DE1093793B

DE1093793B - Process for the preparation of water-soluble steroid compounds

Info

Publication number: DE1093793B
Application number: DEL32680A
Authority: DE
Inventors: Andre Allais; Pierre Girault
Original assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1958-06-12
Filing date: 1959-03-10
Publication date: 1960-12-01

Description

Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Steroidverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Steroidverbindungen.Process for the preparation of water-soluble steroid compounds The invention relates to a process for the preparation of water-soluble steroid compounds.

Es wurde bereits vorgeschlagen, wasserlösliche Alkalisalze von m-Sulfobenzoaten von Corticosteroidverbindungen dadurch herzustellen, daß der Pyridinkomplex des m-Carboxybenzolsulfonylchlorids mit einer eine 21-ständige Hydroxylgruppe enthaltenden Corticosteroidverbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer genügend starken tertiären Base, wie Triäthylamin, umgesetzt wird. Das gebildete Salz aus Estersäure und tertiärem Amin wird dann mit Hilfe einer Alkalibase in das Alkali-m-sulfobenzoat übergeführt, das in bekannter Weise isoliert wird.It has already been proposed to use water-soluble alkali salts of m-sulfobenzoates of corticosteroid compounds by the fact that the pyridine complex des m-Carboxybenzenesulfonyl chloride with a hydroxyl group containing a 21-position Corticosteroid compound in an inert solvent in the presence of a sufficient amount strong tertiary base, such as triethylamine, is implemented. The formed salt from Ester acid and tertiary amine are then converted into the alkali metal m-sulfobenzoate with the aid of an alkali base transferred, which is isolated in a known manner.

Es hat sich gezeigt, daß unter den vorstehend angegebenen Bedingungen die Veresterung von Steroidverbindungen der Androstanreihe mit einer 17-ständigen Hydroxylgruppe nur schlecht und unvollständig verläuft. Auch im Falle des Testosterons beispielsweise liegen nach 16stündigem Erhitzen mit der Pyridinkomplexverbindung in Gegenwart von Triäthylamin noch 30 °/o des eingesetzten Hormons unverändert vor, und im Falle des Androstan-17ß-ol-3-ons erreicht die Menge an unverändertem Ausgangsstoff 40 °/o.It has been found that under the conditions given above the esterification of steroid compounds of the androstane series with a 17-position Hydroxyl group is poor and incomplete. Even in the case of testosterone for example, after 16 hours of heating with the pyridine complex compound in the presence of triethylamine still 30% of the hormone used unchanged, and in the case of androstan-17ß-ol-3-one, the amount of unchanged starting material reaches 40 ° / o.

Es wurde nun gefunden, daß man die Steroidverbindungen der Androstanreihe mit 17-ständiger Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit dem zwischen Pyridin und m-Carboxybenzolsulfonylchlorid gebildeten Komplex in der Wärme in Gegenwart von Pyridin in die entsprechenden Alkali-17-m-sulfobenzoate überführen kann. Damit ist es möglich, diese Umsetzung in dem gleichen Milieu durchzuführen, in dem der Pyridinkomplex gebildet wurde, und die Veresterung der 17-ständigen Hydroxylgruppe der obengenannten Steroidverbindungen verläuft glatt.It has now been found that the steroid compounds of the androstane series with a 17-position hydroxyl group by reaction with that between pyridine and m-carboxybenzenesulfonyl chloride complex formed in the heat in the presence of pyridine into the corresponding alkali-17-m-sulfobenzoate can convict. This makes it possible to carry out this implementation in the same environment in which the pyridine complex was formed, and the esterification of the 17-position hydroxyl group the above steroid compounds runs smoothly.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man eine 17-Hydroxysteroidverbindung der Androstanreihe mit dem Pyridinkomplex des m-Carboxybenzolsulfonylchlorids, der nach dem in Helv. Chim. Acta, Bd.24 (1941), S. 197 bis 212, beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, in Gegenwart von Pyridin und vorzugsweise direkt in dem Milieu, in dem der Pyridinkomplex gebildet wurde, um. Das gebildete Pyridiniumsalz der Estersäure wird durch Destillation von dem freien Pyridin befreit und dann mit einer beliebigen Alkalibase versetzt. Man fällt das Alkalisalz durch Verdünnen mit einem Alkaliacetat und reinigt es schließlich nach an sich bekannten Methoden.When carrying out the process according to the invention, one uses 17-hydroxysteroid compound of the androstane series with the pyridine complex of m-carboxybenzenesulfonyl chloride, the one after that in Helv. Chim. Acta, 24, 197-212 (1941) has been prepared, in the presence of pyridine and preferably directly in the Environment in which the pyridine complex was formed. The pyridinium salt formed the ester acid is freed from the free pyridine by distillation and then with any alkali base added. The alkali salt is precipitated by dilution an alkali acetate and finally cleans it by methods known per se.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Herstellung des Natriumsalzes des Testosteron-m-sulfobenzoats a) Herstellung des m-Carboxybenzolsulfonylchlorids Man führt 22,5 g reine Benzoesäure unter Rühren in 60 g Chlorsulfonsäure ein, erhitzt 1 Stunde auf 130 bis 140°C, kühlt auf gewöhnliche Temperatur ab und gießt dann auf Eis. Der Niederschlag der gebildeten Chlorsulfonylbenzolcarbonsäure wird abgesaugt, durch Anreiben mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält nach dem Trocknen 25g m-Carboxybenzolsulfonylchlorid vom F. = 136 bis 137°C mit einem Chlorgehalt von 16°/0 (Theorie 16,1 °/o), das mit dem von Delaby (Bull. Soc. Chim. France, Bd. 12, 1945, S. 954) beschriebenen Produkt identisch ist.The following examples explain the process according to the invention. Example 1 Preparation of the sodium salt of testosterone m-sulfobenzoate a) Preparation des m-Carboxybenzenesulfonylchlorids 22.5 g of pure benzoic acid are introduced with stirring in 60 g of chlorosulfonic acid, heated for 1 hour to 130 to 140 ° C, cools to ordinary Temperature and then pour on ice. The precipitate of the chlorosulfonylbenzenecarboxylic acid formed is filtered off with suction, washed by rubbing with water, dried in vacuo and off Benzene recrystallized. After drying, 25 g of m-carboxybenzenesulfonyl chloride are obtained from the F. = 136 to 137 ° C with a chlorine content of 16 ° / 0 (theory 16.1%), the with the product described by Delaby (Bull. Soc. Chim. France, Vol. 12, 1945, p. 954) is identical.

