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Verfahren zur Herstellung neuer Antibiotika
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Antibiotika, u. zw. neuer (D-Threo-1-p- - X-phenyl-2-dichloracet-amidopropan-l, 3-diol)-0-3-monophosphate der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der X eine Nitro-, Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet sowie ihrer therapeutisch verträglichen Salze. Zur Vereinfachung werden diese Verbindungen im folgenden fallweise als Phosphate von Chloramphenicol oder Thiamphenicol oder deren Salze bezeichnet.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Verbindungen besitzen sehr wertvolle antibiotische Eigenschaften. Sie sind ausserdem sehr gut löslich in Wasser und können daher ohne physiologische Unverträglichkeit in beachtlichen Mengen verabreicht werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Verbindungen zeigen eine therapeu- tische Wirkung, die jener der die Grundlage dieser neuen Verbindungen bildenden Antibiotika überlegen ist. Diese Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit beruht im wesentlichen auf der leichten Lösbarkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in Wasser, ihrer vollständigen Verträglichkeit bei Injektion und auf einer gewissen lang andauernden Wirkung, welche es erlaubt, Mengen im Blut aufrecht zu erhalten, die über eine längere Zeitspanne wirksam sind. Darin offenbart sich nun eine unerwartete und nicht vorhersehbare Eigenschaft dieser Verbindungen.
Tatsächlich wurden schon seit langer Zeit Versuche vorgenommen, um das Problem der geringen Löslichkeit des Chloramphenicols und seiner Analogen in Wasser einer Lösung zuzuführen. Dieses Ziel wurde schliesslich durch die Erfindung erreicht.
Es ist beispielsweise bekannt, dass im Jahre 1950 A. R. Poggi et coll der Meinung waren, dass ein Phosphat des Chloramphenicols durch direkte Einwirkung von Phosphorsäure auf das Antibiotikum hergestellt werden könnte (Rev. Ass. Bioq. Argentina, 15 [1950 J, S. 273, referiert in Chemical Abstracts, 45, S. 8722 g).
Die späteren Versuche von H. S. Mosher et coll (J. A. C. S. 75 [1953 J, S. 4899) zur Herstellung eines wasserlöslichen Derivats von Chloramphenicol durch Phosphorylierung führten lediglich zu einem cycli- schenPhosphorsäureester, der keine antibiotische Wirksamkeit mehr aufwies. Die amerikanischen Autoren konnten die Erfahrungen ihrer Vorgänger nicht reproduzieren, sondern haben auf Grund der physikalischen Konstanten den Schluss gezogen, dass das von ihnen hergestellte cyclische Produkt mit jenem von Poggi et coll identisch wäre.
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind echte Phosphorsäureester und haben die ganze antibiotische Aktivität der Verbindungen, aus denen sie hergestellt wurden, bewahrt
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie der therapeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man inGegenwarteinertertiärenBaseDibenzylchlorphosphonatmiteinemD-Threo-1-p-Z-phenyl-2-dichlor- acetamidopropan-1, 3-diol der allgemeinen Formel
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
in der Z die angegebene Bedeutung besitzt, mit einerSäure hydrolysiert, das dabei erhaltene (D-Threo- - l-p-Z-phenyl-2-aminopropan-l, 3-diol)
-0-3-monophosphat der allgemeinen Formel
EMI2.4
in der Z die angegebene Bedeutung besitzt, in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Methanol, mit Hilfe einer terti renBase in ein Salz überführt, welches man mit einem Niederalkyldichloracetat und hernach mit einem wasserlöslichen Erdalkalimetallsalz behandelt, das so erhaltene Erdalkalisalz des (D-Threo- - 1-p-Zphenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphats der allgemeinen Formel
EMI2.5
