Verfahren zur Herstellung von alkylierten Hydro-pyrazolopyrimidinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von an wenigstens 2 Ring stickstoffatomen alkylierten, insbesondere methylier- ten Hydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinen mit dem Kern der Formel
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die in 4-Stellung eine Oxogruppe und in 6-Stellung Wasserstoff aufweisen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstel lung des 2,5-Dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo- [3,4-d]-pyrimidins.
Die neuen Verbindungen wie auch ihre Salze zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, ins besondere koffeinartige Wirkungen, und können als Stimulantia oder Diuretica, sowie als Zwischenpro dukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet wer den.
Die oben genannten Verbindungen werden erfin dungsgemäss erhalten, indem man 3-Amino-pyrazol- 4-carbonsäuren oder ihre funktionellen Säurederivate, der Teilformel
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mit Ameisensäure oder ihren funktionellen Derivaten der Formel
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umsetzt, wobei die Reste X und X' zusammen mit Ausnahme einer in einem von ihnen enthaltenen Gruppe
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bei der Reaktion sich abspaltende Reste sind, wobei R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
und Y einen zusammen mit den Wasserstoffatomen der Amino- gruppe in 3-Stellung des Pyrazols abspaltbaren Rest darstellt, und die erhaltenen Pyrazolopyrimidine, falls sie weniger als 2 alkylierte Ringstickstoffatome auf weisen, mit alkylierenden Mitteln behandelt. Geeig nete alkylierende Mittel sind z.
B. reaktionsfähige Ester von Alkanolen, insbesondere des Methanols, wie z. B. Alkylhalogenide oder Dialkylsulfate. Zur Umsetzung mit den Aminopyrazolen ver wendet man in erster Linie Formamid.
Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Pyrazolopyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Tem peraturen über 100 , gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie freie Oxy- oder Mercapto- gruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z.
B. durch Lösen in Alkahlaugen. Verbindungen von basischem Charakter, wie mit basischen Substituenten, bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säu- ren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; alipha- tische, alicyclische, aromatische oder heteroeyelische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-,
Dioxy- malein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Ben- zoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylen:sulfonsäure;
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanil- säure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in 4-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- gruppe aufweisenden 3-Aminopyrazole werden z. B. durch Umsetzung von unsubstituierten oder substi tuierten a-Cyan-ss-oxo-propionsäuren oder ihren funk tionellen Derivaten, wie ihren Estern oder Amiden und/oder ihren Enoläthern, Acetalen oder Mercap- talen mit Hydrazinen erhalten.
Letztere können un- substituiert oder auch mono- oder N,N'-disubstituiert sein, wie z. B. durch Alkylreste. Als funktionelle Deri vate einer a-Cyan-ss-oxo-propionsäure werden vor zugsweise Enoläther der a-Cyan-ss-oxo-propionsäure- ester, wie z.
B. der Äthoxymethylencyanessigsäure- äthylester, verwendet. Die Kondensation zu den Pyrazolen verläuft unter milden Bedingungen, zum Teil bei Zimmertemperatur und exotherm. Man kann auch bei höherer Temperatur und in Anwesenheit von Kondensationsmitteln arbeiten, wie z. B. in Gegenwart von Säuren. Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteil- nehmer in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform um.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tem peraturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 7,5 g 3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 30 ein- Formamid versetzt; es wird dann während 8 Stunden in einem Bade von 190 bis 200 erhitzt. Man lässt erkalten, wobei ein grauer kristalliner Niederschlag ausfällt, von dem abgenutscht wird. Letzterer wird in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Norit geschüttelt und mit 2-n. Salzsäure auf pH = 3-4 gestellt, wodurch ein weisser Nieder schlag ausfällt, der aus viel siedendem Wasser kristal lisiert.
Das 4-Oxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird so in weissen Kristallen, die bei 350 noch nicht geschmol zen sind, erhalten.
