Verfahren zur Herstellung ungesättigter Verbindungen der Cyclopentanpolyhydrophenanthrenreihe Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung ungesättigter Verbindungen der Cy- clopentanpolyhydrophenanthrenreihe, die eine oder mehrere Doppelbindungen in a-Stellung zu einer Oxogruppe enthalten, insbesondere von 3-Oxover- bindungen dieser Reihe, die eine Doppelbindung in den 1,2 und/Oder 4,5-Stellungen enthalten.
Diese Verbindungen sind von grosser Bedeutung, da sie neben den adrenocorticalen Hormonen auch andere Steroide von grosser biologischer Aktivität umfassen, so z. B. 1-Dehydrohydrocortison, 1-Dehydrocortison, 1-Dehydroaldosteron und ihre 2-Alkyl- und/oder 9- und 12 Halogenderivate und wertvolle Zwischen produkte, wie z. B. d1,4-Androstadien-3-on-17-on oder -17-o1.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man in eine Oxoverbindung dieser Reihe, die in mindestens einer der a-Stellungen, be züglich der Oxogruppe, gesättigt ist, mindestens eine Doppelbindung in a-Stellung zu dieser Oxogruppe einführt, indem man diese Oxoverbindung mit Per- jodsäure, Jodsäure, Jod'pentoxyd oder andern Ver bindungen, die diese Jodverbindungen während der Reaktion zu liefern imstande sind, behandelt.
Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfin dung kann man z. B. herstellen: d4-3-Oxoverbindungen, dl-5a-3-Oxoverbindungen, d1,4-3-Oxoverbind'ungen und _l1,4,6-3-Oxoverbindungen. Die d4-3-Oxoverbindungen werden z.
B. gebildet aus im Ring A gesättigten 5f-3-Ketonen, die d1-5a- 3-Oxoverbindungen aus den gesättigten 5a-3-Keto- nen, während für die Herstellung von d1,4-3-Oxo- verbindungen sowohl die gesättigten 5f3- und 5a-3- Ketone als auch die d4- und die dl-3-Ketone ver wendet werden können.
Wenn man von 3-Oxosteroiden mit gesättigtem Ring A ausgeht, wird die vorliegende Dehydrierungs- reaktion, zusätzlich zu den gewünschten Dehydrie- rungsprodukten, wie den dl-, <I>da-</I> und d1,4-3-Oxo- steroiden, als Nebenprodukte die 2-Jod- und 4-Jod- verbindungen der 3-Oxo-5a- bzw. 3-Oxo-5ss-steroide liefern.
Um bessere Ausbeuten der gewünschten un gesättigten Verbindungen zu erhalten, können diese 2-Jod- bzw. 4-Jodverbindungen, gegebenenfalls nach Isolierung aus dem Reaktionsmedium, mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat, wie Phenylhydrazin, Dinitrophenylhydrazin oder Semicarbacid, behandelt werden. Das gebildete Produkt kann danach in die entsprechenden dl- oder d4-3-Oxosteroide durch Säurehydrolyse oder durch eine Austauschreaktion mit einem Keton, wie z.
B. Brenztraubensäure, oder mit einem Aldehyd, wie Benzaldehyd, Hydroxy- benzaldehyd oder Carboxybenzaldehyd, umgewandelt werden.
Die Menge des für die erfindungsgemässe Um setzung verwendeten Dehydrierungsmittels hängt ab vom Ausgangsmaterial, von der Natur des Dehy- drierungsmittels und von den Reaktionsbedingungen, z. B. dem Lösungsmittel und der Temperatur, bei denen die Umsetzung durchgeführt wird. Man kann ganz allgemein sagen, dass mindestens ein Äquivalent Dehyd'rierungsmittel für jede einzuführende Dop pelbindung verwendet werden soll.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Substan zen können jede beliebige sterische Konfiguration haben., sie können auch als Racemate vorliegen, so z. B. die 3-Ketone der Cholestan-, Spirostan-, Furostan-, Cholan-, Norcholan-, Bisnorcholan-, Pregnan- oder Androstan-Reihen. Auch 3-Keto-18- und -19-norverbindungen ebenso wie die 18,
19-Bis- norverbindungen und auch die C-Nor- und D-Homo- steroide können ebenfalls als Ausgangsstoffe Ver wendung finden. Sie können gesättigt sein oder Dop pelbindungen, z. B. in den Stellungen 1 oder 4 und auch in den Stellungen 5, 6, 7, 8, 9:11, 11, 14, 16 oder 17 enthalten und auch weitere Substituenten, z.
B. freie oder funktionell umgewandelte Oxy-, Oxo-, Oxymethyl-, Formyl-, Carboxyl- oder Oxalkyl- gruppen, Alkyl-, z. B. Methylgruppen, Epoxy- gruppen oder Halogenatome, z. B. in den Stellungen 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 oder 21 enthalten.
Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind Proge steron, l1 Dehydroprogesteron, 11-, 12-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18- oder 19-Oxy-progesteron, 11-Desoxy- corticosteron, Cortison, Hydrocortison, 11-Epihydro- cortison, Aldosteron, 18-Oxycorticosteron, 11 Epi- 18-oxy-corticosteron, 17a-Oxy-aldosteron, 18-Oxy- hydrocortison,
18-Oxy- und 18-Oxocortison, 18-Oxy- und 18-Oxocortexon, 17a-Oxycortexon, 17a,18-Di- oxycortexon, korrespondierende Verbindungen, die anstatt in 4-Stellung, in 1-Stellung oder in den Stel lungen 4 und 6 ungesättigt sind, z.