in der Z die angegebene Bedeutung besitzt und R für das betreffende Erdalkalimetall steht, mit einer Säure ansäuert, deren Erdalkalisalze unlöslich sind, hemach in dem entstandenen (D-Threo-1-p-Z- -phenyl- phenyl-2-dichloracetaidopropan-1, 3-diol)-0-3-monophosphat der allgemeinen Formel
EMI2.6
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in der Z die angegebene Bedeutung besitzt,
- falls Z die Methylthiogruppe bedeutet-diese Gruppe
CH3S mit einer Persäure zur Gruppe CH, SO, oxydiert und die gesuchte Verbindung der allgemeinen Formel I abtrennt, welche man gegebenenfalls mit einer therapeutisch verträglichen organischen Base oder mit Hilfe einer therapeutisch verträglichen Alkaliverbindung in ein Salz überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorzugsweise wie folgt ausgeführt werden : a) Als tertiäre Base, in Gegenwart welcher das Dibenzylchlorphosphonat umgesetzt wird, wird eine tertiäre aromatische Base, wie Pyridin, 2, 6-Lutidin oder Methyläthylpyridin, verwendet, und man ar- beitet bei einer Temperatur zwischen +10 und -30oc ; b) als Säure wird eine starke Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, verwendet ; c) als tertiäre Base, mit deren Hilfe das 2-Aminomonophosphat in ein Salz übergeführt wird, wird ein Trialkylamin, wie Triäthylamin oder Tripropylamin, verwendet ; d) als Niederalkyldichloracetat wird Methyldichloracetat oder Äthyldichloracetat verwendet ;
e) die Salzbildung durch die tertiäre Base und die Kondensation mit dem Niederalkyldichloracetat werden in einem polaren Lösungsmittel, wie in einem Alkanol, durchgeführt; f) die Oxydation der Methylthiogruppe wird durch Umsetzung mit einer Persäure, wie Perbenzoesäure, Perphtha1säure, Peressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure, durchgeführt ; g) als therapeutisch verträgliche organische Base wird eine Aminosäure, wie Alanin oder Glykokoll, verwendet ; h) als therapeutisch verträgliche Alkaliverbindung wird ein Salz einer schwachen Säure mit dem gewünschten Metall, beispielsweise das saure Carbonat, Acetat oder Propionat, verwendet.
Das im vorstehenden beschriebene erfindungsgemässe Verfahren ist das zur Zeit bevorzugte Verfahren. Der Fachmann kann jedoch erkennen, dass das gesuchte Ergebnis in gleicher Weise erzielt werden kann, wenn man das nach der Behandlung des (D-Threo-l-p-Z-phenyl-2-aminopropan-1, 3-diol)-0- - 3-monophosphats (Verbindung IV) mit einem Niederalkylchloracetat erhaltene Produkt mit einer therapeutisch verträglichen, organischen Base oder mit einer therapeutisch verträglichen Alkaliverbindung umsetzt, um so direkt ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 zu erhalten.
Wie schon vorher angeführt, zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie eine antibiotische und bakterizide Wirksamkeit Dank ihrer guten Löslichkeit in Wasser können sie ohne Gefahr physiologischer Unverträglichkeit in grossen Mengen verabreicht werden.
Sie können in der Human- und Veterinärtherapie zur Behandlung aller schweren und durch übliche Antibiotika unbeeinflussbaren Infektionen, von infektiösen Krankheiten, wie Bronchopneumonien, Enteritis und Pyelonephritis, die durch Staphylokokken, Streptokokken, Gonokokken, Meningokokken, Pneumokokken, Rickettsien, Shigella, Brucella oder Salmonella verursacht sind, verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden peroral, transcutan, lokal in topischer Anwendung auf Haut und Schleimhäute oder rectal verabreicht.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen, abgefüllt in Ampullen, in Ampullen für Selbstinjizierung oder in Fläschchen für mehrmaligen Gebrauch, oder auch als steriles Pulver zur jeweiligen Herstellung einer injizierbaren Lösung, weiters als Tabletten, umhüllte Tabletten, Granulen, Sirupe, Suppositorien, Ovulen, intravaginale Tabletten, Pomaden, Augenwasser, Nasentropfen, Ohrentropfen, Mundwasser und Puder für örtliche Anwendung in Sprühzubereitungen dargeboten werden.
