bzw. in wäßrigen biologischen Flüssigkeiten besteht. Bei oraler Verabreichung sind die Präparate zwar gegen Systemerkrankungen therapeutisch wirksam, können jedoch wegen ihres unangenehmen, bitteren Geschmacks nur in Gestalt von Kapseln oder Tabletten angewandt werden. Die orale Verabreichung in Form eines Sirups, welche insbesondere in der Pädiatrie von Nutzen wäre, ist nicht möglich. Auch für die Aerosoltherapie ist der unangenehme, bittere Geschmack der Präparate hinderlich.Like the well-known chloramphenicol, thiamphenicol also has the disadvantage of being low Solubility in water (on the order of 5 g / l at room temperature), which allows the use of both Preparations is impossible in those cases where there is a need for a high concentration in Water or in aqueous biological fluids. When administered orally, the preparations are therapeutically effective against systemic diseases, however, due to their unpleasant, bitter taste can only be used in the form of capsules or tablets. Oral administration in the form of a syrup, which would be particularly useful in pediatrics, is not possible. The unpleasant, bitter taste of the preparations is also a hindrance for aerosol therapy.
Es ist bereits bekannt, Chloramphenicol durch Überführung in 3-0-Acylester niedermolekularer
organischer Säuren in eine wasserlösliche Form überzuführen. Wenn auch die gewonnenen Ester (z. B.
Glycinester) des Chloramphenicols gut wasserlöslich sind und sowohl in vitro als auch in vivo unter Freisetzung
des Chloramphenicols rasch hydrolysieren, so besitzen diese Ester jedoch den gleichen unangenehmen
bitteren Geschmack wie das Chloramphenicol selbst. Daher sind auch die Ester sowohl für die orale
Verabreichung als Sirup als auch für die Aerosol-Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher
Glycinester des l-(p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-(dichloracetamido)-l,3-propandiols
It is already known to convert chloramphenicol into a water-soluble form by converting it into 3-0-acyl esters of low molecular weight organic acids. Even if the esters obtained (e.g. glycine esters) of chloramphenicol are readily soluble in water and hydrolyze rapidly both in vitro and in vivo with the release of chloramphenicol, these esters have the same unpleasant bitter taste as the chloramphenicol itself the esters both for oral administration as a syrup and for the aerosol method of making water soluble
Glycine ester of 1- (p-methylsulfonyl-phenyl) -2- (dichloroacetamido) -l, 3-propanediol
Anmelder:Applicant:
Zambon S. p. A., Vicenza (Italien) Zambon S. p. A., Vicenza (Italy)
Vertreter:Representative:
Dipl.-Chem. Dr. W. Koch und Dr.-Ing. R. Glawe, Patentanwälte, München 22, Liebherrstr. 20Dipl.-Chem. Dr. W. Koch and Dr.-Ing. R. Glawe, patent attorneys, Munich 22, Liebherrstr. 20th
Beanspruchte Priorität: Italien vom 9. April 1960 (6383)Claimed priority: Italy 9 April 1960 (6383)
therapie ebnso unbrauchbar wie das unveresterte Chloramphenicol. Trotz erheblicher Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, ein therapeutisch zufriedenstellend wirksames Chloramphenicolderivat herzustellen, welches gleichzeitig wasserlöslich und geschmacklich einwandfrei ist.therapy just as useless as the unesterified chloramphenicol. Despite considerable efforts has not yet succeeded in finding a therapeutically satisfactory chloramphenicol derivative to produce, which is water-soluble and tasteless at the same time.