B.: 44.6-17a,21 Dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadien; d4.6-1 Iss, 17a,21-Trihydroxy-3,20-pregnadien; d4.6-11 ss,21-Dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien; 44.6-1 Iss,21-Dihydroxy-i3,20-dioxo-pregnadien,18-al; 44.6-1 l a,21 Dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien; 44.6-11 ss,17a,21-Trihydroxy-9 a-fluor-3,20-dioxo- pregnadien;
44,6-1 lss,17a,21-Trihydroxy-9a-chlor-3,20-dioxo- pregnadien; 44,6-1 lss,17a,21-Trihydroxy-9a-brom-3,20-dioxo- pregnadien; 44,6-2-Methyl-11,8,17a,21-trihydroxy-3,20-dioxo- pregnadien; 4-4.6_2-Methyl-11 ss,17a,21-trihydroxy-9-halogen- 3,20-dioxo-pregnadien; 44>s-3,20-Dioxo-12ä-fluor-1 1ss,21-dioxy-pregnadien und funktionelle Derivate dieser obengenannten Ver bindungen.
Wenn als Ausgangsmaterial eine Verbindung ver wendet wird, die mehrere Oxogruppen enthält, kann es notwendig sein, eine die Einführung einer uner wünschten Doppelbindung in a-Stellung induzierende Oxobgruppe zeitweise zu blockieren.
Wenn man Perjodsäure verwendet, kann es, falls die Ausgangsstoffe a-Diole oder a-Ketole sind, wün schenswert sein, mindestens eine dieser 2 Gruppen zu schützen. Eine Hydroxylgruppe wird z. B. durch Veresterung, eine Oxygruppe z. B. durch Ketalisie- rung geschützt.
Die Hydroxylgruppen der Ausgangsstoffe können funktionell umgewandelt sein. So können sie ver estert sein, z. B. mit einer aliphatischen, aromati schen oder heterocyclischen Carbonsäure, wie Essig säure, Trimethylessigsäure, Benzoesäure oder Furan- carbonsäure; sie können aber auch veräthert sein, z.
B. zu den Tetrahydropyranyloxy-, Benzyloxy- oder Triphenylmethoxygruppen. Funktionell umge wandelte Oxogruppen sind vorzugsweise ketalisierte Oxogruppen, die z. B. von einem zweiwertigen Alkohol abgeleitet sind, z. B. von Glykol.
Die Dehydrierungsmittel Perjodsäure, Jodsäure und Jodpentoxyd können als solche oder in Form eines funktionellen Derivates, z. B. eines Salzes, Verwendung finden. Um in letzterem Fall die Jod- oder Perjodsäure in Freiheit zu setzen, ist es nötig, dem Reaktionsgemisch eine stark dissoziierte Säure, z. B. eine Mineralsäure, zuzufügen.
Zusätzlich zu den genannten Salzen, der Jod- und Perjodsäure, wie Kaliumjodat oder Natriumperjodat, kann man noch andere Verbindungen verwenden, die in einem geeig neten Reaktionsmedium Jodsäure liefern können und' folglich als Dehydrierungsmittel brauchbar sind. Bei spiele solcher Verbindungen sind die Jodoxyde<B><U>1,04</U></B> und<B>40,</B> und die Salze anorganischer und organi scher Säuren, in denen Jod als dreiwertiges Kation vorkommt, z. B. JPO4, J(J03)3, J(N03)3 und J(CH3c00)3.
Die Dehydrierung nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird vorzugsweise in einem wässrigen oder nichtwässrigen polaren organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch eines polaren mit einem nichtpolaren Lösungsmittel durchgeführt. Vorzugs weise wird die Umsetzung in Gegenwart einer ali- phatischen Carbonsäure, z. B. Essig-, Propionsäure, oder eines tertiären Alkohols, z. B. tert.-Butanol oder tert.-Amylalkohol, oder eines N,N-Dialkylacylamids, z.
B. Dimethylformamid, durchgeführt. Man kann auch., insbesondere im Gemisch mit den genannten Alkoholen., die folgenden Lösungsmittel verwenden: Dioxan, Eisessig, Essigsäureanhydrid, Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Tetrachlorkohlenstoff, Pyridin, Äthylacetat, Acetonitril, sowie Gemische dieser Lösungsmittel.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird durch Ge genwart einer anorganischen oder vorzugsweise einer organischen Säure, wie Essig-, Propion- oder Benzoe- säure, beschleunigt. In manchen Fällen dient die organische Säure, z. B, die Essig oder Propionsäure, gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktions komponenten.
Überschüssiges Dehydrierungsmittel kann ent weder durch Auswaschen mit Wasser oder durch Reduktion mit Natriumsulfit, Natriumbisulfit oder ähnlichen Verbindungen und anschliessendes Aus waschen entfernt werden.
Die Reinigung der Reaktionsprodukte kann z. B. chromatographisch, z. B. über Aluminiumoxyd oder Silikagel, durchgeführt werden, jedoch sind auch Verteilungsmethoden z. B. nach der Gegenstrom methode oder Trennungsmethoden mittels eines Girard-Reagens, z. B. Trimethylaminoessigsäure- hydrazid oder Pyridinessigsäurehydrazid anwendbar. Statt dieser Reinigungsverfahren oder anschliessend an dieselben können die Produkte aus organischen oder wässrigen organischen Lösungsmitteln um kristallisiert werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Reaktions produkte können durch an sich bekannte Methoden in ihre funktionellen Derivate, z. B. Ester, Äther, Enolester, Enoläther, Ketale, Thioäther oder Thio- ketale und auch in Hydrazone, Oxime oder Enamine, umgewandelt werden. In diesen Verbindungen kön nen die Hydroxyl- undjoder Oxo-Gruppen vollständig oder nur teilweise funktionell umgewandelt werden.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 0,6 g d4-17a,21-Dihydroxy- 3,11,20-trioxopregnen-21-acetat in 30 cm3 tert Bu- tanol und 2 cm-' Eisessig werden 1,2 g Perjodsäure zugefügt. Dann wird 30 Min. unter Rückfluss ge kocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 30 cm3 Wasser verdünnt und 3 g Natriumsulfit dazu gegeben. Das tert.-Butanol wird im Vakuum entfernt; anschliessend wird mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser ausgewa schen und über NazS04 getrocknet. Nun wird dieser Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockne ver dampft und der Rückstand mit Aceton aufgenom men. Man erhält d1.4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20- trioxopregnadien-21-acetat in Kristallform.