Die wirksame Dosis ist abgestuft zwischen 0, 5 und 2 g/Dosis und 1 bis 5 g/Tag für Erwachsene je nach dem Weg der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen, Tabletten, umhüllte Tabletten, Granulen, Sirupe, Suppositorien, Ovulen, intravaginale Tabletten, Pomaden, Augenwasser, Nasentropfen, Ohrentropfen, Mundwasser und Puder für örtliche Anwendung in Sprühzubereitungen, sowie sterile Pulver zur Herstellung von injizierbaren Lösungen, werden nach üblichen Verfahren hergestellt
Beispiel für eine bevorzugte pharmazeutische Formulierung :
Ein Fläschchen, enthaltend 1, 32 g Mononatriumsalz des (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracet- amidopropan-1, 3-diol) -O-3-monophosphats und eine Ampulle mit 10 ml sterilem, destilliertem Wasser.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken.
Bei spie 1 : Mononatriumsalz des (D-Threo-1-p-nitrophenyl-3-dichloracetamidopropan-1, 3-di01) - - 0-3-monophosphats.
Stufe A : (D-Threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1, 3-diol)-0-3-dibenzylphosphat.
In 65 ml Pyridin löst man unter Ausschluss von Feuchtigkeit 32, 35 g D-Threo-1-p-nitrophenyl- - 2-dichloracetamidopropan-l, 3-diol, kühlt die erhaltene Lösung auf -250C und führt innerhalb von
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35 min 36, 5 g Dibenzylchlorphosphonat (hergestellt nach dem Verfahren von Kenner, Todd und Weymouth, J. Chem. Soc. p. [1952], S. 3675) ein, wobei man die Temperature des Reaktionsgemisches bei -250c hält. Man rührt noch 2 h lang bei -100C, setzt Wasser zu, rührt und giesst dann in ein Gemisch aus wässeriger, konzentrierter Salzsäure und Eis.
Man trennt den entstandenen Niederschlag durch Absaugen ab, löst ihn in Äthylacetat und wäscht die erhaltene organische Lösung aufeinanderfolgend mit einer wässerigen, verdünnten Salzsäurelösung, mit Wasser, mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser.
Die organische Lösung wird getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt Man erhält dabei 69, 1 g rohes (D-Threo-1-p-nitrophenyl- -2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-dibenzylphosphat, das man so wie es ist für die nächste Stufe verwendet
EMI4.1
= +10 1, 5 (c=0, 6%, Chloroform).Analyse :
C25H25Cl2N2PO8 = 583,36;
EMI4.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 51,47, <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 32, <SEP> C112, <SEP> 16, <SEP> N% <SEP> 4, <SEP> 8, <SEP> P% <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 51,4, <SEP> 4,4, <SEP> 12,2, <SEP> 4,6, <SEP> 5, <SEP> 3. <SEP>
<tb>
EMI4.3
EMI4.4
<tb>
<tb> :Infl. <SEP> gegen <SEP> 265 <SEP> mg <SEP> e <SEP> = <SEP> 9 <SEP> 450 <SEP>
<tb> Max. <SEP> bei <SEP> 269 <SEP> - <SEP> 270 <SEP> mJl <SEP> E <SEP> = <SEP> 9 <SEP> 975
<tb>
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphat.
In 210 ml wässerige, In-Schwefelsäurelösung führt man unter Durchleiten von Stickstoff 69, 1 g rohes (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3dibenzylphosphat ein, erwärmt das Reaktionsgemisch zum Rückfluss und hält den Rückfluss 8 h lang aufrecht. Man kühlt, dekantiert den entstandenen Benzylalkohol, extrahiert die wässerige Phase mit Äthyläther, versetzt sie mit 570 ml einer wässerigen 0,367n-Barytlösung, um die Schwefelsäure genau zu neutralisieren, entfernt das entstandene Bariumsulfat durch Filtrieren und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen.
Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 24, 4 g rohes (D Threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphat, F. = über 280 C, das man so wie es ist für die nächste Stufe verwendet
EMI4.5
triumhydroxyd). Analyse : CgH PO7 = 292, 17 ;
EMI4.6
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 36, <SEP> 99, <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 48, <SEP> N% <SEP> 9, <SEP> 59 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 4, <SEP> 4, <SEP> 6, <SEP> 9, <SEP> 2. <SEP> J <SEP>
<tb>
UV-Spektrum (Äthylalkohol) :
EMI4.7
EMI4.8
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: DicalciumsalzAnalyse :
C11H11Cl2N2PO8Ca = 441, 19 ;
EMI5.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 29, <SEP> 94, <SEP> H% <SEP> 2,51, <SEP> N% <SEP> 6, <SEP> 35, <SEP> Cl% <SEP> 16, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 7, <SEP> 2, <SEP> 7, <SEP> 6,0, <SEP> 15, <SEP> 7. <SEP>
<tb>
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D : Mononatriumsalz des (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol) - 0-3-monophosphats.
In ein Gemisch aus 47 ml wässeriger 3n-Schwefelsäurelösung und 250 ml Äthylacetat führt man 31 g Dicalciumsalz des (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphats ein und rührt die erhaltene Suspension kräftig einige Minuten lang. Man entfernt das entstandene Calciumsulfat durch Filtrieren, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wässerige Phase mit Äthylacetat, vereinigt die Extrakte mit der organischen Hauptphase, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Salzwasser, trocknet, konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockene und erhält das (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphat.
Man löst diese Verbindung in 300 ml Wasser, setzt Tierkohle zu, filtriert, bringt den PH-Wert des Filtrats durch Zugabe einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf 3, 8, setzt neuerlich Tierkohle zu, filtriert, verdampft das Wasser bei tiefer Temperatur unter vermindertem Druck, d. h. durch Lyophilisieren.
EMI5.2
3-diol) -O-3-monophosphats,Analyse : C HClPONa = 425, 12j
EMI5.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 31,08, <SEP> H% <SEP> 2,84, <SEP> Cl% <SEP> 16, <SEP> 68, <SEP> N% <SEP> 6,6, <SEP> Na% <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 31, <SEP> 0, <SEP> 3, <SEP> 0, <SEP> 16,5, <SEP> 6, <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 25. <SEP>
<tb>
UV-Spektrum (Äthylalkohol) :
EMI5.4
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Auf die gleiche Weise wie vorher beschrieben, kann man das Monolithiumsalz des (D-Threo-1-p- -nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphats, F. =etwal95 C, und das Monokaliumsalz des (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphats, F. = etwa 150 C, herstellen.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.
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Process for making new antibiotics
The invention relates to a method for producing new antibiotics, u. between new (D-Threo-1-p- - X-phenyl-2-dichloroacet-amidopropane-1,3-diol) -0-3-monophosphate of the general formula
EMI1.1
in which X denotes a nitro, acetyl or methylsulfonyl group and their therapeutically acceptable salts. For the sake of simplicity, these compounds are referred to below as phosphates of chloramphenicol or thiamphenicol or their salts.
The new compounds obtained by the process according to the invention have very valuable antibiotic properties. They are also very soluble in water and can therefore be administered in considerable quantities without physiological incompatibility.
The new compounds obtained by the process according to the invention show a therapeutic effect which is superior to that of the antibiotics forming the basis of these new compounds. This improvement in therapeutic efficacy is essentially based on the easy solubility of the compounds prepared according to the invention in water, their complete tolerability when injected and on a certain long-lasting effect which makes it possible to maintain amounts in the blood which are effective over a longer period of time . This reveals an unexpected and unforeseeable property of these compounds.
