Procédé de préparation de dérivés de la cyclohexylamine
Le brevet principal No 342950 concerne la préparation de dérivés de la cyclohexylamine de formule
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éventuellement substitués dans le noyau par au plus trois groupes alcoyle inférieurs, dans laquelle formule R1 et R2 sont des groupes alcoyle inférieurs, R3 représente un reste monovalent organique monocyclique, le groupe amino étant situé dans la position méta ou para par rapport au groupement
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Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
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éventuellement substitué dans le noyau par au plus trois groupes alcoyle inférieurs, dans laquelle formule Rt, R2 ont les significations indiquées ci-dessus, avec du phosgène pour former le dérivé de chlorure de benzoyle correspondant,
en ce qu'on forme à partir de ce dernier un ester du dérivé d'acide benzoïque correspondant, en ce qu'on soumet cet ester à une hydrogénation pour former le dérivé cyclohexylique correspondant, en ce qu'on fait réagir ce dernier avec un composé R3 MgHal, où R3 a la signification donnée ci-dessus et Hal est un atome de brome ou d'iode et en ce qu'on hydrolyse le complexe organomagnésien obtenu.
I1 a été trouvé que ce procédé conduit à la formation d'isomères stéréospécifiques, c'est-à-dire des isomères cis et trans.
La présente invention vise la séparation de ces isomères. Elle a pour objet un procédé selon la définition ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite le produit obtenu par l'hydrolyse du complexe organomagnésien avec un solvant hydrocarboné sélectif pour séparer les formes cis et trans des dérivés de la cyclohexylamine de formule I ci-dessus.
Comme solvant hydrocarboné sélectif, on peut utiliser un hydrocarbure aliphatique saturé, cycloaliphatique saturé ou aromatique, ou des mélanges de ceux-ci avec de l'éther de pétrole (de préférence pas plus de 80 a/o en poids de ce dernier). L'isomère cis, qui est soluble dans le solvant hydrocarboné peut être récupéré, après séparation de l'isomère trans, par évaporation de la solution précitée à siccité, à une température inférieure au point d'ébullition de cet isomère cis. On peut alors poursuivre la purification de cet isomère cis, éventuellement par des procédés de distillation standard.
Comme exemples de solvants hydrocarbonés utilisables pour la résolution des mélanges d'isomères on peut citer le pentane, l'isopentane, l'octane, l'heptane, le décane, le nonane, le toluene, le cyclohexane, le cycloheptane et, de préférence, l'hexane ou le benzène.
Les composés obtenus par le procédé selon la présente invention sont utilisés pharmacologiquement de préférence sous la forme de leurs sels et le plus avantageusement à l'état de leurs sels quaternaires comme leurs halogénures de méthyle et de préférence leur bromure de méthyle.
Ces composés et leurs sels correspondants, particulièrement le cis-alpha, alpha-di-(2-thiényl)-4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol et, surtout le trans, alpha, alpha-di- (2-thiényl)-4-diméthylaminocyclo- hexyl-carbinol, sont des agents antispasmodiques et des agents de blocage parasympathiques de valeur.
Les exemples venant ci-après illustrent l'invention.
Exemple 1:
Cis- et trans-diphényl-4-diméthyl-aminocyclohexyl- carbinol
On recristallise dans l'hexane le diphényl-4diméthylaminocyclohexyl-carbinol (mélange d'isomères cis et trans), obtenu selon l'exemple 2 du brevet principal. La recristallisation fournit du trans-di phényl -4- diméthylaminocyclohexyl - carbinol, P. F.
150,5 - 1510 C. L'évaporation de l'hexane résiduel à siccité donne l'isomère cis correspondant.
Exemple 2:
Cis- et trans-di-(2-thiényl)-4-diméthylaminocyclo- hexyl-carbinol
On recristallise dans l'hexane l'alpha, alpha-dithiényl-4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol (mélange d'isomères cis et trans), obtenu selon l'exemple 3 du brevet principal. On obtient ainsi l'isomère trans, ayant un point de fusion de 156-157 C. Par évaporation ultérieure à siccité de l'hexane, on obtient l'isomère cis correspondant, P.E. 195-2050 Clînun.
