DE1138768B

DE1138768B - Process for the preparation of 3, 11, 20-triketo -? - pregnen

Info

Publication number: DE1138768B
Application number: DEL36866A
Authority: DE
Inventors: Chem Dr Rer Nat Gerard Nom Ing
Original assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1959-09-18
Filing date: 1960-08-19
Publication date: 1962-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 3,11,20-Triketo-416-pregnen Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3,11,20-Triketo-,4 lB-pregnen der Formel Diese von W. R. Nes und Mitarbeitern, Journ. Am. Chem. Soc., 73 (1951), S. 4765, beschriebene Verbindung ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Steroiden und dient insbesondere als Ausgangsverbindung zur Herstellung von 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon (Dexamethason), wie es in Patent 1122 517 beschrieben wurde.Process for the production of 3,11,20-triketo-416-pregnen The invention relates to a new process for the production of 3,11,20-triketo-416-pregnen of the formula This by WR Nes et al., Journ. At the. Chem. Soc., 73 (1951), p. 4765, described compound is an important intermediate for the synthesis of steroids and serves in particular as a starting compound for the preparation of 16a-methyl-9a-fluoro-prednisolone (dexamethasone), as described in patent 1 122 517 was described.

Man verfügte jedoch bisher nicht über ein industriell wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung dieser dlB-Pregnenverbindung. Gemäß der obenerwähnteri_: amerikanischen Literaturstelle wurde es durch Chromsäureoxydation von 3a-Hydroxy-11,20-diketo-d'e-pregnen hergestellt, aber die in dieser Stufe erhaltenen Ausbeuten waren nur in der Größenordnung von 75°/o an nicht gereinigtem Produkt.However, up to now there was no industrially economical one Process for making this dIB pregnene compound. According to the above mentioned: In the American literature it was found by chromic acid oxidation of 3a-hydroxy-11,20-diketo-d'e-pregnen but the yields obtained at this stage were only of the order of magnitude 75% of the unpurified product.

Es wurde nun gefunden und darin besteht die chemische Eigenart des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß durch die Oxydation der 3-ständigen Alkoholgruppe vor der Einführung der 16 (17)-ständigen Doppelbindung praktisch quantitative Ausbeuten erhalten werden und somit ein sehr wirtschaftliches, leicht industriell auszuführendes Verfahren vorliegt.It has now been found and that is the chemical nature of the Process according to the invention that by the oxidation of the 3-position alcohol group before the introduction of the 16 (17) double bond, practically quantitative yields can be obtained and thus a very economical, easy to carry out industrially Procedure is available.

Das erfindungsgemäße Verfahren, dessen Stufen in dem Schema dargestellt sind, besteht darin, daß man 3x-Acetoxy-17x-brom-11,20-diketopregnan (I) mit Methanol umestert, die 3-ständige Alkoholgruppe des erhaltenen 3a - Hydroxy -17x -Brom -11,20 - diketopregnans (II) oxydiert und aus dem gebildeten 17a-Brom-3,11,20-triketopregnan (III) anschließend Bromwasserstoff' abspaltet.The process according to the invention, the stages of which are shown in the scheme is that 3x-acetoxy-17x-bromo-11,20-diketopregnan (I) with methanol transesterified, the 3-position alcohol group of the obtained 3a - hydroxy -17x -bromine -11.20 - diketopregnane (II) is oxidized and from the 17a-bromo-3,11,20-triketopregnane formed (III) then split off hydrogen bromide.

Das 3x-Acetoxy-17a-brom-11,20-diketo-pregnan (I), das als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren dient, wird z. B. gemäß der USA.-Patentschrift 2 684 963 durch Behandlung des Acetats von 11-Ketopregnanolon mit N-Bromsuccinimid erhalten. Es handelt sich dabei um ein Zwischenprodukt der Cortisonsynthese, was einen weiteren Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens bildet.The 3x-acetoxy-17a-bromo-11,20-diketo-pregnane (I), the starting compound is used for the inventive method, z. According to the U.S. Patent 2,684,963 by treating the acetate of 11-ketopregnanolone with N-bromosuccinimide obtain. It's an intermediate in cortisone synthesis, what forms a further advantage of the method according to the invention.

