Procédé de préparation de triphényléthanols substitués
L'objet de l'invention est un procédé de préparation de triphényléthanols substitués qui se caractérisent en général par leur activité anti-oestrogénique dans le système endocrinien et par leur activité antiinflammatoire. Ces triphényléthanols substitués ont la formule suivante:
EMI1.1
dans laquelle le groupe OCnH2,tA se trouve en position méta ou para du noyau benzénique, n est un nombre entier de 2 à 4, A est un groupe dialcoylamino dont chaque reste alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, l'un des deux R est de l'hydrogène et l'autre de l'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, ou bien les deux R sont des halogènes ou des groupes méthyle ou méthoxy.
Les antagonistes des oestrogènes, pour être utilisables, doivent être suffisamment actifs, non toxiques et dépourvus de réactions secondaires. Tandis que l'oestriol, par exemple, se révèle comme ayant une activité antagoniste aux oestrogènes, il est également par lui-même oestrogéniquc, de sorte que son usage n'est pas sans complications. D'autres antagonistes des oestrogènes utilisables présentent une activité indésirable en ce qui concerne leur réaction androgénique ou progestationique. Les composés obtenus par le procédé selon l'invention sont cependant non oestrogéniques et possèdent une activité élevée comme antagonistes des oestrogènes. Ils sont actifs sous la forme buccale et également sous la forme parentérale ; ainsi ils peuvent être administrés par voie buccale ou de toute autre manière, bien que la voie buccale soit généralement préférée.
Comme antagonistes des oestrogènes, les produits en question sont utiles dans le traitement de l'hyperoestrogénisme et des troubles relatifs à cet état, notamment l'endométriosis, l'hémophilie ou les pertes sanguines, et autres maladies semblables.
Comme agents anti-inflammatoires les nouveaux produits sont utiles dans le sens qu'ils améliorent les symptômes de maladies collagéniques, telles que l'arthrite et le rhumatisme, et également dans tous traitements d'inflammation.
Les nouveaux composés peuvent être administrés par voie buccale dans des doses comprises entre 25 mg et 5 à 10 g par jour, selon les conditions du traitement. Par voie parentérale des doses plus petites peuvent être utilisées, par exemple entre 25 et 500 mg. Pour divers usages les produits en question peuvent être incorporés dans des crèmes, des onguents ou des lotions dans des concentrations allant jusqu'à 10!0/o. Sous forme d'aérosols la concentration peut être de l'ordre d'environ 0,05 à 1 O/o.
Les composés préparés par le procédé selon l'invention se déshydratent assez facilement en présence des acides et peuvent être utilisés comme bases.
Ils ne semblent pas être affectés par l'acide gastrique après administration buccale, mais sont oependant mieux protégés contre cet acide s'ils sont incorporés à des tablettes ou pilules convenablement revêtues ou si l'on utilise des tampons tels que l'hydroxyde d'aluminium, le carbonate de calcium, et le trisilicate de magnésium dans le cas où on a recours à des préparations liquides; pour l'usage buccal. Quelques uns de ces triphényléthanols substitués peuvent être isolés sous forme de sels solubles dans l'eau des acides organiques tels que l'acide citrique. Des sels de ce genre sont utiles dans diverses applications spéciales.
Les nouveaux triphényléthanols substitués sont préparés, conformément à l'invention, en faisant réagir un triphényléthanol de formule
EMI2.1
avec un dialcoylamide de lithium dans lequel chaque groupe alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone.
Exemple 1 p-(6-diéthylamino-b utoxyl-phnyl]-l -phényl-
2-(p-méthoxy-phényl)-éthanol
Un mélange de 100 g de 4-hydroxy-benzophénone et de 27 g de méthylate de sodium dans 400 ml d'éthanol est agité pendant 30 minutes. On ajoute 250 g de 1,4-dichlorobutane, et le mélange est reflué pendant 17 heures. Après l'évaporation du solvant, le résidu est suspendu dans l'éther et lavé une fois avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5 O/o et deux fois avec de l'eau; le produit est enfin distillé donnant du 4-(6-chloro-butoxy)-benzophénone, bouillant à 2040 à 0,3 mm.
Lorsqu'on traite cette cétone avec du chlorure de p-méthoxy-benzylmagnésium dans l'éther on obtient du 1-[p-(b-chloro-butoxy)- phényl]-l-phényl-2-(p-méthoxy-phényl)-éthanol. Point de fusion 110-1120.
Une solution étherique de butyl lithium est traitée dans une solution éthérique de diéthylamine de façon à obtenir un équivalent de diéthylamide de lithium.
Une solution d'un équivalent de 0,4 du l-[p-(b- chloro-butoxy) - phényl] -1- phényl-2- (p- méthoxy-phé- nyl)-éthanol dans le benzène est ajouté et le mélange est reflué pendant 16 heures. Après décomposition par une solution de chlorure d'ammonium à 10 /o et élimination du solvant, on fait réagir le résidu avec une solution d'acide citrique dans l'éthanol. Les cristaux blancs ainsi obtenus sont recristallisés à partir du butanone pour donner le l-[p-(o-diéthylamino- butoxy) -phényl] -1 -phényl-2- (p-méthoxy-phényl)-éth a- nol sous forme d'un sel citrate dihydrogéné ; point de fusion 87-890.