Verfahren zur Herstellung eines Derivates von Pregnan-3,11,20-trion. (;egenstand der Erfindung ist ein Verfah ren zur I1erstellung von 21-Acetoxy-pregnan- 3,11,20-triön, einem wichtigen Zwischenpro dukt in der Synthese von Hormonen der Nebennierenrinde.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass dll,lz-21-Acetoxy- pregnen-3,20-dion durch Behandlung mit. Brolnacetamid in das Halogenhydrin der Formel
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übergeführt, letzteres durch Behandlung mit einem oxydierenden Mittel in 12-Brom- 21-acetoxy-pregnan-3,11,20-trion umgewandelt und aus diesem durch Behandlung mit redu zierenden Mitteln das Halogen entfernt wird.
Das erhaltene 21-Acetoxy-pregnan-3,11,20- trion ist eine bisher in der Literatur nicht be schriebene Verbindung vom Schmp. 152 bis 154 C und der spezifischen Drehung [al<B>l'</B> _ + 107 (Aceton).
Als Oxydationsmittel wird vorzugsweise Chromtrioxyd in Eisessig verwendet. Die Ent- bromung erfolgt vorzugsweise durch Behand lung mit Zinkstaub in Eisessig.
Das Ausgangs material kann wie folgt hergestellt. werden: ,1i,12-3 - Oxy - ätio - cholensäure - methylester wird verseift, das Verseifungsprodukt acety- liert, das so erhaltene Produkt mit Thionyl- ehlorid in das S'äureehlorid übergeführt und letzteres mit einem 1J\berschuss an ätherischer Diazomethanlösung behandelt.
Das rohe ace- tylierte Diazoketon wird mit methylalkoholi- scher Natronlauge bei Zimmertemperatur ver seift und das erhaltene Oxy-diazoketon durch Erhitzen mit Eisessig in All,12-21-Acetoxy- pregnen-3-ol-20-on übergeführt.
Dieses Zwi schenprodukt wird in das d".12-21-Ae.etoxy- pregnen-3,20-dion übergeführt, entweder durch Kochen mit Benzol, Aceton und Alumi- niumphenolat oder indem bei Zimmertem peratur mit. der berechneten Menge Chrom- trioxyd in Eisessig behandelt wird. Das Pro dukt kann durch Chromatographie oder durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt werden, doch können auch unscharf schmel zende Präparate als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden.
<I>Beispiel:</I> 1. Teil '11,1a_21-Acetoxy-pregnen-3,20-dion wurde in 25 Teile Aceton aufgelöst, die Lö sung mit 0,75 Teile n-Bromacetamid in 6 Tei len. Wasser versetzt und das Ganze 1.6 Stun den bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sodann wurden weitere 6 Teile Wasser zu gesetzt, das Aceton im Vakuum entfernt und der Rückstand mehrmals mit. Äther ausge schüttelt. Die Ätherlösung wurde mit Wasser und Sodalösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das als kristalliner Rückstand erhaltene Halogenhy drin wurde in 18 Teilen reinstem Eisessig aufgelöst, mit 18 Teilen ? o/oiger Chromtrioxydlösung in Eisessig versetzt. und das Ganze bei 18 C stehengel.assen. Nach 1.6 Stunden wurden nochmals etwa ? Teile o/oioe Chromtrioxydlösung zugesetzt und dies so oft. wiederholt, bis nach 5stündigem Stehen in einer Probe des Reaktionsgutes noch freie Chromsäure nachweisbar war. Die Lösung wurde im Vakuum bei 30 C Rad temperatur auf ein kleines Volumen einge engt, mit Wasser verdünnt und mit. Äther ausgeschüttelt.
Die Ätherlösung wurde mit 0,6 Teilen Zinkstaub und 0,5 Teilen wasser freiem Natriumaeetat versetzt, unter Um schwenken erhitzt und eingeengt, darauf wur den 3 Teile Eisessig zugefügt und das Ganze unter öfterem Umschwenken 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Das Reak tionsgut wurde filtriert, mit Äther nachge waschen, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und so dann mit viel Äther ausgeschüttelt. Die Ä ther- lösung wurde mit verdünnter Salzsäure, Sodalösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Es wurde 0,9 bis 1,0 Teile eines Rohproduktes erhalten, wel ches durch Chromatographie gereinigt wurde. Insbesondere die mit absolutem Benzol elii- ierten Anteile kristallisierten aus Äther- Petroläther in farblosen Nadeln vom Schmp. 1.52 bis 1541' C.