Die Verfahrensstufe der Methanolyse wird nach an sich bekannten Methoden ausgeführt.The process stage of the methanolysis is carried out according to methods known per se executed.

Die Oxydation der 3-ständigen Alkoholgruppe von 3a-Hydroxy-17oc-brom-11,20-diketopregnan (1I) kann nach bekannten Methoden, z. B. mit N-Bromsuccinimid, ausgeführt werden.The oxidation of the 3-position alcohol group of 3a-hydroxy-17oc-bromo-11,20-diketopregnane (1I) can by known methods, e.g. B. with N-bromosuccinimide.

Die Bromwasserstoffabspaltung schließlich wird vorteilhaft mit dem Paar Lithiumbromid - Lithiumcarbonat, gemäß der deutschen Patentschrift 1040 546, ausgeführt.The hydrogen bromide is advantageous finally to the pair of lithium bromide -, German Patent 1,040,546 executed according lithium.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die Schmelzpunkte sind die auf dem Kofler-Block bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.The following example explains the method according to the invention. the Melting points are the instantaneous melting points determined on the Kofler block.

Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel Herstellung von 3,11,20-Triketo-dl -pregnen (IV) a) 3oc-Hydroxy-17x-brom-11,20-diketopregnan (II) Man gibt 50 g 3x-Acetoxy-17x-brom-11,20-diketopregnan in 500 ccm Methanol, erhitzt unter Rückfluß bis zur vollständigen Auflösung und versetzt mit 5 ccm Bromwasserstoffsäure. Man gibt etwa 1 ccm Natriumbisulfit von 35° B6 hinzu, rührt 18 Stunden bei 20° und gießt in 21 Wasser. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet im Vakuum und erhält 43 g Ix-Hydroxy-11,20-diketo-17x-brompregnanvom F. 163 ° und [x]ö = -33,8° ±2 (c = 1°/o in Chloroform). Die Verbindung ist neu und bildet kleine weiße Kristalle, die in Wasser unlöslich, in Äther wenig löslich und in Alkohol und in warmem Essigsäureäthylester löslich sind. Analyse: C21 H3103 Br = 411,37. Berechn. C 61,308, H 7,596, Br 19,427, O 11,668°/a; gefund. C 61,2, H 7,4, Br 19,6, O l1,8 °/o. b) 17a-Brom-3,11,20-triketopregnan (111) Man gibt 40 g 3x-Hydroxy-11,20-diketo-17oc-brompregnan in 400 ccm tertiäres Butanol, das 20 °/o Wasser enthält, erhitzt bis zur Auflösung und versetzt bei 40° mit 38 g N-Bromsuccinimid. Nach einigen Minuten bildet sich eine dunkelrote Lösung. Man rührt die Lösung 20 Minuten, wobei man die Temperatur durch Kühlen auf 40° hält, und zerstört dann das Brom durch Zugabe von 20 ccm Natriumbisulfit von 35° B6 in 20 ccm Wasser. Man gießt anschließend in Wasser, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet über Phosphorsäureanhydrid. Man erhält 39,5 g 17a-Brom-3,11,20-triketopregnan (III) vom F. 176°, das direkt für die weitere Verfahrensstufe verwendbar ist.The temperatures are given in degrees Celsius. Example Preparation of 3,11,20-Triketo-dl -pregnan (IV) a) 3oc-Hydroxy-17x-bromo-11,20-diketopregnan (II) 50 g of 3x-acetoxy-17x-bromo-11.20 are added -diketopregnan in 500 cc of methanol, heated under reflux until complete dissolution and treated with 5 cc of hydrobromic acid. About 1 cc of sodium bisulfite at 35 ° B6 is added, the mixture is stirred for 18 hours at 20 ° and poured into 21% of water. It is filtered off with suction, washed with water, dried in vacuo and 43 g of Ix-hydroxy-11,20-diketo-17x-bromopregnane with a temperature of 163 ° and [x] δ = -33.8 ° ± 2 (c = 1 ° / o in chloroform). The compound is new and forms small white crystals which are insoluble in water, sparingly soluble in ether and soluble in alcohol and in warm ethyl acetate. Analysis: C21 H3103 Br = 411.37. Calculate C 61.308, H 7.596, Br 19.427, O 11.668 ° / a; found. C 61.2, H 7.4, Br 19.6, O 1.8%. b) 17a-bromo-3,11,20-triketopregnane (111) 40 g of 3x-hydroxy-11,20-diketo-17oc-bromopregnane are added to 400 cc of tertiary butanol which contains 20% water, heated to Dissolution and mixed with 38 g of N-bromosuccinimide at 40 °. After a few minutes a dark red solution forms. The solution is stirred for 20 minutes, the temperature being kept at 40 ° by cooling, and the bromine is then destroyed by adding 20 cc of sodium bisulfite at 35 ° B6 in 20 cc of water. It is then poured into water, filtered off with suction, the precipitate is washed with water and dried over phosphoric anhydride. 39.5 g of 17a-bromo-3,11,20-triketopregnane (III) with a melting point of 176 °, which can be used directly for the further process stage, are obtained.