Schmelz punkt: 228 bis 233 C, WD = + 190 (in Dioxan). <I>Beispiel 2</I> Zu einer Lösung von 0,6 g J t-11f,17a,21-Tri- hydroxy-3,20-dioxopregnen-21-acetat in 32 cm3 Dioxan werden 2,5 g Benzoesäure und 1,2 g Perjod- säure hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Stickstoff gekocht und dann wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt.
Man erhält d14 1 1fl,17a,21 - Trihyd#ioxy - 3,20,- dioxoprognadien-21- acetat.
<I>Beispiel 3</I> Zu einem Gemisch aus 40 cm?, tert.-Butanol und 2 cm3 Dimethylformamid fügt man 1 g d4-3,17- Dioxo-androsten. Das Gemisch wird unter Rühren auf 50 C erhitzt und 400 mg Perjodsäure dazugege ben. Danach werden viermal je 400 mg HJ04 * 2 H20 in Intervallen von einer Stunde zugegeben. Schliess lich wird das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden bei 50 C gerührt und dann in eine Lösung von 6 g Natriumsu'lfit in 50 cm3 Wasser eingegossen.
Das tert.-Butanol wird im Vakuum abdestilliert, der wässrige Rückstand danach mit Äther ausgezogen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Zu dem zurück bleibenden farblosen Öl werden 2 cm3 Chinolin hinzugefügt und das Gemisch 15 Min. auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen kristalli siert eine Molekularverbindung aus von d1.4-3,17 Dioxo-androstadien mit Chinolin. Diese Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Äther ausgewa schen.
Die Molekularverbindung wird in 20 cm3 Äther suspendiert und danach mit 20 cm3 2n Schwe felsäure ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird dann entfernt, die Ätherschicht mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf. etwa 2-3 cm3 eingedampft. Das so erhaltene d1,4 3,17 Dioxo-androstad'ien ist farblos und schmilzt bei 139 bis 1400 C.
<I>Beispiel 4</I> Man fügt zu 50 cm3 tert.-Butanol 1 g 3,17 Di- oxoandrostan und erhitzt das Gemisch unter Rühren auf 70 C. Dann werden 1,2 g Kaliumperjodat in fein gepulverter Form und<B>0,8</B> cm3 konzentrierte Salzsäure zugefügt und 15 Stunden bei 70 C ge rührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktions gemisch in eine Lösung von 2 g Na 2S03 in 50 cm3 Wasser eingegossen.
Danach wird der grösste Teil des tert.-Butanol durch Einengen im Vakuum ver dampft, die trübe Flüssigkeit einige Male mit Äther extrahiert, die vereinigten: Extrakte mit Wasser gewa schen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Aus der auf ein kleines Volumen eingeengten ätherischen Lösung kristallisiert d1-3,17-Dioxo- androsten aus, das nach einmaligem Umkristallisie- ren aus Äther in reiner Form vorliegt. Die Ausbeute beträgt 0,8 g, der Schmelzpunkt liegt bei 137 bis 138 C.
Spuren von d1.4-3,17-Dioxo-androstadien sind noch in der Mutterlauge des Kristallisats papier- chromatographisch nachweisbar.
<I>Beispiel 5</I> 0,6 g 17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxoallo- pregnan-21-acetat (Smp.: 227-229 C) werden zu 40 cm3 tert.-Amylalkohol und 2 cm3 Eisessig hinzu gefügt. Danach gibt man 250 mg Perjodsäure dazu und erhitzt das Gemisch auf 70 C. Danach werden, in Intervallen von 30 Min., weitere viermal je 250 mg Perjodsäure zugefügt und anschliessend das Reak tionsgemisch weitere 20 Stunden auf 70 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 1 be schrieben aufgearbeitet.
Man erhält das bei 228 bis 232 C schmelzende dl.4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20- trioxo-pregnadien-21-acetat.
<I>Beispiel 6</I> Zu 15 cm3 tert.-Amylalkohol werden 0,3 g Al 17a,21- Dihydroxy - 3,11,20 - trioxo - allopregnen-21- acetat und 0,9 g Perjodsäure zugefügt.
Man gibt dann 2,5 cm3 Eisessig dazu und kocht nun das Ge misch 31/2 Stunden unter Rückfluss. Nach Beendi gung der Reaktion scheint es nach dem Papier- chromatogramm, dass in der Hauptsache dl,4-17a,21- Dihyd'roxy-3,11,20-trioxo-pregnadien-21-acetat gebil det wurde.
<I>Beispiel 7</I> 0,1 g d4.6-3,17-Dioxo-androstadien wird 16 Stun den bei 70 C mit 0,5 cms konzentrierter Salzsäure, 200 mg Natriumperjodat und 10 cms tert.-Butanol gerührt. Die Behandlung des Reaktionsgemisches wird wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.
Man erhält 60 mg dl.4,6-3,17-Dioxo-androstatrien; Smp.: 16611 C; WD =+720. <I>Beispiel 8</I> Ein Gemisch von 0,5 g d4.6-l1ss,17a,21-Tri- hydroxy-3,20-dioxopregnadien-21-acetat und 900 mg Perjodsäure in 30 cms tert.-Butanol wird 15 Stunden bei 70 C gerührt. Das so erhaltene Reaktions gemisch wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiter behandelt.