Indeed, attempts have long been made to address the problem of the poor solubility of chloramphenicol and its analogues in water. This aim was finally achieved by the invention.
It is known, for example, that in 1950 AR Poggi et coll were of the opinion that a phosphate of chloramphenicol could be produced by the direct action of phosphoric acid on the antibiotic (Rev. Ass. Bioq. Argentina, 15 [1950 J, p. 273 , reported in Chemical Abstracts, 45, p. 8722 g).
The later attempts by H. S. Mosher et coll (J.A.C. p. 75 [1953 J, p. 4899) to produce a water-soluble derivative of chloramphenicol by phosphorylation only led to a cyclic phosphoric acid ester which no longer had any antibiotic activity. The American authors could not reproduce the experiences of their predecessors, but rather, based on the physical constants, concluded that the cyclic product they produced would be identical to that of Poggi et coll.
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The compounds obtained by the process of the invention are true phosphoric acid esters and have retained all of the antibiotic activity of the compounds from which they were made
The inventive method for preparing the new compounds of general formula I and the therapeutically acceptable salts of these compounds is characterized in that in the presence of an tertiary base dibenzyl chlorophosphonate with a D-threo-1-p-Z-phenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol of the general formula
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
in which Z has the meaning given, hydrolyzed with an acid, the resulting (D-threo- - l-p-Z-phenyl-2-aminopropane-1,3-diol)
-0-3-monophosphate of the general formula
EMI2.4
in which Z has the meaning given, in a polar solvent, e.g. B. methanol, with the help of a tertiary base converted into a salt, which is treated with a lower alkyl dichloroacetate and then with a water-soluble alkaline earth metal salt, the alkaline earth metal salt thus obtained of (D-threo- - 1-p-zphenyl-2-dichloroacetamidopropane-1, 3-diol) -O-3-monophosphate of the general formula
EMI2.5
in which Z has the meaning given and R stands for the alkaline earth metal in question, acidified with an acid whose alkaline earth salts are insoluble, then in the resulting (D-threo-1-pZ- -phenyl-phenyl-2-dichloroacetaidopropane-1,3 -diol) -0-3-monophosphate of the general formula
EMI2.6
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in which Z has the meaning given,
- if Z denotes the methylthio group, this group
CH3S is oxidized with a peracid to form the group CH, SO, and the compound of general formula I sought is separated off, which is optionally converted into a salt with a therapeutically acceptable organic base or with the aid of a therapeutically acceptable alkali compound.
The inventive method can preferably be carried out as follows: a) A tertiary aromatic base, such as pyridine, 2,6-lutidine or methylethylpyridine, is used as the tertiary base in which the dibenzyl chlorophosphonate is reacted, and one works with one Temperature between +10 and -30oc; b) the acid used is a strong mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid; c) a trialkylamine, such as triethylamine or tripropylamine, is used as the tertiary base with the aid of which the 2-amino monophosphate is converted into a salt; d) methyl dichloroacetate or ethyl dichloroacetate is used as lower alkyl dichloroacetate;
e) the salt formation by the tertiary base and the condensation with the lower alkyl dichloroacetate are carried out in a polar solvent, such as in an alkanol; f) the oxidation of the methylthio group is carried out by reaction with a peracid such as perbenzoic acid, perphthalic acid, peracetic acid or metachloroperbenzoic acid; g) an amino acid such as alanine or glycocolla is used as the therapeutically acceptable organic base; h) a salt of a weak acid with the desired metal, for example the acidic carbonate, acetate or propionate, is used as the therapeutically acceptable alkali compound.
The method according to the invention described above is the currently preferred method. The person skilled in the art can, however, recognize that the result sought can be achieved in the same way if this is achieved after the treatment of the (D-threo-lpZ-phenyl-2-aminopropane-1,3-diol) -0--3-monophosphate (Compound IV) is reacted with a lower alkyl chloroacetate product with a therapeutically acceptable, organic base or with a therapeutically acceptable alkali compound in order to obtain a salt of a compound of the general formula 1 directly.