Zur Analyse kristallisiert man aus Äthanol um und erhält ein Produkt vom F. 178' und [x] ö = -24,1' (c = 10/, in Chloroform), das in Alkohol wenig löslich und in Wasser unlöslich ist. Analyse: C21H2903Br = 409,36. Berechnet ......... C 61,6 1, H 7,14, Br 19,52°/o; gefunden . . . . . .. . . C 61,7, H 6,9, Br 19,4 °/o. Diese Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. c) 3,11,20-Triketo-416-pregnen (IV) Man gibt 40 g 17a-Brom-3,11,20-triketopregnan(I11) in 200 ccm Dimethylformamid, versetzt mit 8 g trockenem Lithiumbromid und 14 g trockenem Lithiumcarbonat und erhitzt unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 35 Minuten auf 95 bis 100°. Nach dem Abkühlen gießt man in 21 Wasser, neutralisiert mit Essigsäure und saugt den aus 3,11,20-Triketo-416-pregnen(IV) bestehenden Niederschlag ab. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Phosphorsäureanhydrid. Die Ausbeute beträgt 31,6 g Verbindung IV vom F. 224° und [a] ö = -f-104,5° (c= 1 % in Chloroform). Die Verbindung ist mit der nach einem anderen Verfahren erhaltenen identisch.For analysis it is recrystallized from ethanol and a product of F. 178 ' and [x] ö = -24.1' (c = 10 /, in chloroform) is obtained, which is sparingly soluble in alcohol and insoluble in water. Analysis: C21H2903Br = 409.36. Calculated ......... C 61.6-1, H 7.14, Br 19.52 ° / o; found . . . . . ... . C 61.7, H 6.9, Br 19.4%. This connection has not yet been described in the literature. c) 3,11,20-Triketo-416-pregnen (IV) 40 g of 17a-bromo-3,11,20-triketopregnane (I11) are added to 200 cc of dimethylformamide, 8 g of dry lithium bromide and 14 g of dry lithium carbonate are added and heated under a nitrogen atmosphere and with stirring to 95 to 100 ° for 35 minutes. After cooling, it is poured into 21 water, neutralized with acetic acid and the precipitate consisting of 3,11,20-triketo-416-pregnen (IV) is filtered off with suction. It is washed with water and dried over phosphoric anhydride. The yield is 31.6 g of compound IV with a melting point of 224 ° and [a] δ = -f-104.5 ° (c = 1 % in chloroform). The compound is identical to that obtained by a different process.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of 3,11,20-triketo-416-pregnen, characterized in that 3a-acetoxy-17abromo-11,20-diketopregnane is used in a manner known per se transesterified with methanol, the 3a-hydroxy-17oc-bromo-11,20-diketopregnane obtained is oxidized and splitting off hydrogen bromide from the 17ca-bromo-3,11,20-triketopregnane formed.

2. The method according to claim 1, characterized in that the methanolysis in The presence of hydrobromic acid.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the oxidizing agent used is N-bromosuccinimide.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that the hydrogen bromide cleavage executes with the help of the pair of compounds lithium bromide-lithium carbonate.