Da nun das Thiamphenicol dem Chloramphenicol analoge Eigenschaften besitzt, wäre nun zu erwarten gewesen, daß der Glycinester des Thiamphenicols den gleichen bitteren Geschmack und damit ein in gleicher Weise beschränktes Anwendungsgebiet besitzen müßte als der entsprechende Ester des Chloramphenicols. Ganz überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß der Glycinester des Thiamphenicols, im Gegensatz zu dem Glycinester des Chloramphenicols, nicht nur gut wasserlöslich ist, sondern daß ihm auch jeglicher unangenehme Geschmack fehlt. Dies bietet, ganz im Unterschied zum Chloramphenicolglycinester, die Möglichkeit einer breiten Anwendbarkeit und somit einen erheblichen technischen Fortschritt.Since thiamphenicol has properties analogous to chloramphenicol, it would now be expected been that the glycine ester of thiamphenicol has the same bitter taste and thus an in would have to have a limited area of application in the same way as the corresponding ester of chloramphenicol. Quite surprisingly, however, it was found that the glycine ester of thiamphenicol, in contrast to the glycine ester of chloramphenicol, is not only readily soluble in water, but that it also has any unpleasant taste is missing. In contrast to the chloramphenicol glycine ester, this offers the possibility of broad applicability and thus a considerable technical Progress.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Glycinester des l-(p-Methylsulfonyl- The inventive method for the preparation of water-soluble glycine esters of l- (p-methylsulfonyl-
609 590/385609 590/385
phenyl) - 2 - dichloracetamido) -1,3 - propandiols der Formelphenyl) - 2 - dichloroacetamido) -1,3 - propanediols of the formula
NH — CO — CHCl2 CH3 — SO2 —^ V- CH — CH —-CHa — O — CO — CH2 — NH2 NH - CO - CHCl 2 CH 3 - SO 2 - ^ V - CH - CH - CHa - O - CO - CH 2 - NH 2
OHOH
(d-threo- und dl-threo-Verbindung)(d-threo and dl-threo connection)
und deren Salzen physiologisch unbedenklicher Säuren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formeland their salts of physiologically harmless acids is characterized in that one in itself known manner compounds of the formula
mit Monochloressigsäurechlorid verestert, mit Hexamethylentetramin umsetzt und die erhaltene Hexamethylentetraminverbindung mit starken Säuren hydrolysiert, mit Alkalien in die freien Basen überführt und gegebenenfalls diese mit anderen physiologisch unbedenklichen Säuren umsetzt.Esterified with monochloroacetic acid chloride, with hexamethylenetetramine reacted and the hexamethylenetetramine compound obtained hydrolyzed with strong acids, converted into the free bases with alkalis and optionally reacting them with other physiologically harmless acids.
Der Glycinester des Thiamphenicols, zweckmäßig in Form geeigneter Salze, ist in Wasser sehr gut löslich (Löslichkeit des Sulfats bei 25 0C gleich 62,5 Gewichtsprozent). Trotz der Veresterung bleiben die chemisch-therapeutischen Eigenschaften des Thiamphenicols erhalten, sofern der Ester in wäßriger Lösung in Glycin und Thiamphenicol hydrolysiert. wird (bei 370C beträgt die Halbwertzeit der Hydrolyse 101 Minuten bei pH 7,25 und 65 .Minuten bei pH 7,50). Die Hydrolyse vollzieht sich in biologischen Flüssigkeiten in Anwesenheit von Enzymen sehr rasch und praktisch vollständig, so daß die chemisch therapeutischen Wirkungen des Thiamphenicolglycinats denen des Thiamphenicols entsprechen.The glycine ester of thiamphenicol, expediently in the form of suitable salts, is very soluble in water (solubility of the sulfate at 25 ° C. equals 62.5 percent by weight). Despite the esterification, the chemical-therapeutic properties of thiamphenicol are retained, provided that the ester is hydrolyzed in aqueous solution in glycine and thiamphenicol. (at 37 0 C the half-life of the hydrolysis is 101 minutes at pH 7.25 and 65 minutes at pH 7.50). The hydrolysis takes place very rapidly and practically completely in biological fluids in the presence of enzymes, so that the chemically therapeutic effects of thiamphenicol glycinate correspond to those of thiamphenicol.