Man erhält d1.4,6_1 lss,17a,21-Trihydroxy- 3,20-dioxo-pregnatrien-21-acetat. In gleicher Weise können aus den entsprechenden d4,6-3-Ketonen die d1.4.6-17a,21-Dihyd'roxy-9-halogen-3,11,20-trioxo- pregnatriene und die d1.4,6-11ss,17a,21-Trihyd'roxy- 9a-halogen-3,20-dioxo-pregnatriene hergestellt wer den.
<I>Beispiel 9</I> 0,3 g d4-9a-Fluor-l1ss,17a,21-trihydroxy-3,20- dioxopregnen-21-acetat werden in 15 cm3 tert.- Butanol und 1 cm33 Propionsäure aufgelöst. Nun wer den 0,7 g Perjodsäure zugefügt und danach das Ge misch 20 Stunden bei 80 C unter Stickstoff gehalten. Die Weiterverarbeitung wird gemäss Beispiel 1 durch geführt.
Man erhält dI,4-9a-Fluor-llss,17a,21-tri- hydroxy - 3,20 - dioxopregnadien - 21 - acetat vom Schmelzpunkt 239 C.
<I>Beispiel 10</I> Zu einer Lösung von 1 g d4-17a,21-Dihydroxy- 3,11,20-trioxopregnen-21-acetat in 5 cm3 Eisessig werden 1,5 g Jod@pentoxyd gegeben und das Gemisch 8 Stunden bei 70 C gerührt. Danach wird das Reak tionsgemisch mit 80 cm3 Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert.
Der durch Jod purpur gefärbte Extrakt wird mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumsulfit durchgeschüttelt, bis die violette Farbe verschwunden ist, dann mit eiskalter 1n Natronlauge und schliesslich mit Wasser bis zu neutraler Reaktion ausgewaschen. Nachdem man den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet hat, wird er vollständig zur Trockene verdampft.
Um kristallisieren aus Aceton ergibt di,4-17a,21-Di- hydroxy - 3,11,20 - trioxo - pregnadien-21-acetat vom Schmelzpunkt 229-233 C; (a)n = -;-190 (in Dioxan).
<I>Beispiel<B>11</B></I> Man bringt 0,6 g d4-11f,17a,21-Trihydroxy- 3,20-dioxopregnen-21-acetat in ein Gemisch von 30 cm3 Tetrahydrofuran und 5 cm-' Propionsäure. Dazu gibt man 1 g J..,0, und 2 Tropfen Wasser. Nachdem man das Gemisch 48 Stunden bei 50 C gerührt hat, wird verfahren wie in Beispiel 10 be schrieben. Kristallisation aus Aceton ergibt das 21 -Acetat des di.4- l1ss,17a,21-Trihydroxy-3,20- dioxopregnadien vom Schmelzpunk 237 C.
<I>Beispiel 12</I> 0,2 g 1 lss,17a, 21 - Trihyd'roxy - 3,20 - dioxo- pregnan-21-acetat (Smp.: 215-216 C) und 0,2 g Jodsäure werden 90 Minuten lang unter Stickstoff bei 90 C, zusammen mit 10 cm3 Propionsäure ge rührt. Nach der Aufarbeitung erhält man d4- l lss,17a,21-Trihydroxy-3,20-dioxopregnen-21-acetat. das bei 22l-222 C schmilzt.
<I>Beispiel 13</I> In 10 cm3 tert. Amylalkohol wird 1 g 3,17-Di- oxoandrostan gegeben und das Gemisch unter Rühren auf 70 C erhitzt. Danach gibt man 1,2 g Natriumjodat in Pulverform und 0,9 cm- konzen trierte Salzsäure zu und rührt 17 Stunden bei 70 C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 2 g Natriumsulfit in 50 cm- Wasser eingegossen. Der tert.-Amylalkohol wird zum grössten Teil durch Verdampfen im Vakuum entfernt, die Flüssigkeit danach einige Male mit Äther extrahiert, die gesammelten Extrakte mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Die ätherische Lösung wird auf 15 cm33 eingeengt; man erhält aus dieser Lösung Jr-3,17-Dioxo-androsten vom Schmelzpunkt 137-138 C.
Papierchromatographisch konnten Jl.4-3,17-Di- oxo-androstadien und d4-3,17-Dioxo-androsten in der Mutterlauge des Kristallisates nachgewiesen wer den.
<I>Beispiel 14</I> Ein Gemisch von 2 g 17a,21-Dihydroxy-3,11,20- trioxopregnan - 21 - acetat und 1,5 g Jodjodat [J(J03)3] in 5 cm-' tert.-Butanol wurde 15 Min. bei 70 C gerührt. Danach wurde innerhalb von 20 Min. ein Gemisch aus 1 cm3 Wasser und 5 cm?, tert.- Butanol tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde anschliessend weitere 6 Stunden auf 70 C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde wie in Bei spiel 13 beschrieben weiterbehandelt.
Man erhielt d4-17a,21-Dihyd'roxy-3,11,20-trioxo-pregnen-21- acetat mit einem Schmelzpunkt von 238-240 C. <I>Beispiel 15</I> 0,6 g 11p', <I>17a, 21</I> - Trihydroxy - 3,20 - dioxo- pregnan-21-acetat und 1 g Jodsäure werden in 6 cm3 90 /oige Essigsäure gebracht. Dieses Gemisch wird 15 Stunden auf 65 erhitzt. Das aus dem Reaktions gemisch isolierte Produkt wird aus Aceton um kristallisiert. Man erhält J1.4-llss,17a,21-Trihydroxy- 3,20-dioxo-pregnadien-21-acetat vom Schmelzpunkt 236-237 C.
