Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika
Der menschliche Diabetes wird heute üblicher- weise mit strengen Diätvorschriften und Insulininjektionen behandelt. Es hat aber in den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin durch ein per-oral wirksames Antidiabetikum zu ersetzen. Die bisherigen Präparate, z. B. die Bisguanidine mit einem höhermolekularen Alkylenrest, haben wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt. Andere derartige Substanzen (Glucokinine) erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verbindungen sind zwar im Tierexperiment als wirksam befunden worden, sind aber wegen ihrer Nebenerscheinungen, z. B. ihrer Toxizität, gar nicht bis in den klinischen Versuch gelant.
Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamides, nämlich Sulfanilyl-thiodiazole mit einem Athyl-, Isopropyl-oder Butylrest.
Man wird also von einem Antidiabetikum geringe Toxizität, insbesondere an der Leber, den Nebennieren und dem Zentralnervensystem, und zuverlässige Wirkung verlangen mussen. Aul3erdem ist es notwendig, dass die betreffende Substanz nicht stossartig, sondern kontinuierlich wirkt, damit bedrohliche Hypoglykämien vermieden werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Sulfonamiden, die diesen Ansprüchen weitgehend entsprechen. Während die Sulfanilylthiodiazole nur tierexperimentell eingesetzt werden konnten und unter den zahlreichen übrigen Sulfanilamiden keine blutzuckersenkenden Wirkungen bekanntgeworden sind, haben die neuen Sulfonamide eine zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den Kohlehydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen.
Es handelt sicli bei den neuen Verbindungen um Sulfonylcarbamide der Formel
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in welcher X und Y Wasserstoff, Alkyl-oder Alkoxygruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können, und R einen gesättigten oder ungesättigten offenkettigen oder ringförmigen ein-oder mehrfach die Heteroatome S, O oder bzw. und N enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Die AminogruppeNHR kann z. B. bedeuten :
Methoxy-propylamin : -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH3 Äthoxy-propylamin: =NH-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3
Propoxy-propylamin : -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH3
Propoxy-athylamin : NH-CH2 CHz O-CH2 CH2 CH3
Athoxy-athylamin : NH-CH2 CH2 O-CH2 CHs Äthoxy-äthylenoxy-äthylaminl: -NH-CH2-CH2-O-CH=CH-O-CH2-CH3 Methoxy-athylenoxy-athylamin : -NH-CH2-CH2-O-CH=CH-O-CH3 a-Tetrahydrofuryl-methylamin : 2-Propyl-dioxan-1, 3-amin-5 : p-Diäthoxy-äthylamin : Methyl-merkapto-propylamin : Athyl-merkapto-propylamin :
Dimethylaminopropylamin :
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An sich ist die blutzuckersenkende Wirkung der N2-substituierten Sulfonylharnstoffe nicht auf die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen mit den oben definierten Resten beschränkt, wie aus eingehenden Untersuchungen der pharmakologischen Eigenschaften dieser Gruppe der Sulfonamide hervorgeht.
Indessen scheinen Ausmass und Charakter der Nebenwirkungen weitgehend an die Art der N27 Substituenten gebunden zu sein. Während nämlich die höheren Alkylderivate verhältnismässig toxisch sind, bewirkt die Anwesenheit von Heteroatomen in den N,-Substituenten eine ilberraschend starke Herabsetzung der Toxizität ohne entsprechende Be- einträchtigung der antidiabetischen Wirkung ;
so ist die Dosis letalis z. B. beim Nl-Toluolsulfonyl-N2- methoxypropyl-harnstoff rund 5-6mal hoher als beim Nl-Toluolsulfonyl-N2-n-butyl-harnstoff. Die die Grundlage der vorliegenden Anmeldung bildende Erkenntnis, dass durch die Anwesenheit der Heteroatome S, O oder bzw. und N eine starke Herabsetzung der Toxizität bewirkt wird, findet durch den Vergleich auch der ilbrigen Sulfonylharnstoffe ihre Bestätigung und scheint Ogemeine Giiltigkeit zu besitzen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen keine den Sulfanilamiden vergleichbare bakteriostatische Wirkung, was fur gewisse Fille bei ihrer Anwendung als blutzuckersenkende Substanzen ein Vortex sein kann. So findet z. B. eine Beeinflussung der Darmflora nicht statt, und ebenso bleibt eine durch Dauergebrauch eventuell zu be fürchtende Gewöhnung pathogener Keime an Sulfanilamide ausser Betracht.
Das erfindungsgemiibe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dal3 man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-thioharnstoffe,-guanidine oder-iso harnstoffäther der Formel
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worin Z = S oder NH ist, bzw.
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durch hydrolytische Massnahmen in die Benzolsulfonylharnstoffe ubergefuhrt. Die Umwandlung der Sulfonylguanidine wird zweckmässig durch alkalische Hydrolyse (z. B. mittels Alkalihydroxyd), diejenige der Isoharnstoff-alkyläther durch saure Hydrolyse (z. B. mittels halogenwasserstoff) und diejenige der Thioharnstoffe durch oxydative Hydrolyse (z.
