FR283M - Médicament a base de 7 alpha, 17-diméthyltestostérone, pour le traitement thérapeutique hormonal. - Google Patents
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Description
RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
MINISTERE DE L'INDUSTRIE
SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT
P.V. n° 836.741 Classification internationale :
N° 283 M A 61 k — C 07 c
Médicament à base de 7 alpha, 17-diméthyltestostérone, pour , le traitement thérapeutique hormonal.
Société dite : THE UPJOHN COMPANY résidant aux États-Unis d'Amérique.
Demandé le 25 août 1960, à 16h 20m, à Paris.
Délivré par arrêté du 13 mars 1961.
fBulletin officiel de la Propriété industrielle [5.5.M.], n° 8 de 1961.)
(Demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique le 6 juin 1958, sous le n" 740.194, aux noms de MM. J. Allan Campbell et John Claude Babcock.)
(Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n° 796.251, déposée le Tr juin 1959.)
La présente invention est relative à un nouveau composé stéroïde pharmaceutique.
Le nouveau composé pharmaceutique est la 7-alpha, 17-diméthyltestostérone et il a la formule développée suivante :
oh ch3
ch3
•cha
gh3
La 7 alpha, 17-diméthyltestostérone est un solide cristallin blanc ayant un point de fusion de 163 à 165 °C. et un poids moléculaire de 316.47.
On peut préparer commodément la 7 alpha, 17-diméthyltestostérone en isomérisant le 17 alpha-méthyl-5-androstène-3 béta, 17 béta-diol, composé connu, en 6-déhydro-17-méthyltestostérone, en faisant réagir ce dernier composé avec un halogénure de méthyl-magnésium en présence d'un agent favorisant une addition en positions 1 et 6, par exemple du chlorure cuivreux, et en séparant le mélange d'épimères 6 alpha et 6 béta ainsi obtenus.
Exemple. — On distille une solution de 40 g de 17 alpha-méthyl-5-androstène-3-béta, 17 béta-diol et de 170 g de para-quinone dans 1,3 litre de toluène jusqu'à ce qu'on ait recueilli 250 ml de distillât. A la solution restante, on ajoute, tout en agitant, une solution de 32 g de butylate tertiaire d'aluminium dans 100 ml de toluène sec. On chauffe le mélange au reflux durant cinquante minutes puis on évapore environ la moitié du toluène sous un courant d'azote. On ajoute de l'éther et on lave la solution avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau. On extrait les phases aqueuses avec de l'éther que l'on réunit à la phase éthérée, on sèche ensuite le tout et on évapore le solvant. Le résidu, dissous dans des hexanes, est chromatographié sur une colonne de 300 g de silicate de magnésium (« Florisil ») que l'on développe avec des portions de 250 ml de solvant ayant la composition suivante et pris dans l'ordre indiqué : deux portions d'hexanes, 7 portions d'hexanes additionnés de 2 % d'acétone; 4 portions d'hexanes additionnés de 4 % d'acétone; 8 portions d'hexanes additionnés de 6 % d'acétone, 5 portions d'hexanes additionnés de 10 % d'acétone, 11 portions d'hexanes additionnés de 12 % d'acétone et 4 portions d'hexanes additionnés de 20 % d'acétone. On réunit les fractions 22 à 26 et on les recristallise dans un mélange d'hexanes additionnés d'acétone pour obtenir 6,5 g de 6-déhydro-17-méthyl-testostérone ayant un point de fusion de 182° à 191 °C (aipha) n = + 21 0 (chloroforme). Le spectre d'absorption dans l'ultra-violet du composé (en solution dans de l'étha-nol) présente un maximum à 284 millimicrons (a-M = 22 725).