<I>Beispiel 16</I> 1 g 17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnan- 21-acetat wird in 10 cm3 tert.-Butanol gegeben. Da nach fügt man 1,5 g Jodtriacetat und 0,5 cm3 Wasser zu und rührt dieses Gemisch 15 Stunden bei 70 C. Danach arbeitet man wie in Beispiel 13 be schrieben, wobei man J4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20- trioxo-pregnan-21-acetat vom Schmelzpunkt 238 bis 24111 C erhält.
<I>Beispiel 17</I> Eine Suspension von 0,5 g 446-17a,21 Di- hydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadien-21-acetat und 1 g Jodpentoxyd in einem Gemisch von 5 cm3 tert.- Amylalkohol und 5 cm3 Eisessig werden 15 Stunden unter Stickstoff und bei 70 C gerührt. Die Ver- arbeitung des Reaktionsgemisches wird wie in Bei spiel 10 beschrieben durchgeführt.
Man erhält 41.4,6- 17a,21 -Dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnatrien,-21- acetat mit einem Schmelzpunkt von 223-225 C.
<I>Beispiel 18</I> 0,3 g dl-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxo-allo- pregnen-21-acetat und 0,5 g Jodsäure werden in 10 cm- tert.-Butanol gebracht, dann werden 0,2 cm33 Wasser zugefügt, und anschliessend wird unter Rühren 15 Stunden auf 70 C erhitzt. Nach Bearbei ten des Reaktionsgemisches gemäss Beispiel 10 erhält man J1.4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregna- dien-21-acetat.
<I>Beispiel 19</I> Ein Gemisch von 0,5 g 44.6-11f,17a,21-Tri- hydroxy-3,20-dioxo-pregnadien-21-acetat und 900 mg Jodsäure in 10 cms tert.-Butanol wird 20 Stunden bei 75 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 10 beschrieben behandelt. Man erhält J1.4,6- 11/3,17a,21 -Trihydroxy-3,20-dioxo-pregnatrien-21- acetat.
In gleicher Weise kann man, ausgehend von den entsprechenden 44.6-3-Ketonen, die dl.-1.6-17a,21- Dihydroxy-9-halogen 3,11,20-trioxo-pregnatriene und die 41,4,6_11fl,17a,21-Trihydroxy-9a-halogen-3,20- dioxo-pregnatriene herstellen.
<I>Beispiel 20</I> 0,5 g 17a,21- Dihydroxy - 3,11,20 - trioxo - allo- pregnan-21-acetat (Smp.: 227-220 C) werden in 5 cm-' Eisessig gegeben und dann 0,8 g Jodsäure zu gefügt. Das Gemisch wird 18 Stunden intensiv bei 70, C gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktions gemisch in Wasser gegossen und dann wie in Beispiel 10 beschrieben weiterverarbeitet. Man erhält 41.4_ 17a,21-Dihydroxy - 3,11,20 - trioxo - pregnadien-21- acetat vom Schmelzpunkt 228-232 C.
The invention relates to a process for the preparation of unsaturated compounds of the cyclopentane polyhydrophenanthrene series which contain one or more double bonds in a position to an oxo group, in particular 3-oxo compounds of this series which contain a double bond included in the 1,2 and / or 4,5 positions.
These compounds are of great importance because, in addition to the adrenocortical hormones, they also include other steroids of great biological activity, e.g. B. 1-dehydrohydrocortisone, 1-dehydrocortisone, 1-dehydroaldosterone and their 2-alkyl and / or 9 and 12 halogen derivatives and valuable intermediate products, such as. B. d1,4-androstadien-3-on-17-one or -17-o1.
The inventive method is characterized in that in an oxo compound of this series, which is saturated in at least one of the a-positions with respect to the oxo group, at least one double bond in a-position to this oxo group by this oxo compound with Periodic acid, iodic acid, iodine pentoxide or other compounds which these iodine compounds are capable of delivering during the reaction.
According to the method of the present inven tion you can, for. B. produce: d4-3-oxo compounds, dl-5a-3-oxo compounds, d1,4-3-oxo compounds and _l1,4,6-3-oxo compounds. The d4-3-oxo compounds are z.
B. formed from 5f-3-ketones saturated in ring A, the d1-5a-3-oxo compounds from the saturated 5a-3-ketones, while for the production of d1,4-3-oxo compounds both the saturated 5f3 and 5a-3 ketones as well as the d4 and dl-3 ketones can be used.
If one starts from 3-oxosteroids with a saturated ring A, the dehydrogenation reaction in question, in addition to the desired dehydrogenation products, such as the dl-, <I> da- </I> and d1,4-3-oxo- steroids, the 2-iodine and 4-iodine compounds of the 3-oxo-5a and 3-oxo-5ss steroids supply as by-products.
In order to obtain better yields of the desired unsaturated compounds, these 2-iodine or 4-iodine compounds, optionally after isolation from the reaction medium, can be treated with hydrazine or a hydrazine derivative such as phenylhydrazine, dinitrophenylhydrazine or semicarbacid. The product formed can then be converted into the corresponding dl- or d4-3-oxosteroids by acid hydrolysis or by an exchange reaction with a ketone, such as.
B. pyruvic acid, or with an aldehyde such as benzaldehyde, hydroxybenzaldehyde or carboxybenzaldehyde, are converted.
The amount of the dehydrogenating agent used for the inventive implementation depends on the starting material, the nature of the dehydrogenating agent and the reaction conditions, eg. B. the solvent and the temperature at which the reaction is carried out. It can be said quite generally that at least one equivalent of dehydrating agent should be used for each double bond to be introduced.
The Substan used as starting material zen can have any steric configuration. They can also exist as racemates, such. B. the 3-ketones of the Cholestan-, Spirostan-, Furostan-, Cholan-, Norcholan-, Bisnorcholan-, Pregnan- or Androstan series. Also 3-keto-18- and -19-nor compounds as well as the 18,
19-bisnor compounds and also the C-nor- and D-homosteroids can also be used as starting materials. They can be saturated or double bonds, e.g. B. in positions 1 or 4 and also in positions 5, 6, 7, 8, 9: 11, 11, 14, 16 or 17 and also contain further substituents, e.g.