b) Herstellung des Py ridinkomplexes des m-Carboxybenzolsulfonylchlorids Man führt 7,5 g des nach a) hergestellten m-Carboxybenzolsulfonylchlorids unter Stickstoff und mechanischem Rühren in 60 ccm Pyridin ein. Die Substanz geht in Lösung, wobei die Temperatur leicht ansteigt. Man erwärmt die Lösung 15 ,Minuten auf 70°C, ohne das Rühren zu unterbrechen. Die Kristallisation der Komplexverbindung beginnt nach 10minutigem Erhitzen. Man kühlt auf gewöhnliche Temperatur ab und rührt noch 1 Stunde. c) Kondensation des nach b) erhaltenen Komplexes mit Testosteron Zu der nach b) erhaltenen Pyridinkomplexverbindung, die sich noch in dem Milieu befindet, in dem man sie hergestellt hat, gibt man 5 g Testosteron und erwärmt unter Stickstoff 4 Stunden auf 70°C. Nach dem Abkühlen destilliert man im Vakuum zur Trockne. Der in 30 ccm Wasser aufgenommene Rückstand wird mit 2 ccm Essigsäure und 42,5 ccm n-Natronlauge versetzt. Man destilliert das freigesetzte Pyridin im Vakuum ab und gibt 2 ccm Aceton und 10 ccm 500/0iges Natriumacetat hinzu. Das Natriumsalz des Testosteron-m-sulfobenzoats beginnt auszufallen. Nach Stehenlassen über Nacht saugt man ab und wäscht den Niederschlag mit einer 100/0igen wäßrigen Lösung von Natriumacetat. Nach dem Trocknen gewinnt man 7 g Rohprodukt, das man durch Auflösen in 8 Volumina Wasser in der Wärme, Behandlung mit Aktivkohle, Abfiltrieren und Stehenlassen bei gewöhnlicher Temperatur über Nacht umkristallisiert. Man saugt ab, reibt mit 10 ccm Eiswasser an und trocknet im Vakuum. Man erhält so 5,7 g (67 0/0, bezogen auf das eingesetzte Testosteron) Natriumsalz des Testosteron-msulfobenzoats, das in Form feiner weißer Nadeln vorliegt, die in Wasser oder wäßrigem Chloroform löslich, in wasserfreiem Chloroform, Aceton, Benzol, Alkohol oder Äther unlöslich sind. Das Produkt ist schwach hygroskopisch (Wassergehalt 4,40/0). [a] ö + 116° ±1,5 (c = 10/0 in Wasser).b) Preparation of the pyridine complex of m-carboxybenzenesulfonyl chloride 7.5 g of the m-carboxybenzenesulfonyl chloride prepared according to a) are introduced Nitrogen and mechanical stirring in 60 cc of pyridine. The substance goes into solution the temperature rising slightly. The solution is heated to 70 ° C. for 15 minutes, without interrupting the stirring. The complex compound begins to crystallize after 10 minutes of heating. It is cooled to the usual temperature and then stirred 1 hour. c) condensation of the complex obtained according to b) with testosterone to the after b) obtained pyridine complex compound which is still in the medium, in which one has made it, one gives 5 g of testosterone and warms up under nitrogen 4 hours at 70 ° C. After cooling, it is distilled to dryness in vacuo. Of the The residue taken up in 30 cc of water is treated with 2 cc of acetic acid and 42.5 cc of sodium hydroxide solution offset. One distills the pyridine released in vacuo and add 2 cc of acetone and 10 cc of 500/0 sodium acetate. The sodium salt the testosterone m-sulfobenzoate begins to precipitate. After standing overnight It is filtered off with suction and the precipitate is washed with a 100/0 aqueous solution of Sodium acetate. After drying, 7 g of crude product are obtained, which are dissolved by dissolving in 8 volumes of warm water, treatment with activated charcoal, filtering off and leaving to stand recrystallized at ordinary temperature overnight. You suck off, rub with 10 cc of ice water and dries in a vacuum. 5.7 g (67%, based on weight) are obtained in this way on the testosterone) sodium salt of testosterone sulfobenzoate used, the is in the form of fine white needles that are soluble in water or aqueous chloroform, are insoluble in anhydrous chloroform, acetone, benzene, alcohol or ether. That The product is slightly hygroscopic (water content 4.40 / 0). [a] ö + 116 ° ± 1.5 (c = 10/0 in water).