14 g 4-Oxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden in 150 cm3 2-n. Natronlauge gebracht; die Lösung wird unter Rühren langsam mit 30 g Dimethylsulfat ver setzt und dann während 10 Stunden bei Zimmer temperatur weitergerührt. Man zieht hierauf die Lösung mehrmals mit viel Chloroform aus und kristal lisiert die vereinigten Rückstände aus viel siedendem Alkohol. So erhält man zwei Verbindungen, von denen die eine in Alkohol schwer löslich ist und einen F. 287 bis 289 zeigt, und die andere sich in Alkohol leichter löst und einen F. 181 bis 182 aufweist.
Die erste Verbindung ist 1,5-Dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro- pyrazolo[3,4-d]pyrim#i-din und die zweite 2,5-Dime- thyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formeln
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Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Amino-4-carb- äthoxy-pyrazol kann wie folgt erhalten werden:
8,5 g Äthoxymethyleneyanessigester werden in 500 em3 Alkohol gebracht; die Lösung wird dann mit 2,5 cm3 Hydrazinhydrat versetzt und während 6 Stun den am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus wenig Wasser. 3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
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wird so in weissen Kristallen vom F. 102 bis 103 erhalten.
<I>Beispiel 2</I> 9,85 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 25 em3 Monomethyl-formamid 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Man engt die Reaktionslösung stark ein. Nach Versetzen mit Äther kristallisiert das 1-Isopropyl-4-oxo-5-methyl-4,5-dihydro-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin aus, das nach einmaligem Umkristal- lisieren aus Äther bei 161 bis 162 schmilzt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Isopropyl-3- amino-4-carbäthoxy-pyrazol wird wie folgt erhalten: 8,2 g Isopropylhydrazin werden in eine Lösung von 16,9 g Athoxymethylencyanessigester im 100 cm3 Alkohol gebracht und während 12 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Va kuum. 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel C2H5OOC H2N-\ / N CH CH, CHs geht bei 10 mm, 164 bis 166 über und erstarrt kristallin in der Vorlage. Die so erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen von 46 bis 48a.
Process for the preparation of alkylated hydropyrazolopyrimidines The present invention relates to a process for the preparation of at least 2 ring nitrogen atoms alkylated, in particular methylated, hydropyrazolo [3,4-d] pyrimidines with the core of the formula
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which have an oxo group in the 4-position and hydrogen in the 6-position.
The invention relates in particular to the production of 2,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine.
The new compounds as well as their salts show valuable pharmacological properties, in particular caffeine-like effects, and can be used as stimulants or diuretics, as well as intermediates for the manufacture of medicinal products.
The abovementioned compounds are obtained according to the invention by adding 3-amino-pyrazole-4-carboxylic acids or their functional acid derivatives, the partial formula
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with formic acid or its functional derivatives of the formula
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converts, wherein the radicals X and X 'together with the exception of a group contained in one of them
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radicals which are split off during the reaction, where R is hydrogen or alkyl,
and Y represents a radical which can be split off together with the hydrogen atoms of the amino group in the 3-position of the pyrazole, and the pyrazolopyrimidines obtained, if they have fewer than 2 alkylated ring nitrogen atoms, are treated with alkylating agents. Appropriate alkylating agents are, for.
B. reactive esters of alkanols, especially of methanol, such as. B. alkyl halides or dialkyl sulfates. Formamide is used primarily for reaction with the aminopyrazoles.
The condensation of the aminopyrazoles to the pyrazolopyrimidines is preferably carried out at temperatures above 100, optionally in the presence of diluents and / or condensation agents in an open or closed vessel.
Depending on the substituents present in the process products, various salts can be prepared. If they have free oxy or mercapto groups, metal salts can be obtained, e.g.