B. free or functionally converted oxy, oxo, oxymethyl, formyl, carboxyl or oxalkyl groups, alkyl, z. B. methyl groups, epoxy groups or halogen atoms, z. B. in positions 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 or 21 included.
Particularly important starting materials are progesterone, l1 dehydroprogesterone, 11-, 12-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18- or 19-oxy-progesterone, 11-deoxycorticosterone, cortisone, hydrocortisone, 11-epihydro - cortisone, aldosterone, 18-oxycorticosterone, 11 epi- 18-oxy-corticosterone, 17a-oxy-aldosterone, 18-oxy-hydrocortisone,
18-oxy- and 18-oxocortisone, 18-oxy- and 18-oxocortexone, 17a-oxycortexone, 17a, 18-oxycortexone, corresponding compounds that are in the 4-position, in the 1-position or in the positions 4 and 6 are unsaturated, e.g.
E.g .: 44.6-17a, 21 dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadiene; d4.6-1 Iss, 17a, 21-trihydroxy-3,20-pregnadiene; d4.6-11 ss, 21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadiene; 44.6-1 Iss, 21-dihydroxy-i3,20-dioxo-pregnadiene, 18-al; 44.6-1 l a, 21 dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadiene; 44.6-11 ss, 17a, 21-trihydroxy-9 a-fluoro-3,20-dioxo-pregnadiene;
44.6-1 lss, 17a, 21-trihydroxy-9a-chloro-3,20-dioxo-pregnadiene; 44.6-1 lss, 17a, 21-trihydroxy-9a-bromo-3,20-dioxo-pregnadiene; 44,6-2-methyl-11,8,17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxo pregnadiene; 4-4.6_2-methyl-11ss, 17a, 21-trihydroxy-9-halogen-3,20-dioxo-pregnadiene; 44> s-3,20-Dioxo-12ä-fluoro-1 1ss, 21-dioxy-pregnadiene and functional derivatives of these compounds mentioned above.
If a compound is used as the starting material which contains several oxo groups, it may be necessary to temporarily block an oxo group which induces the introduction of an undesired double bond in the α position.
If periodic acid is used, if the starting materials are α-diols or α-ketols, it may be desirable to protect at least one of these 2 groups. A hydroxyl group is e.g. B. by esterification, an oxy group z. B. protected by ketalization.
The hydroxyl groups of the starting materials can be functionally converted. So they can be esterified, z. B. with an aliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acid, such as acetic acid, trimethyl acetic acid, benzoic acid or furan carboxylic acid; but they can also be etherified, e.g.
B. to the tetrahydropyranyloxy, benzyloxy or triphenylmethoxy groups. Functionally converted oxo groups are preferably ketalized oxo groups which, for. B. derived from a dihydric alcohol, e.g. B. of glycol.
The dehydrating agents periodic acid, iodic acid and iodine pentoxide can be used as such or in the form of a functional derivative, e.g. B. a salt, use. In order to set the iodic or periodic acid free in the latter case, it is necessary to add a strongly dissociated acid, e.g. B. a mineral acid to add.
In addition to the salts mentioned, iodic and periodic acid, such as potassium iodate or sodium periodate, other compounds can be used which can provide iodic acid in a suitable reaction medium and are consequently useful as dehydrating agents. Examples of such compounds are the iodides <B> <U> 1.04 </U> </B> and <B> 40 </B> and the salts of inorganic and organic acids in which iodine occurs as a trivalent cation , e.g. B. JPO4, J (J03) 3, J (N03) 3 and J (CH3c00) 3.
The dehydrogenation according to the process according to the invention is preferably carried out in an aqueous or non-aqueous polar organic solvent or in a mixture of a polar and a non-polar solvent. The reaction is preferably carried out in the presence of an aliphatic carboxylic acid, eg. B. acetic, propionic acid, or a tertiary alcohol, e.g. B. tert-butanol or tert-amyl alcohol, or an N, N-dialkyl acyl amide, e.g.
B. dimethylformamide performed. The following solvents can also be used, in particular in a mixture with the alcohols mentioned: dioxane, glacial acetic acid, acetic anhydride, methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, carbon tetrachloride, pyridine, ethyl acetate, acetonitrile, and mixtures of these solvents.
The reaction according to the invention is accelerated by the presence of an inorganic or preferably an organic acid, such as acetic, propionic or benzoic acid. In some cases the organic acid, e.g. B, the vinegar or propionic acid, at the same time as a solvent for the reaction components.
Excess dehydrating agent can either be removed by washing out with water or by reduction with sodium sulphite, sodium bisulphite or similar compounds and then washing off.
The purification of the reaction products can e.g. B. chromatographically, e.g. B. over alumina or silica gel, but distribution methods such. B. by the countercurrent method or separation methods using a Girard reagent, for. B. trimethylaminoacetic acid hydrazide or pyridine acetic acid hydrazide can be used. Instead of this purification process or after it, the products can be recrystallized from organic or aqueous organic solvents.
The reaction products prepared according to the invention can be converted into their functional derivatives, eg. B. esters, ethers, enol esters, enol ethers, ketals, thioethers or thiocetals and also into hydrazones, oximes or enamines, are converted. In these compounds, the hydroxyl and iodo oxo groups can be completely or only partially functionally converted.
<I> Example 1 </I> Add to a solution of 0.6 g of d4-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxopregnene-21-acetate in 30 cm3 of tert-butanol and 2 cm- 'glacial acetic acid 1.2 g of periodic acid were added. It is then refluxed for 30 min. The reaction mixture is then diluted with 30 cm3 of water and 3 g of sodium sulfite are added. The tert-butanol is removed in vacuo; it is then extracted with chloroform.