Die Toxizität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist sehr gering. Die Verträglichkeit (LD50), bei der Bestimmung der akuten Toxizität durch intravenöse Verabreichung an Ratten, beträgt etwa 0,7 g pro Kilogramm Körpergewicht. Bei sehr günstiger therapeutischer Anzeige sind diese Dosierungen somit bedeutend größer als jene, die zur Erzielung einer nützlichen therapeutischen Wirkung erforderlich sind und die in der Größenordnung von 5 bis 10% der oben für die Toxizität angegebenen Dosen liegen.The toxicity of the compounds prepared according to the invention is very low. The compatibility (LD50) in determining acute toxicity by intravenous administration to rats about 0.7 g per kilogram of body weight. If the therapeutic indication is very favorable, these dosages are thus significantly larger than those required to achieve a beneficial therapeutic effect are required and which are on the order of 5 to 10% of those given above for toxicity Cans lie.
Der Glycinester des Thiamphenicols wird sehr gut vertragen und ist wohlschmeckend, was insbesondere die leichte Verwendung eines Antibiotikums mit breitem Wirkungsbereich in Aerosolform und ohne besondere Beschränkungen in der therapeutischen Praxis gestattet. .The glycine ester of thiamphenicol is very well tolerated and is particularly tasty the ease of use of a broad range antibiotic in aerosol form and without special restrictions in therapeutic practice are permitted. .
Da die unmittelbare Veresterung des Thiamphenicols mit Glykokoll nicht möglich ist, wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Veresterung von Thiamphenicol mit Monoessigsäurechlorid, Überführung in die Hexamethylentetraminverbindung und anschließende hydrolytische Spaltung durchgeführt.Since the direct esterification of thiamphenicol with glycol is not possible, the inventive Process by esterification of thiamphenicol with monoacetic acid chloride, transfer carried out into the hexamethylenetetramine compound and subsequent hydrolytic cleavage.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend an Hand einiger Ausführungsbeispiele beschrieben.The method according to the invention is described below using a few exemplary embodiments.
NH — CO — CHCl2
CH-CH-CH2-OHNH - CO - CHCl 2
CH-CH-CH 2 -OH
(d-threo- und dl-threo-Verbindung)(d-threo and dl-threo connection)
Beispiel 1
a) Monochloressigsäureester des Thiamphenicolsexample 1
a) Monochloroacetic acid ester of thiamphenicol
Zu 16,8 g Thiamphenicol, welches in 50 cm3 Dimethylformamid gelöst ist, werden unter gutem Rühren 5,7 cm3 Pyridin und sodann langsam 5,8 g Monoacetylchlorid zugefügt, wobei die Temperatur zwischen 5 und 10°C aufrechterhalten wird. Man läßt sodann 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehen und schüttet das Ganze auf 120 g zerkleinertes Eis. Man erhält so ein leicht filterbares Produkt.To 16.8 g of thiamphenicol, which is dissolved in 50 cm 3 of dimethylformamide, 5.7 cm 3 of pyridine and then slowly 5.8 g of monoacetyl chloride are added with thorough stirring, the temperature between 5 and 10 ° C. being maintained. The mixture is then left to stand for 1 hour at room temperature and the whole is poured onto 120 g of crushed ice. An easily filterable product is obtained in this way.
Das abgetrennte Produkt ist der Monochloressigsäureester des Thiamphenicols. Ausbeute: 65,53% der Theorie. F. 159 bis 1610C (aus Äthanol) und [a]f = +12,3 (c = 4% in Methanol).The separated product is the monochloroacetic acid ester of thiamphenicol. Yield: 65.53% of theory. F. 159 to 161 0 C (from ethanol) and [a] f = +12.3 (c = 4% in methanol).