B. by dissolving in alkaline solutions. Compounds of a basic character, such as those with basic substituents, form salts with inorganic or organic acids. Examples of salt-forming acids are:
Hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroeyelic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, vinegar, propionic, oxalic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, oxymalein ,
Dioxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-oxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid; Methanesulfonic, ethanesulfonic, oxyethanesulfonic, ethylene: sulfonic acid;
Toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
The 3-aminopyrazoles used as starting materials and having a free or functionally modified carboxyl group in the 4-position are z. B. obtained by reacting unsubstituted or substituted a-cyano-ss-oxo-propionic acids or their functional derivatives, such as their esters or amides and / or their enol ethers, acetals or mercaptals, with hydrazines.
The latter can be unsubstituted or mono- or N, N'-disubstituted, such as. B. by alkyl radicals. As functional Deri derivatives of a-cyano-ss-oxo-propionic acid are preferably enol ethers of a-cyano-ss-oxo-propionic acid ester, such as.
B. Ethoxymethylene cyanacetic acid ethyl ester is used. The condensation to the pyrazoles takes place under mild conditions, partly at room temperature and exothermic. You can also work at a higher temperature and in the presence of condensing agents, such as. B. in the presence of acids. The reactants are advantageously reacted in the presence of a diluent such as an alcohol, toluene or chloroform.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> 7.5 g of 3-amino-4-carbethoxy-pyrazole are mixed with 30 one-formamide; it is then heated in a bath from 190 to 200 for 8 hours. It is allowed to cool, a gray crystalline precipitate separating out, from which it is suction filtered. The latter is dissolved in dilute sodium hydroxide solution, the solution is shaken with Norit and mixed with 2-n. Hydrochloric acid adjusted to pH = 3-4, whereby a white precipitate falls out, which crystallizes from a lot of boiling water.
The 4-oxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained in this way in white crystals that have not yet melted at 350.
14 g of 4-oxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine are in 150 cm3 of 2-n. Brought caustic soda; the solution is slowly added with 30 g of dimethyl sulfate while stirring and then stirred for a further 10 hours at room temperature. The solution is then extracted several times with a lot of chloroform and the combined residues crystallized from a lot of boiling alcohol. This gives two compounds, one of which is sparingly soluble in alcohol and has a F. 287 to 289, and the other dissolves more easily in alcohol and has a F. 181 to 182.
The first compound is 1,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydropyrazolo [3,4-d] pyrim # i-dyne and the second 2,5-dimethylpyrazolo [3,4- d] pyrimidine of the formulas
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The 3-amino-4-carbethoxy-pyrazole used as starting material can be obtained as follows:
8.5 g Äthoxymethyleneyanessigester are placed in 500 em3 alcohol; 2.5 cm3 of hydrazine hydrate are then added to the solution and the mixture is refluxed for 6 hours. It is evaporated to dryness in vacuo and crystallized from a little water. 3-Amino-4-carbethoxy-pyrazole of the formula
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is thus obtained in white crystals from F. 102 to 103.
<I> Example 2 </I> 9.85 g of 2-isopropyl-3-amino-4-carbethoxy-pyrazole are refluxed with 25 cubic meters of monomethylformamide for 6 hours. The reaction solution is strongly concentrated. After addition of ether, the 1-isopropyl-4-oxo-5-methyl-4,5-dihydro-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine crystallizes out and, after recrystallizing once from ether, melts at 161 to 162.
The 2-isopropyl-3-amino-4-carbethoxy-pyrazole used as starting material is obtained as follows: 8.2 g of isopropylhydrazine are placed in a solution of 16.9 g of ethoxymethylene cyanoacetate in 100 cm3 of alcohol and heated to boiling for 12 hours.
It is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is distilled in vacuo. 2-Isopropyl-3-amino-4-carbethoxy-pyrazole of the formula C2H5OOC H2N- \ / N CH CH, CHs goes over at 10 mm, 164 to 166 and solidifies in crystalline form in the original. The colorless crystals thus obtained melt from 46 to 48a.