The combined extracts are washed out with water and dried over NazS04. Now this extract is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is taken up with acetone. D1.4-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadiene-21-acetate is obtained in crystal form.
Melting point: 228 to 233 C, WD = + 190 (in dioxane). <I> Example 2 </I> To a solution of 0.6 g of J t-11f, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxopregnene-21-acetate in 32 cm3 of dioxane, 2.5 g of benzoic acid and 1.2 g periodic acid added. The reaction mixture is boiled under nitrogen for 30 minutes and then treated as described in Example 1.
This gives d14 11fl, 17a, 21-trihydric oxy-3.20-dioxoprognadiene-21-acetate.
<I> Example 3 </I> 1 g of d4-3,17-dioxo-androstene is added to a mixture of 40 cm ?, tert-butanol and 2 cm3 of dimethylformamide. The mixture is heated to 50 ° C. with stirring and 400 mg of periodic acid are added. Then four times 400 mg HJ04 * 2 H20 are added at one hour intervals. Finally, the reaction mixture is stirred for a further 24 hours at 50 ° C. and then poured into a solution of 6 g of sodium sulfate in 50 cm3 of water.
The tert-butanol is distilled off in vacuo and the aqueous residue is then extracted with ether. The combined ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness in vacuo. 2 cm3 of quinoline are added to the colorless oil that remains and the mixture is heated on a water bath for 15 minutes. After cooling, a molecular compound crystallizes from d1.4-3.17 dioxo-androstadiene with quinoline. These crystals are sucked off and washed out with a little ether.
The molecular compound is suspended in 20 cm3 of ether and then shaken out with 20 cm3 of 2N sulfuric acid. The aqueous layer is then removed, the ether layer washed neutral with water, dried over sodium sulfate and applied. about 2-3 cm3 evaporated. The thus obtained d1,4 3,17 dioxo-androstad'ien is colorless and melts at 139 to 1400 C.
<I> Example 4 </I> 1 g of 3.17 dioxoandrostane is added to 50 cm3 of tert-butanol and the mixture is heated to 70 ° C. while stirring. 1.2 g of finely powdered potassium periodate are then added and <B > 0.8 cm3 concentrated hydrochloric acid was added and the mixture was stirred at 70 C for 15 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into a solution of 2 g of Na 2 SO 3 in 50 cm 3 of water.
Most of the tert-butanol is then evaporated by concentration in vacuo, the cloudy liquid is extracted a few times with ether, the combined extracts are washed with water and then dried over sodium sulphate.
From the ethereal solution, which has been concentrated to a small volume, d1-3,17-dioxo androstene crystallizes out, which is present in pure form after being recrystallized once from ether. The yield is 0.8 g, the melting point is 137 to 138 C.
Traces of d1.4-3,17-dioxo-androstadiene can still be detected by paper chromatography in the mother liquor of the crystals.
<I> Example 5 </I> 0.6 g of 17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxoallo-pregnane-21-acetate (melting point: 227-229 C) become 40 cm3 of tert-amyl alcohol and 2 cm3 glacial acetic acid was added. 250 mg of periodic acid are then added and the mixture is heated to 70 ° C. Thereafter, 250 mg of periodic acid are added four more times at intervals of 30 minutes and the reaction mixture is then heated to 70 ° C. for a further 20 hours. The reaction mixture is worked up as described in Example 1 be.
The dl.4-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadiene-21-acetate which melts at 228 to 232 ° C. is obtained.
<I> Example 6 </I> 0.3 g of Al 17a, 21-dihydroxy-3.11.20-trioxo-allopregnene-21-acetate and 0.9 g of periodic acid are added to 15 cm3 of tert-amyl alcohol.
Then add 2.5 cm3 of glacial acetic acid and reflux the mixture for 31/2 hours. After the end of the reaction, it appears from the paper chromatogram that mainly d1, 4-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadiene-21-acetate was formed.
<I> Example 7 </I> 0.1 g of d4.6-3,17-dioxo-androstadiene is stirred for 16 hours at 70 ° C. with 0.5 cms of concentrated hydrochloric acid, 200 mg of sodium periodate and 10 cms of tert-butanol . The treatment of the reaction mixture is carried out as described in Example 1.
60 mg of 4,6-3,17-dioxo-androstatriene are obtained; M.p .: 16611 C; WD = + 720. <I> Example 8 </I> A mixture of 0.5 g of d4.6-l1ss, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxopregnadiene-21-acetate and 900 mg of periodic acid in 30 cms of tert-butanol is stirred at 70 C for 15 hours. The reaction mixture obtained in this way is treated further as described in Example 1.
This gives d1.4,6-1 lss, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnatriene-21-acetate. In the same way, from the corresponding d4,6-3-ketones, the d1.4.6-17a, 21-dihydroxy-9-halogen-3,11,20-trioxopregnatrienes and the d1.4,6-11ss, 17a, 21-Trihyd'roxy-9a-halogen-3,20-dioxo-pregnatrienes produced the who.
<I> Example 9 </I> 0.3 g of d4-9a-fluoro-l1ss, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxopregnene-21-acetate are dissolved in 15 cm3 of tert-butanol and 1 cm3 of propionic acid. Now who added the 0.7 g of periodic acid and then kept the mixture at 80 C under nitrogen for 20 hours. Further processing is carried out according to Example 1.
This gives dI, 4-9a-fluoro-llss, 17a, 21-trihydroxy-3.20-dioxopregnadiene-21-acetate with a melting point of 239 C.