As already mentioned above, the compounds prepared according to the invention show valuable therapeutic properties. In particular, they have an antibiotic and bactericidal activity. Thanks to their good solubility in water, they can be administered in large quantities without the risk of physiological incompatibility.
They can be used in human and veterinary therapy for the treatment of all serious infections that cannot be influenced by the usual antibiotics, of infectious diseases such as bronchopneumonia, enteritis and pyelonephritis caused by staphylococci, streptococci, gonococci, meningococci, pneumococci, rickettsiae, Shigmonella, Brucella or Salmonella are to be used.
The compounds prepared according to the invention are administered orally, transcutaneously, locally in topical application to the skin and mucous membranes or rectally.
They can be in the form of injectable solutions, filled in ampoules, in ampoules for self-injection or in vials for repeated use, or also as a sterile powder for the respective preparation of an injectable solution, as well as tablets, coated tablets, granules, syrups, suppositories, ovules, intravaginal tablets, pomades, eye washes, nasal drops, ear drops, mouthwash and powders for topical application in spray preparations.
The effective dose is graduated between 0.5 and 2 g / dose and 1 to 5 g / day for adults, depending on the route of administration.
The pharmaceutical forms, such as injectable solutions, tablets, coated tablets, granules, syrups, suppositories, ovules, intravaginal tablets, pomades, eye wash, nose drops, ear drops, mouthwashes and powders for topical use in spray preparations, as well as sterile powders for the preparation of injectable solutions, are manufactured using conventional methods
Example of a preferred pharmaceutical formulation:
A vial containing 1.32 g of the monosodium salt of (D-threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol) -O-3-monophosphate and an ampoule with 10 ml of sterile, distilled water.
The following example illustrates the invention without limiting it thereto.
At spie 1: monosodium salt of (D-threo-1-p-nitrophenyl-3-dichloroacetamidopropane-1,3-di01) - - 0-3-monophosphate.
Stage A: (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol) -0-3-dibenzyl phosphate.
32.35 g of D-threo-1-p-nitrophenyl- 2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol are dissolved in 65 ml of pyridine with exclusion of moisture, the solution obtained is cooled to −250 ° C. and carried out within
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35 min 36.5 g of dibenzyl chlorophosphonate (prepared according to the method of Kenner, Todd and Weymouth, J. Chem. Soc. P. [1952], p. 3675), the temperature of the reaction mixture being kept at -250 ° C. The mixture is stirred for a further 2 hours at -100 ° C., water is added, the mixture is stirred and then poured into a mixture of aqueous, concentrated hydrochloric acid and ice.
The precipitate formed is separated off by suction, dissolved in ethyl acetate and the organic solution obtained is washed successively with an aqueous, dilute hydrochloric acid solution, with water, with an aqueous sodium bicarbonate solution and finally again with water.
The organic solution is dried and then concentrated to dryness under reduced pressure. This gives 69.1 g of crude (D-threo-1-p-nitrophenyl--2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol) -O-3-dibenzyl phosphate, that you use as it is for the next level
EMI4.1
= +10 1.5 (c = 0.6%, chloroform). Analysis:
C25H25Cl2N2PO8 = 583.36;
EMI4.2
<tb>
<tb> calculates <SEP>: <SEP> C% <SEP> 51.47, <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 32, <SEP> C112, <SEP> 16, <SEP> N% <SEP> 4, <SEP> 8, <SEP> P% <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 51.4, <SEP> 4.4, <SEP> 12.2, <SEP> 4.6, <SEP> 5, <SEP> 3rd <SEP>
<tb>
EMI4.3
EMI4.4
<tb>
<tb>: Infl. <SEP> against <SEP> 265 <SEP> mg <SEP> e <SEP> = <SEP> 9 <SEP> 450 <SEP>
<tb> Max. <SEP> at <SEP> 269 <SEP> - <SEP> 270 <SEP> mJl <SEP> E <SEP> = <SEP> 9 <SEP> 975
<tb>
As far as is known, this compound is not described in the literature.
