Verfahren zur Herstellung von 17a-Alkyl-19-nortestosteronen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 17-a-Alkyl-19-nortestosteronen aus 17a Alkyl-19-oxy-testosteronen.
Es sind Verfahren bekannt, aus Norsterolden die 17 Alkyl-Derivate von 19 Nortestosteron herzu stellen, deren Alkylgruppen 2-8 C-Atome enthal ten.
Die hohen Kosten der norsteroidalen Ausgangs materialien machen es erforderlich, andere Verfahren zu finden, bei denen die normalen Steroide als Aus gangsmaterial verwendet werden, die eine Methyl- gruppe oder eine substituierte Methylgruppe in der 19-Stellung enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 17a-Alkyl-19-nortestosteronen ist dadurch ge kennzeichnet, dass man 17a-Alkyl-19-oxy-testo- sterone durch Behandlung mit basischen Mitteln, z. B. Natriumhyd'.roxyd, Kaliumcarbonat, einem Alkalimetalaalkoxyd, einem Aluminium-alkoxyd und dergleichen, in die 17a-Alkyl-Derivate von 19-Nor- testosteron umwandelt. Dieser Abbau verläuft glatt, ohne dass Wärmezufuhr erforderlich ist.
Die niederen Alkanole sind geeignete Lösungsmittel.
Die 19-Oxy-steroide, die das Ausgangsmaterial für diese Abbau-Reaktion bilden, können durch Oxydation der 17 Alkyltestosterone in der 19-Stel- lung nach biochemischen Verfahren unter Verwen dung von Mikroorganismen, wie Pilzen oder Bakte rien oder Nebennierengewebe-Präparat, z. B. Neben- nierenhomogenaten, hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen sind die Mengen in Gewichtsteilen angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Ein Teil 17 Äthyltestosteron wird mit 5000 Teilen zitronensäurehaltigem Rinderblut und 5000 Teilen 0,85o/oiger, wässriger Natriumchloridlösung verrührt. Diese Lösung lässt man dreimal eine lebende Rindernebenniere durchströmen, in. die durch die Vene hindurch eine Kanüle eingeführt ist und die eine feingeritzte Oberfläche besitzt. Anschliessend wird mit Isopropylacetat extrahiert.
Dieser Extrakt wird durch azeotrope Destillation getrocknet und danach bis zu einem Rückstand von etwa 20 Teilen konzentriert. Nach Verdünnung mit etwa 400 Teilen Benzol wird die Lösung auf eine chromatographische Säule gegossen, die Silikage1 enthält.
Die Säule wird mit Benzollösungen entwickelt, die steigende Kon zentration Athylacetat enthalten. Nach dem Eluieren mit einer 35a/oigen Lösung von Äthylacetat und Benzol und, anschliessende Konzentration des Eluats ergibt 17a-Äthyl-19-oxy-testosteron. Das infrarote Absorptionsspektrum dieser Verbindung zeigt maxi male Werte bei 2,8-2,95, 6,05 und 6,2 Mikron.
3 Teile 17a-Äthyl 19-oxy testosteron in 5 Teilen Athanol werden mit 10 Teilen einer wässrigen 3,2- N-Kaliumhydroxydlösung 3 Stunden lang bei Raum temperatur behandelt, wonach mit Essigsäure neu tralisiert wird. Der Alkohol wird im Vakuum ent fernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert.
Der so erhaltene Rück stand wird in Benzol gelöst und auf eine Silikagel enthaltende chromatographische Säule gegossen. Die Säule wird zunächst mit Benzol allein und anschlie- ssend mit Benzollösungen gewaschen, die steigende Konzentrationen Äthylacetat enthalten.
Die Elution mit einer 254/oigen Lösung von Äthylacetat in Benzol, Konzentration des erhaltenen Eluats im Va kuum und Umkristallisation aus Methanol ergibt 17a-Äthyl-19-nortestosteron mit einem Schmelz punkt von etwa 140-141 .
Beispiel <I>2</I> Verwendet man 17-Propyl-testosteron anstelle von 17-Äthyl-testosteron, so erhält man das ent- sprechende 17a Propyl-Derivat. Das infrarote Ab sorptionsspektrum von 17a-Propyl-19-oxy-testosteron zeigt maximale Werte bei 2,8, 2,95, 6,0 und 6,2 Mikron, 17a-Propyl-19-nortestosteron schmilzt nach Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther bei etwa 122-123 .
Process for the preparation of 17a-alkyl-19-nortestosterones The invention relates to a process for the preparation of 17-a-alkyl-19-nortestosterones from 17a-alkyl-19-oxy-testosterones.
Processes are known for producing the 17 alkyl derivatives of 19 nortestosterone whose alkyl groups contain 2-8 carbon atoms.
The high cost of the norsteroid starting materials makes it necessary to find other processes in which the normal steroids are used as starting material, which contain a methyl group or a substituted methyl group in the 19-position.
The inventive method for the preparation of 17a-alkyl-19-nortestosterones is characterized in that 17a-alkyl-19-oxy-testosterones by treatment with basic agents, eg. B. sodium hydroxide, potassium carbonate, an alkali metal alkoxide, an aluminum alkoxide and the like, converts into the 17a-alkyl derivatives of 19-norestosterone. This degradation proceeds smoothly without the need for heat.
The lower alkanols are suitable solvents.
The 19-oxy-steroids, which form the starting material for this degradation reaction, can be produced by oxidation of the 17 alkyltestosterones in the 19-position according to biochemical processes using microorganisms such as fungi or bacteria or adrenal tissue preparation, e.g. . B. adrenal kidney homogenates are produced.
In the following examples the amounts are given in parts by weight.
<I> Example 1 </I> One part of 17 ethyl testosterone is stirred with 5000 parts of citric acid-containing bovine blood and 5000 parts of 0.85% aqueous sodium chloride solution. This solution is allowed to flow three times through a living bovine adrenal gland into which a cannula is inserted through the vein and which has a finely scratched surface. It is then extracted with isopropyl acetate.
This extract is dried by azeotropic distillation and then concentrated to a residue of about 20 parts. After dilution with about 400 parts of benzene, the solution is poured onto a chromatographic column containing silica gel.
The column is developed with benzene solutions containing increasing concentrations of ethyl acetate. After eluting with a 35% solution of ethyl acetate and benzene and subsequent concentration of the eluate results in 17a-ethyl-19-oxy-testosterone. The infrared absorption spectrum of this compound shows maximum values at 2.8-2.95, 6.05 and 6.2 microns.
3 parts of 17a-ethyl 19-oxy testosterone in 5 parts of ethanol are treated with 10 parts of an aqueous 3.2 N potassium hydroxide solution for 3 hours at room temperature, after which it is neutralized with acetic acid. The alcohol is removed in vacuo, the residue is diluted with water and extracted with dichloromethane.
The residue obtained in this way is dissolved in benzene and poured onto a chromatographic column containing silica gel. The column is first washed with benzene alone and then with benzene solutions containing increasing concentrations of ethyl acetate.
Elution with a 254% solution of ethyl acetate in benzene, concentration of the eluate obtained in vacuo and recrystallization from methanol gives 17a-ethyl-19-nortestosterone with a melting point of about 140-141.
Example <I> 2 </I> If 17-propyl testosterone is used instead of 17-ethyl testosterone, the corresponding 17a propyl derivative is obtained. The infrared absorption spectrum of 17a-propyl-19-oxy-testosterone shows maximum values at 2.8, 2.95, 6.0 and 6.2 microns, 17a-propyl-19-nortestosterone melts after crystallization from a mixture of acetone and petroleum ether at around 122-123.