Analyse :
Calculé pour C20H28O2 :
C, 79,95 %; H, 9,39 %
Trouvé :
C, 79,60 %; H, 9,55 %
On agite un mélange de 0,4 g de chlorure cuivreux, 20 ml de bromure de méthyl-magnésium 4 M dans de l'éther et 60 ml de tétrahydrofuranne redistillé; on refroidit ce mélange dans un bain de glace durant l'addition d'un mélange de 2 g de 6 - déhydro -17 - méthyltestostérone (préparée comme décrit ci-dessus), 60 ml de tétrahydrofuranne redistillé et 0,2 g de chlorure cuivreux. On
1 - 41501
Prix du fascicule : 1 NF
[283 M] —
retire le bain de gîace et on poursuit l'agitation durant quatre heures. On ajoute ensuite avec précaution de la glace et de l'eau, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique 3 N et on extrait plusieurs fois à l'éther. On réunit les extraits éthé-rés et on les lave avec une solution de saumure et de carbonate de sodium puis avec une saumure, puis on sèche les extraits sur du sulfate de magnésium anhydre. On filtre la solution séchée et on verse le filtrat sur une colonne de 75 g de silicate de magnésium (« Florisil ») garnie à l'état humide avec des hexanes (« Skellysolve B ») On élue la colonne avec 250 ml d'hexanes, 0,5 litre d'hexane additionnés de 2 % d'acétone, 2 litres d'hexanes additionnés de 4 % d'acétone et 3,5 litres d'hexanes additionnés de 6 % d'acétone. On recueille quatre fractions de 250 ml puis des fractions de 150 ml. On réunit les résidus des fractions 8 à 16 et on les rechromatographie sur une colonne de 125 g de silicate de magnésium. On élue la colonne avec des hexanes additionnés de 6 % d'acétone et on recueille l'éluat en portions de 150 ml. On réunit les fractions 18 à 29 et on les dissout dans de l'acétone, on décolore au noir animal et on recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi un gramme d'un mélange cristallin des 7-épimères de la 7,17-diméthylstesto-stérone ayant un point de fusion de 120° à 140° C, On chauffe ce mélange au reflux avec 1 g de chlo-ranile dans 30 ml d'alcool butyiique tertiaire durant une heure quarante minutes. On évapore lè mélange réactionnel à siccité sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur une colonne de 125 g de silicate de magnésium (« Florisil ») et on élue la colonne avec des hexanes additionnés de 5 % d'acétone. On réunit les premières fractions on les évapore, et on recristallise le résidu dans de l'acétone. On obtient ainsi la 7 alpha, 17-diméthyltestostérone sous la forme d'un solide cristallin ayant un point de fusion de 163° à 165 °C; (alpha)D = + 90 0 (chloroforme). Le spectre dans l'ultra-violet du composé (en solution dans l'éthanol) présente un maximum à 243 millimicrons (am = 16 250).
Analyse :
Calculé pour C21H32O2 :
C, 79,69 %, H, 10,19%
Trouvé :
C, 79,22 %, H, 9,91 %
On peut administrer la 7 alpha, 17-diméthyltestostérone à des patients par voie orale ou parenté-raie. Pour une administration orale le nouveau composé se formule sous forme de tablette, de comprimé, de poudre, de pilule ou de capsule en utilisant des excipients inertes acceptables en phar-- macie et connus dans la technique. Pour une administration parentérale, on formule le nouveau composé sous forme d'une solution ou d'une suspension en utilisant des excipients inertes acceptables en pharmacie et connus dans la technique.
Propriétés pharmacologiques.
Activité anabolique. — La 7 alpha, 17-diméthyltestostérone présente une activité anabolique marquée après administration orale ou parentérale.
Activité androgène. — La 7 alpha,17-diméthyl-testostérone présente une activité androgène marquée après administration orale ou parentérale.
Activité d'inhibition des hormones gonadotropes. — La 7 alpha,17-diméthyltestostérone présente une activité d'inhibition des hormones gonadotropes chez les femmes.
Applications thérapeutiques.
Réponse anabolique. — En se basant sur des résultats obtenus chez des singes, on peut utiliser une dose de 5 à 10 mg de 7 alpha,17-diméthyltestostérone par jour, administrée par voie orale sous forme de comprimés, pour produire une réponse anabolique satisfaisante chez des patients.
RÉSUMÉ
À titre de nouveau médicament utile en thérapeutique hormonale, la 7 alpha,17-diméthyltestostérone caractérisée par les points suivants :
1° Sa formule développée est :
OH
2° On a constaté que ses propriétés pharmacologiques sont :
a. Une activité anabolique;
b. Une activité androgène;
c. Une activité d'inhibition des hormones gonadotropes.
3° On peut utiliser le nouveau médicament pour produire une réponse anabolique.
4° On peut administrer le nouveau médicament :
a. Oralement sous forme de comprimés, en mélange avec des excipients inertes acceptables en pharmacie et connus dans la technique;
b. Par voie parentérale sous forme de solution ou de suspension en utilisant des excipients inertes acceptables en pharmacie et connus dans la technique.
Société dite : THE UPJOHN COMPANY Par procuration :
Simonnot, Rinuy et Bltjndell
Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Impbimehie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15e).
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US79625159A | 1959-06-01 | 1959-06-01 | |
| US74019467A | 1967-03-20 | 1967-03-20 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| FR283M true FR283M (fr) | 1961-02-24 |
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| FR836741A Expired FR283M (fr) | 1959-06-01 | 1960-08-25 | Médicament a base de 7 alpha, 17-diméthyltestostérone, pour le traitement thérapeutique hormonal. |
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1960
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