Step B: (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol) -O-3-monophosphate.
69.1 g of crude (D-threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol) O-3-dibenzyl phosphate are introduced into 210 ml of aqueous, In-sulfuric acid solution while passing nitrogen through, and the reaction mixture is heated to Reflux and maintain reflux for 8 hours. It is cooled, the benzyl alcohol formed is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl ether, 570 ml of an aqueous 0.367n baryta solution are added to precisely neutralize the sulfuric acid, the barium sulfate formed is removed by filtration and the filtrate is concentrated to a small amount under reduced pressure Volume.
The resulting precipitate is filtered off with suction, dried, and 24.4 g of crude (D threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol) O-3-monophosphate, F. = over 280 ° C., are obtained that you use as it is for the next level
EMI4.5
trium hydroxide). Analysis: CgH PO7 = 292.17;
EMI4.6
<tb>
<tb> calculates <SEP>: <SEP> C% <SEP> 36, <SEP> 99, <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 48, <SEP> N% <SEP> 9, <SEP > 59 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 37, <SEP> 4, <SEP> 4, <SEP> 6, <SEP> 9, <SEP> 2. <SEP> J <SEP>
<tb>
UV spectrum (ethyl alcohol):
EMI4.7
EMI4.8
<Desc / Clms Page number 5>
: Dicalcium salt analysis:
C11H11Cl2N2PO8Ca = 441.19;
EMI5.1
<tb>
<tb> calculates <SEP>: <SEP> C% <SEP> 29, <SEP> 94, <SEP> H% <SEP> 2.51, <SEP> N% <SEP> 6, <SEP> 35, <SEP> Cl% <SEP> 16, <SEP> 07 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 29, <SEP> 7, <SEP> 2, <SEP> 7, <SEP> 6.0, <SEP> 15, <SEP> 7. <SEP>
<tb>
As far as is known, this compound is not described in the literature.
Step D: monosodium salt of (D-threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol) 0-3-monophosphate.
31 g of the dicalcium salt of (D-threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol) O-3-monophosphate are introduced into a mixture of 47 ml of aqueous 3N sulfuric acid solution and 250 ml of ethyl acetate and the mixture is stirred the suspension obtained vigorously for a few minutes. The calcium sulfate formed is removed by filtration, the organic phase is separated off by decantation, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the extracts are combined with the main organic phase, the organic solution obtained is washed with salt water, dried, concentrated to dryness under reduced pressure and obtained (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol) -O-3-monophosphate.
This compound is dissolved in 300 ml of water, animal charcoal is added, filtered, the pH of the filtrate is brought to 3.8 by adding an aqueous sodium bicarbonate solution, animal charcoal is added again, filtered, the water is evaporated at low temperature under reduced pressure, i . H. by lyophilization.
EMI5.2
3-diol) -O-3-monophosphate, analysis: C HClPONa = 425, 12j
EMI5.3
<tb>
<tb> calculates <SEP>: <SEP> C% <SEP> 31.08, <SEP> H% <SEP> 2.84, <SEP> Cl% <SEP> 16, <SEP> 68, <SEP> N% <SEP> 6.6, <SEP> Na% <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 31, <SEP> 0, <SEP> 3, <SEP> 0, <SEP> 16.5, <SEP> 6, <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 25. <SEP>
<tb>
UV spectrum (ethyl alcohol):
EMI5.4
As far as is known, this compound is not described in the literature.
In the same way as previously described, one can use the monolithium salt of (D-threo-1-p- -nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol) -O-3-monophosphate, F. = about 95 C, and that Prepare the monopotassium salt of (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol) -O-3-monophosphate, m.p. = about 150 ° C.
As far as is known, these compounds are not described in the literature.
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