<I> Example 10 </I> 1.5 g of iodine pentoxide are added to a solution of 1 g of d4-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxopregnene-21-acetate in 5 cm3 of glacial acetic acid and the mixture Stirred at 70 ° C. for 8 hours. The reaction mixture is then diluted with 80 cm3 of water and then extracted with chloroform.
The extract, colored purple by iodine, is shaken with a dilute aqueous solution of sodium sulfite until the violet color has disappeared, then washed out with ice-cold 1N sodium hydroxide solution and finally with water until a neutral reaction is reached. After drying the extract over anhydrous sodium sulfate, it is completely evaporated to dryness.
To crystallize from acetone gives di, 4-17a, 21-di-hydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadiene-21-acetate with a melting point of 229-233 C; (a) n = -; - 190 (in dioxane).
<I> Example<B>11</B> </I> Bring 0.6 g of d4-11f, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxopregnene-21-acetate into a mixture of 30 cm3 of tetrahydrofuran and 5 cm- 'propionic acid. Add 1 g of J .., 0, and 2 drops of water. After the mixture has been stirred at 50 ° C. for 48 hours, the procedure is as described in Example 10. Crystallization from acetone gives the 21-acetate of di.4- l1ss, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxopregnadiene with a melting point of 237 C.
<I> Example 12 </I> 0.2 g 1 lss, 17a, 21 - trihydric hydroxy - 3.20 - dioxo-pregnane-21-acetate (melting point: 215-216 ° C.) and 0.2 g iodic acid are stirred for 90 minutes under nitrogen at 90 C, together with 10 cm3 of propionic acid. After working up, d4-1 lss, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxopregnene-21-acetate is obtained. that melts at 22l-222 C.
<I> Example 13 </I> In 10 cm3 tert. Amyl alcohol is added to 1 g of 3,17-dioxoandrostane and the mixture is heated to 70 ° C. while stirring. Thereafter, 1.2 g of sodium iodate in powder form and 0.9 cm of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is stirred for 17 hours at 70 ° C. After cooling, the reaction mixture is poured into a solution of 2 g of sodium sulfite in 50 cm of water. Most of the tert-amyl alcohol is removed by evaporation in vacuo, the liquid is then extracted a few times with ether, the extracts collected are washed with water and then dried over sodium sulfate.
The ethereal solution is concentrated to 15 cm33; Jr-3,17-dioxo-androstene with a melting point of 137-138 ° C. is obtained from this solution.
Jl.4-3,17-dioxo-androstadiene and d4-3,17-dioxo-androsten could be detected in the mother liquor of the crystals by paper chromatography.
<I> Example 14 </I> A mixture of 2 g of 17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxopregnane-21-acetate and 1.5 g of iodine iodate [I (J03) 3] in 5 cm- 'tert .-Butanol was stirred at 70 ° C. for 15 minutes. A mixture of 1 cm3 of water and 5 cm3 of tert-butanol was then added dropwise over the course of 20 minutes. The mixture was then heated to 70 ° C. for a further 6 hours. The cooled reaction mixture was treated further as described in Example 13.
This gave d4-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnen-21-acetate with a melting point of 238-240 C. <I> Example 15 </I> 0.6 g of 11p ', <I> 17a, 21 </I> - trihydroxy - 3.20 - dioxo-pregnane-21-acetate and 1 g of iodic acid are placed in 6 cm3 of 90% acetic acid. This mixture is heated to 65 for 15 hours. The product isolated from the reaction mixture is crystallized from acetone. J1.4-llss, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadiene-21-acetate of melting point 236-237 ° C. is obtained.
<I> Example 16 </I> 1 g of 17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnane-21-acetate is added to 10 cm3 of tert-butanol. Since after 1.5 g of iodine triacetate and 0.5 cm3 of water are added and this mixture is stirred for 15 hours at 70 C. The procedure is then as described in Example 13, J4-17a, 21-dihydroxy-3,11, 20-trioxo-pregnane-21-acetate with a melting point of 238 to 24111 ° C. is obtained.
<I> Example 17 </I> A suspension of 0.5 g 446-17a, 21 dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadiene-21-acetate and 1 g iodine pentoxide in a mixture of 5 cm3 tert. - Amyl alcohol and 5 cm3 of glacial acetic acid are stirred under nitrogen and at 70 C for 15 hours. The processing of the reaction mixture is carried out as described in Example 10.
41.4,6-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnatriene, -21-acetate with a melting point of 223-225 ° C. is obtained.
<I> Example 18 </I> 0.3 g of dl-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-allo-pregnen-21-acetate and 0.5 g of iodic acid are in 10 cm tert. Brought butanol, then 0.2 cm33 of water are added, and then the mixture is heated to 70 ° C. for 15 hours while stirring. After processing the reaction mixture according to Example 10, J1.4-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregna- diene-21-acetate is obtained.
<I> Example 19 </I> A mixture of 0.5 g 44.6-11f, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadiene-21-acetate and 900 mg iodic acid in 10 cms tert-butanol is stirred at 75 ° C. for 20 hours. The reaction mixture is treated as described in Example 10. J1.4,6-11 / 3,17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnatriene-21-acetate is obtained.
In the same way, starting from the corresponding 44.6-3-ketones, the dl.-1.6-17a, 21-dihydroxy-9-halogen 3,11,20-trioxo-pregnatrienes and the 41,4,6_11fl, 17a, Prepare 21-trihydroxy-9a-halogen-3,20-dioxo-pregnatrienes.
<I> Example 20 </I> 0.5 g of 17a, 21-dihydroxy-3.11.20-trioxo-allo-pregnane-21-acetate (melting point: 227-220 ° C.) are dissolved in 5 cm glacial acetic acid given and then added 0.8 g of iodic acid. The mixture is stirred intensively at 70.degree. C. for 18 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into water and then processed further as described in Example 10. 41.4_ 17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadiene-21-acetate of melting point 228-232 ° C. is obtained.