b) Glycinester des Thiamphenicolsb) Glycine ester of thiamphenicol
50 g des rohen Monochloressigsäureesters des Thiamphenicols werden in 300 cm3 Acetonitril mit 16,5 g. Hexamethylentetramin 2 Stunden bei 40 bis 45°C behandelt. Sodann wird das Acetonitril durch Absaugen unter Vakuum verdampft, und dem Rest werden 20 cm3 wasserfreies Äthanol zugegeben, das im Vakuum verdampft wird. Der Vorgang wird zweimal wiederholt. Man fügt dann 34,5 g konzentrierte Salzsäure (37%), in 94 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst, hinzu und rührt das Gemisch 12 Stunden lang bei 17 0C, wonach man, nach nochmaligem Zusatz von 106 cm3 wasserfreiem Äthanol, über Nacht von außen mit Eis kühlt. Es trennt sich der Glycinester des Thiamphenicols in Form seines rohen Chlorhydrats ab. Dieser wird durch Umkristallisierung aus 90%igem- Äthanol gereinigt. Ausbeute: 53,41% der Theorie. F. 184 bis 185°C, [a]f = +io,4 (c = 5% in Wasser).50 g of the crude monochloroacetic acid ester of thiamphenicol are in 300 cm 3 of acetonitrile with 16.5 g. Treated hexamethylenetetramine for 2 hours at 40 to 45 ° C. The acetonitrile is then evaporated by suction under vacuum, and 20 cm 3 of anhydrous ethanol are added to the remainder, which is evaporated in vacuo. The process is repeated twice. 34.5 g of concentrated hydrochloric acid (37%), dissolved in 94 cm 3 of anhydrous ethanol, are then added, and the mixture is stirred for 12 hours at 17 ° C., after which, after another 106 cm 3 of anhydrous ethanol has been added, overnight cools with ice on the outside. The glycine ester of thiamphenicol separates in the form of its crude hydrochloride. This is purified by recrystallization from 90% ethanol. Yield: 53.41% of theory. M.p. 184 to 185 ° C, [ a ] f = + 10.4 (c = 5% in water).
Wenn man an Stelle der Salzsäure 18,1 g konzentrierte Schwefelsäure, mit 24 cm3 Wasser verdünnt, verwendet, kann man den Glycinester des Thiamphenicols als rohes Sulfat erhalten. Dieses wird durch Umkristallisieren aus 82%igem Äthanol gereinigt. F. 190 bis 191°C, [a]f = +9,5 (c = 5% in Wasser).If 18.1 g of concentrated sulfuric acid, diluted with 24 cm 3 of water, are used instead of hydrochloric acid, the glycine ester of thiamphenicol can be obtained as crude sulfate. This is purified by recrystallization from 82% ethanol. F. 190 to 191 ° C, [a] f = +9.5 (c = 5% in water).
Der nach der beschriebenen Säurehydrolyse in Form des rohen Sulfats bzw. Chlorhydrats erhaltene Glycinester des Thiamphenicols kann durch Auflösung in Wasser und Versetzen mit 10%igem Ätznatron bis pH 8 bei einer Temperatur von etwa 0°CThat obtained after the acid hydrolysis described in the form of the crude sulfate or chlorohydrate Glycine ester of thiamphenicol can be obtained by dissolving in water and adding 10% caustic soda to pH 8 at a temperature of about 0 ° C
in die entsprechende Base umgewandelt werden. Der sich abscheidende Niederschlag wird filtriert und rasch mit kaltem Wasser bis zur Entfernung der Sulfat- bzw. Chlorionen gewaschen, und man erhält den Glycinester des Thiamphenicols als freie Base, welche farblos ist und etwa 40% Wasser enthält.be converted into the corresponding base. The precipitate which separates out is filtered off and washed quickly with cold water until the sulfate or chlorine ions are removed, and one obtains the glycine ester of thiamphenicol as the free base, which is colorless and contains about 40% water.