Pour obtenir le méthyl-bromure du cis-alpha, alpha-dithiényl-4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol, on fait passer du bromure de méthyle dans une solution refroidie de 91 g du cis-alpha, alpha-dithiényl-4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol obtenu ci-dessus, dissous dans 1,5 litre de benzène anhydre, pendant une période de quatre heures. I1 précipite bientôt un solide blanc et on laisse le mélange reposer à la température ordinaire pendant la nuit. On sépare le produit par filtration et on le recristallise à partir d'un mélange de méthanol absolu-éther absolu. Le produit est le méthyl-bromure de cis-alpha, alpha-di (2-thiényl)-4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol ayant un point de fusion de 239-241 C.
Process for the preparation of cyclohexylamine derivatives
Main Patent No. 342950 relates to the preparation of cyclohexylamine derivatives of the formula
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optionally substituted in the ring by at most three lower alkyl groups, in which formula R1 and R2 are lower alkyl groups, R3 represents a monocyclic organic monovalent residue, the amino group being located in the meta or para position relative to the group
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This process is characterized in that a compound of formula
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optionally substituted in the ring by at most three lower alkyl groups, in which formula Rt, R2 have the meanings indicated above, with phosgene to form the corresponding benzoyl chloride derivative,
in that an ester of the corresponding benzoic acid derivative is formed from the latter, in that this ester is subjected to hydrogenation to form the corresponding cyclohexyl derivative, in that the latter is reacted with a compound R3 MgHal, where R3 has the meaning given above and Hal is a bromine or iodine atom and in that the organomagnesium complex obtained is hydrolyzed.
It has been found that this process results in the formation of stereospecific isomers, i.e. cis and trans isomers.
The present invention relates to the separation of these isomers. It relates to a process according to the definition above, characterized in that the product obtained by the hydrolysis of the organomagnesium complex is treated with a selective hydrocarbon solvent in order to separate the cis and trans forms of the cyclohexylamine derivatives of formula I above.
As the selective hydrocarbon solvent, a saturated aliphatic, saturated cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, or mixtures thereof with petroleum ether (preferably not more than 80 w / o by weight thereof) can be used. The cis isomer, which is soluble in the hydrocarbon solvent can be recovered, after separation of the trans isomer, by evaporating the above solution to dryness, at a temperature below the boiling point of this cis isomer. The purification of this cis isomer can then be continued, optionally by standard distillation methods.
As examples of hydrocarbon solvents which can be used for the resolution of mixtures of isomers, mention may be made of pentane, isopentane, octane, heptane, decane, nonane, toluene, cyclohexane, cycloheptane and, preferably , hexane or benzene.
The compounds obtained by the process according to the present invention are used pharmacologically preferably in the form of their salts and most advantageously in the form of their quaternary salts such as their methyl halides and preferably their methyl bromide.
These compounds and their corresponding salts, particularly cis-alpha, alpha-di- (2-thienyl) -4-dimethylaminocyclohexyl-carbinol and, especially trans, alpha, alpha-di- (2-thienyl) -4-dimethylaminocyclo- hexyl-carbinol, are valuable antispasmodics and parasympathetic blocking agents.
The examples which follow illustrate the invention.
Example 1:
Cis- and trans-diphenyl-4-dimethyl-aminocyclohexyl- carbinol
The diphenyl-4dimethylaminocyclohexyl-carbinol (mixture of cis and trans isomers), obtained according to Example 2 of the main patent, is recrystallized from hexane. Recrystallization affords trans-diphenyl -4-dimethylaminocyclohexyl - carbinol, P. F.
150.5 - 1510 C. Evaporation of the residual hexane to dryness gives the corresponding cis isomer.
Example 2:
Cis- and trans-di- (2-thienyl) -4-dimethylaminocyclohexyl-carbinol
The alpha, alpha-dithienyl-4-dimethylaminocyclohexyl-carbinol (mixture of cis and trans isomers) obtained according to example 3 of the main patent is recrystallized from hexane. The trans isomer is thus obtained, having a melting point of 156-157 C. By subsequent evaporation of the hexane to dryness, the corresponding cis isomer is obtained, P.E. 195-2050 Clinun.
To obtain cis-alpha, alpha-dithienyl-4-dimethylaminocyclohexyl-carbinol methyl bromide, methyl bromide is passed through a cooled solution of 91 g of the resulting cis-alpha, alpha-dithienyl-4-dimethylaminocyclohexyl-carbinol. above, dissolved in 1.5 liters of dry benzene, over a period of four hours. A white solid soon precipitates and the mixture is allowed to stand at room temperature overnight. The product is separated by filtration and recrystallized from a mixture of absolute methanol-absolute ether. The product is cis-alpha, alpha-di (2-thienyl) -4-dimethylaminocyclohexyl-carbinol methyl bromide having a melting point of 239-241 C.