Das Endprodukt zeigte die spez. Drehung [al D = + 107 (Aceton), entsprach der Bruttoformel C.?,HS205 des 21-Aeetoxy-preg- nan-3,11,20-trion und reduzierte alkalische Silberdiaminlösung bei Zimmertemperatur rasch und stark.
Process for the preparation of a derivative of pregnane-3,11,20-trione. The object of the invention is a process for the production of 21-acetoxy-pregnan- 3,11,20-triön, an important intermediate product in the synthesis of hormones of the adrenal cortex.
The inventive method is characterized in that dll, lz-21-acetoxy-pregnen-3,20-dione by treatment with. Brolnacetamide into the halohydrin of the formula
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converted, the latter converted by treatment with an oxidizing agent in 12-bromo-21-acetoxy-pregnane-3,11,20-trione and the halogen is removed from this by treatment with reducing agents.
The 21-acetoxy-pregnane-3,11,20-trione obtained is a compound with a melting point of 152 to 154 C and a specific rotation [al <B> l '</B> _ + 107 which has not been described in the literature so far (Acetone).
Chromium trioxide in glacial acetic acid is preferably used as the oxidizing agent. The bromination is preferably carried out by treatment with zinc dust in glacial acetic acid.
The starting material can be produced as follows. are:, 1i, 12-3 - oxy - ethio - cholenic acid methyl ester is saponified, the saponification product is acetylated, the product thus obtained is converted into the acid chloride with thionyl chloride and the latter is treated with an excess of ethereal diazomethane solution .
The crude acetylated diazoketone is saponified with methyl alcoholic sodium hydroxide solution at room temperature and the resulting oxydiazoketone is converted into 12-21-acetoxypregnen-3-ol-20-one by heating with glacial acetic acid.
This intermediate product is converted into the d ".12-21-Ae.etoxy-pregnen-3,20-dione, either by boiling with benzene, acetone and aluminum phenolate or by adding the calculated amount of chromium trioxide at room temperature The product can be purified by chromatography or by recrystallization from ether, but indistinctly melting preparations can also be used as starting material for the process according to the invention.
<I> Example: </I> 1st part '11, 1a_21-acetoxy-pregnen-3,20-dione was dissolved in 25 parts of acetone, the solution with 0.75 part of n-bromoacetamide in 6 parts. Water was added and the whole thing left to stand for 1.6 hours at room temperature. A further 6 parts of water were then added, the acetone was removed in vacuo and the residue was repeated several times. Ether shaken out. The ether solution was washed with water and soda solution, dried and evaporated.
The halohydin obtained as a crystalline residue was dissolved in 18 parts of the purest glacial acetic acid, with 18 parts? o / o chromium trioxide solution is added to glacial acetic acid. and leave the whole thing at 18 C. After 1.6 hours were again about? Parts o / o chromium trioxide solution added and this as often. repeatedly until free chromic acid was still detectable in a sample of the reaction mixture after standing for 5 hours. The solution was concentrated to a small volume in vacuo at 30 C radian temperature, diluted with water and mixed with. Ether shaken out.
The ether solution was mixed with 0.6 part of zinc dust and 0.5 part of anhydrous sodium acetate, heated while swirling and concentrated, then 3 parts of glacial acetic acid were added and the whole thing was heated on the boiling water bath for 15 minutes while swirling frequently. The reac tion material was filtered, washed nachge with ether, the filtrate evaporated in vacuo, the residue was mixed with water and then extracted with a lot of ether. The ether solution was washed with dilute hydrochloric acid, soda solution and water and dried over sodium sulfate.
0.9 to 1.0 part of a crude product was obtained, which was purified by chromatography. In particular the fractions eliminated with absolute benzene crystallized from ether-petroleum ether in colorless needles with a melting point of 1.52 to 1541 ° C.
The end product showed the spec. Rotation [al D = + 107 (acetone), corresponded to the gross formula C.?,HS205 of 21-ethoxy-preg-nan-3,11,20-trione and reduced alkaline silver diamine solution rapidly and strongly at room temperature.