Wird der feuchte Glycinester einer Lösung von 33 cm3 Äthanol und 1,3 cm3 konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, so scheidet sich das neutrale Sulfat des Glycinesters (6,2 g) aus, welches durch Umkristallisierung aus 82%igem wäßrigem Äthanol gereinigt wird.If the moist glycine ester is added to a solution of 33 cm 3 of ethanol and 1.3 cm 3 of concentrated sulfuric acid, the neutral sulfate of the glycine ester (6.2 g) separates and is purified by recrystallization from 82% aqueous ethanol.
F. 191 bis 193° C.F. 191 to 193 ° C.
[a]f = +9,5 (c = 5% in Wasser). [a] f = +9.5 (c = 5% in water).
[a]2> = _19,4 (c = 5% in Dimethylformamid). 1S λ (in ηΐμ) = 255, 266, 273.[ a ] 2> = 19.4 (c = 5% in dimethylformamide). 1 S λ (in ηΐμ) = 255, 266, 273.
EJl= 288, 20,8, 18,2.EJl = 288, 20.8, 18.2.
pH = 4,60 (c = 0,5% in H2O, 180C).pH = 4.60 (c = 0.5% in H 2 O, 18 0 C).
Das neutrale Sulfat ist wasserlöslich, in Benzol, Äthyläther, Petroläther, Dioxan, Chloroform, Aceton unlöslich.The neutral sulfate is soluble in water, in benzene, ethyl ether, petroleum ether, dioxane, chloroform, acetone insoluble.
Der gleiche Glycinester in freier Form ergibt mit Salzsäure und darauffolgende Gefriertrocknung das Chlorhydrat. F. 180 bis 185°C.The same glycine ester in free form gives that with hydrochloric acid and subsequent freeze-drying Chlorohydrate. M.p. 180 to 185 ° C.
Auf analoge Weise oder durch Ausfällung mit Lösungsmitteln, in denen das Additionssalz unlöslich ist, oder durch Gefriertrocknung lassen sich aus der freien Base des Glycinesters des Thiamphenicols mit organischen oder anorganischen Säuren die entsprechenden sauren Additionssalze erhalten. Die Gesamtausbeuten der Neutralisation zur Zubereitung des Glycinesters des Thiamphenicols als freie Base und der darauffolgenden Bildung der sauren Additionssalze mit organischen oder anorganischen Sauren betragen 80 bis 90% der Theorie.In an analogous manner or by precipitation with solvents in which the addition salt is insoluble is, or by freeze-drying can be obtained from the free base of the glycine ester of thiamphenicol organic or inorganic acids obtained the corresponding acidic addition salts. the Total yields of the neutralization for the preparation of the glycine ester of thiamphenicol as the free base and the subsequent formation of the acidic addition salts with organic or inorganic acids are 80 to 90% of theory.
Beispiel 2
a) Monochloressigsäureester des dl-threoExample 2
a) Monochloroacetic acid ester of dl-threo
l-p-Methylsulfonyl-phenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propandiols 1-p-methylsulfonyl-phenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol
4040
Zu 50· g dl-threo l-p-Methylsulfonyl-phenyl-2-dichloroacetamido-l,3-propandiol. in 56 cm3 Dimethylformamid gelöst, werden 11,3 g Pyridin hinzugefügt. Der erhaltenen Lösung werden langsam 16,2 g Monochloracetylchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur auf O0C gehalten wird.To 50 g of dl-threo lp-methylsulfonyl-phenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol. Dissolved in 56 cm 3 of dimethylformamide, 11.3 g of pyridine are added. 16.2 g of monochloroacetyl chloride are slowly added to the solution obtained, the temperature being kept at 0 ° C.
Nach Beendigung des Zusatzes wird 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend das Ganze in ein Gemisch aus Wasser und Eis (60 g/120 g) gegossen und 10 Minuten lang gerührt. Man füllt die obere wäßrige Lösung um, welche zweimal mit 50 cm3 Essigester extrahiert wird.When the addition is complete, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then the whole is poured into a mixture of water and ice (60 g / 120 g) and stirred for 10 minutes. The upper aqueous solution is poured in, which is extracted twice with 50 cm 3 of ethyl acetate.