Analyse: C"H"08NaS = 494,57.Analysis: C "H" 08NaS = 494.57.

Berechnet ... C 63,15,H 6,31, S 6,48, Na 4,650/0; gefunden ... C 63,4, H 6,2, S 6,7, Na 4,5 0/0. UV-Spektrum: E; m = 426 bei 240 m#t.Calculated ... C 63.15, H 6.31, S 6.48, Na 4.650 / 0; Found ... C 63.4, H 6.2, S 6.7, Na 4.5 0/0. UV spectrum: E; m = 426 at 240 m # t.

Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This connection has not yet been described in the literature.

Beispiel 2 Herstellung des Natriumsalzes des Androstan-17ß-ol-3-on-17ß-m-sulfobenzoats Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 5 g Androstan-17ß-ol-3-on, 5,1 g des Natriumsalzes des Androstan-17ß-ol-3-on-17ßm-sulfobenzoats; [a]"" = -f-70,5° ± 1,5 (c = 0,5 0/0 in 500/0igem wäßrigem Äthanol). Dieses in Form weißer Prismen vorliegende Produkt ist in Wasser löslich, in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich. Analyse: CE,H330gNaS = 496,6.Example 2 Preparation of the sodium salt of androstan-17β-ol-3-one-17β-m-sulfobenzoate Following the procedure described in Example 1, starting from 5 g Androstan-17ß-ol-3-one, 5.1 g of the sodium salt of androstan-17ß-ol-3-one-17ßm-sulfobenzoate; [a] "" = -f-70.5 ° ± 1.5 (c = 0.5 0/0 in 500/0 aqueous ethanol). This in shape white prisms present product is soluble in water, in alcohol, ether, acetone, Benzene and chloroform insoluble. Analysis: CE, H330gNaS = 496.6.

Berechnet ... C 62,88, H 6,69, Na 4,63, S 6,450/0; gefunden ... C 62,9, H 6,6, Na 4,5, S 6,60/0. UV-Spektrum: E'1'. = 231 bei 231 mp,.Calculated ... C 62.88, H 6.69, Na 4.63, S 6.450 / 0; Found ... C 62.9, H 6.6, Na 4.5, S 6.60 / 0. UV spectrum: E'1 '. = 231 at 231 mp ,.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. A process for the production of water-soluble steroid compounds, characterized in that a complex compound of pyridine and m-carboxybenzenesulfonyl chloride with a 17-hydroxysteroid compound of the androstane series is converted by known methods in the presence of pyridine in the heat, the pyridinium salt of the steroid-17 formed -m-sulfobenzoate treated with an aqueous alkali base, the alkali metal salt obtained is precipitated in a known manner by adding an alkali metal acetate from its aqueous solution and purified in a known manner.

2. The method according to claim 1, characterized in that the esterification of the Steroid compound with the complex compound of pyridine and m-carboxybenzenesulfonyl chloride carried out in the medium in which the complex compound was produced.

3. Procedure according to claim 1, characterized in that sodium hydroxide solution is used as the alkali base will.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that one testosterone or androstan-17ß-ol-3-one used as starting materials.