Das beim Dekantieren übrigbleibende öl wird in 100 cm3 Essigester gelöst, und der erhaltenen Lösung werden die beiden obigen Extrakte hinzugefügt.The oil that remains after decanting is dissolved in 100 cm 3 of ethyl acetate, and the above two extracts are added to the resulting solution.
Die den gewünschten Ester enthaltende Lösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.The solution containing the desired ester is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution washed and finally dried with anhydrous magnesium sulfate.
Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert und die klare Lösung im Vakuum bei 40 bis 500C verdampft. Der Rückstand wird zweimal mit 15 cm3 Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 45 0C getrocknet. Ausbeute: 67% der Theorie. F. 143 bis 144°C aus Äthanol.The magnesium sulfate is filtered off and the clear solution is evaporated at 40 to 50 ° C. in vacuo. The residue is washed twice with 15 cm 3 of acetonitrile and dried at 40 to 45 ° C. in vacuo. Yield: 67% of theory. F. 143 to 144 ° C from ethanol.
b) Glycinester des dl-threo 1-p-Methylsulfonylphenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propandiols b) Glycine ester of dl-threo 1-p-methylsulfonylphenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol
Der rohe Monochloressigsäureester wird mit 300 cm3 Acetonitril und 20,1 g Hexamethylentetramin 2 Stunden lang unter Rühren bei einer Temperatur von 40 bis 45° C behandelt.The crude monochloroacetic acid ester is treated with 300 cm 3 of acetonitrile and 20.1 g of hexamethylenetetramine for 2 hours with stirring at a temperature of 40 to 45 ° C.
Durch Erwärmen auf 40 bis 45 0C unter Vakuum wird das Acetonitril entfernt und der pechartige Rückstand zweimal mit 20 cm3 absolutem Äthanol gewaschen, wobei jedesmal im Vakuum bei 40 bis 45°C getrocknet wird.By heating at 40 to 45 0 C under vacuum, the acetonitrile is removed and washed the pitch-like residue twice with 20 cm 3 of absolute ethanol, and is dried in vacuo each time at 40 to 45 ° C.
Die so erhaltene rohe Hexamethylentetraminverbindung wird mit 100 cm3 absolutem Alkohol behandelt, welcher 22 g konzentrierte Schwefelsäure und 10 cm3 Wasser enthält.The crude hexamethylenetetramine compound obtained in this way is treated with 100 cm 3 of absolute alcohol which contains 22 g of concentrated sulfuric acid and 10 cm 3 of water.
Das Gemisch wird 12 Stunden bei 170C gerührt und der erhaltene kristalline Niederschlag nach Waschen mit 10 cm3 absolutem Äthanol abfiltriert.The mixture is stirred for 12 hours at 17 ° C. and the crystalline precipitate obtained is filtered off after washing with 10 cm 3 of absolute ethanol.
Die das Sulfat des Glycinesters des dl-threo 1 - ρ - Methylsulfonyl - phenyl - 2 - dichloroacetamido-1,3-propandiols enthaltenden alkoholischen Flüssigkeiten werden mit 150 cm Chloroform behandelt. Man kühlt über Nacht unter Rühren von außen mit Eis, bis sich ein halbfester Niederschlag bildet, der abfiltriert und in absolutem Äthanol zu einem Brei zerdrückt wird.The sulfate of the glycine ester of dl-threo 1 - ρ - methylsulfonyl - phenyl - 2 - dichloroacetamido-1,3-propanediol containing alcoholic liquids are treated with 150 cm of chloroform. It is cooled with ice overnight while stirring from the outside until a semi-solid precipitate forms filtered off and crushed to a pulp in absolute ethanol.
Das Produkt geht von seinem halbfesten Zustand in den kristallinen Zustand über, wird abgetrennt, gewaschen und durch Umkristallisierungaus90%igem Äthanol gereinigt. Ausbeute: 55,5% der Theorie. F. 179 bis 180°C (mit 6,1% H2O). F. 187 bis 188°C (mit 4,6% H2O).The product changes from its semi-solid to crystalline state, is separated, washed and purified by recrystallization from 90% ethanol. Yield: 55.5% of theory. M.p. 179 to 180 ° C (with 6.1% H 2 O). M.p. 187 to 188 ° C (with 4.6% H 2 O).
Will man den Ester in Form des Chlorhydrats erhalten, so behandelt man die Hexamethylentetraminverbindung mit 116 cm3 absolutem Äthanol, welcher 42,4 g konzentrierte Salzsäure enthält.If the ester is to be obtained in the form of the chlorohydrate, the hexamethylenetetramine compound is treated with 116 cm 3 of absolute ethanol which contains 42.4 g of concentrated hydrochloric acid.
Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei 17°C gerührt und der erhaltene kristalline Niederschlag nach dem Waschen mit 15 cm3 absolutem Äthanol abfiltriert. Die alkoholischen Flüssigkeiten werden mit 116 cm3 Chloroform behandelt. Unter Rühren kühlt man über Nacht mit Eis, bis sich das ölige Produkt abgetrennt hat. Dieses Produkt wird von der darüber befindlichen Lösung abdekantiert und mit absolutem Alkohol behandelt, worauf es kristallisiert. The mixture is stirred for 12 hours at 17 ° C. and the crystalline precipitate obtained is filtered off after washing with 15 cm 3 of absolute ethanol. The alcoholic liquids are treated with 116 cm 3 of chloroform. While stirring, it is cooled with ice overnight until the oily product has separated off. This product is decanted from the solution above and treated with absolute alcohol, whereupon it crystallizes.
Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, getrocknet und durch Umkristallisieren aus 90%igem Äthanol gereinigt. F. 171 bis 1730C (mit 2% H2O).The crystalline product obtained is filtered off, dried and purified by recrystallization from 90% ethanol. F. 171 to 173 0 C (with 2% H 2 O).
Claims (1)
CH — CH — CH2 — O — CO — CH2 — NH2 NH - CO - CHCl 2
CH - CH - CH 2 - O - CO - CH 2 - NH 2
Applications Claiming Priority (1)
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| DEZ8658A Pending DE1221239B (en) | 1960-04-09 | 1961-04-06 | Process for the preparation of water-soluble glycine esters of 1- (p-methylsulfonyl-phenyl) -2- (dichloroacetamido) -1, 3-propanediol |
Country Status (4)
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|---|---|
| DE (1) | DE1221239B (en) |
| FR (1) | FR1119M (en) |
| GB (2) | GB936365A (en) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4188402A (en) * | 1977-08-05 | 1980-02-12 | Clesa S.P.A. | Derivatives of the D-threo-1-phenyl-2-trifluoroacetamido-1,3-propandediol |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2081584A1 (en) * | 1970-03-24 | 1971-12-10 | Sumitomo Chemical Co | Chloramphenicol and thiamphenicol esters |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| FR1213714A (en) * | 1957-11-07 | 1960-04-04 | Erba Carlo | Chloramphenicol derivatives and their preparation |
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1961
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- 1961-04-07 FR FR858090A patent/FR1119M/en active Active
-
1964
- 1964-12-30 OA OA51184A patent/OA01074A/en unknown
Patent Citations (1)
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| FR1213714A (en) * | 1957-11-07 | 1960-04-04 | Erba Carlo | Chloramphenicol derivatives and their preparation |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4188402A (en) * | 1977-08-05 | 1980-02-12 | Clesa S.P.A. | Derivatives of the D-threo-1-phenyl-2-trifluoroacetamido-1,3-propandediol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB936366A (en) | 1963-09-11 |
| FR1119M (en) | 1962-02-12 |
| OA01074A (en) | 1968-08-07 |
| GB936365A (en) | 1963-09-11 |
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