B. mittels salpetriger Säure) durchgeführt.
Beispiel I Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxypropyl)-harnstoff
13 g 3-Methoxypropyl-isoharnstoffmethylather- Methylsulfat (hergestellt aus 3-Methoxypropyl-harnstoff, Schmelzpunkt 73-75 C, und Dimethylsulfat) werden in 50 cm3 Wasser gelöst und unter Rühren zuerst mit 55 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, dann mit 15 g p-Toluolsulfochlorid versetzt ; dabei erwärmt sich das Gemisch auf 66 C. Man hiilt die Temperatur 30 Minuten auf 600 C. Nach dem Erkalten fallut aus dem Reaktionsgemisch ein O1 aus, das abgetrennt, in 50 cm3 Wasser suspendiert und angesäuert wird.
Das erhaltene 01 wird nun mit 30 cm3 konz. Salzsaure bis zur Beendigung der Methylchlorid-Entwicklung auf 65 C erhitzt (etwa 1 Stunde). Durch V. erruhren der Reaktionslösung mit 100 cms Wasser erhält man eine kristalline Fällung. Diese wird in schwach ammoniakalischem Wasser gelbst, mit Aktiv- kohle behandelt und dann angesäuert, Es fallen 10, 5 g Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxypropyl)- harnstoff vom Smp. 101-105 C aus.
Beispiel 2 Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxypropyl)-harnstoff aus Toluolsulfonyl-methoxypropyl-thioharnstoff
97 g p-Toluolsulfonamid-natrium werden mit 100 cm3 Triglykol verrührt und dann mit 70 g 3-Methoxypropyl-senföl versetzt, wobei die Reaktionstemperatur bis 80 C ansteigt. Die Mischung wird 3 Stunden im Wasserbad von 90 C gerührt.
Nach dem Erkalten verdünnt man mit 200 cm3 Wasser und schüttelt das Reaktionsgemisch zweimal mit je 100 cm3 Trichlorathylen. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wird abgesaugt und das wässerige Filtrat angesäuert. Der ausgefallene Nl-(p-Toluol- sulfonyl)-N,- (3-methoxypropyl)-thioharnstoff wird durch Lösen in 500 cm3 ammoniakalischem Wasser, Behandeln mit Tierkohle und erneute Fällung ge- reinigt ; Schmelzpunkt 120-123 C, Ausbeute 78, 7 g.
10 g des Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxy- propyl)-thioharnstoffes werden in 50 cm3 Aceton ge löst und innerhalb 30 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 2, 5 g Natriumnitrit in 25 cm3 Wasser versetzt. Hierauf gibt man unter Kühlung innerhalb 45 Minuten tropfenweise 20 cm3 5n Essigsäure zu und ruhrt 2 Stunden nach. Durch Zugabe von 50 cm3 Wasser erhält man einen kristallinen Niederschlag, der mit 50 cm3 2 /Oiger Ammoniaklösung verruhrt wird. Der bei der Reaktion entstandene Schwefel wird abgesaugt und das Filtrat angesäuert, wobei 5, 4 g Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxy- propyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 99-104 C ausfallen. Aus den Mutterlaugen lassen sich weitere 1, 8 g des Sulfonylharnstoffes gewinnen.
Process for the production of orally active antidiabetic agents
Today, human diabetes is usually treated with strict diet regimes and insulin injections. However, in the last few decades there has been no lack of attempts to replace insulin with a per-orally effective antidiabetic agent. The previous preparations, z. B. the bisguanidines with a higher molecular weight alkylene group have not been satisfactory in the long run because of their toxicity. Other such substances (glucokinins) proved to be unreliable in their effect. Other compounds have been found to be effective in animal experiments, but because of their side effects, e.g. B. their toxicity, did not even get into the clinical trial.
The last group includes heterocyclic derivatives of sulfanilamides, namely sulfanilyl-thiodiazoles with an ethyl, isopropyl or butyl radical.
An antidiabetic agent will therefore have to be expected to be of low toxicity, especially in the liver, adrenal glands and central nervous system, and to be reliable. In addition, it is necessary that the substance in question does not act suddenly, but rather continuously, so that threatening hypoglycaemia is avoided.
The present invention relates to a process for the preparation of a new group of sulfonamides which largely correspond to these claims. While the sulfanilylthiodiazoles could only be used in animal experiments and the numerous other sulfanilamides have no known blood-sugar-lowering effects, the new sulfonamides have a reliable and even effect on the carbohydrate balance of humans without significant toxic side effects.
The new compounds are sulfonyl carbamides of the formula
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in which X and Y denote hydrogen, alkyl or alkoxy groups and can be identical or different, and R denotes a saturated or unsaturated open-chain or ring-shaped hydrocarbon radical containing one or more of the heteroatoms S, O or or and N.
The amino group NHR can e.g. B. mean:
Methoxy-propylamine: -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH3 Ethoxy-propylamine: = NH-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3
Propoxypropylamine: -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH3
Propoxyethylamine: NH-CH2 CHz O-CH2 CH2 CH3
Ethoxy-ethylamine: NH-CH2 CH2 O-CH2 CHs Ethoxy-ethyleneoxy-ethylamine: -NH-CH2-CH2-O-CH = CH-O-CH2-CH3 methoxy-ethyleneoxy-ethylamine: -NH-CH2-CH2-O -CH = CH-O-CH3 a-tetrahydrofuryl-methylamine: 2-propyl-dioxane-1, 3-amine-5: p-diethoxy-ethylamine: methyl-mercapto-propylamine: ethyl-mercapto-propylamine:
Dimethylaminopropylamine:
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As such, the blood sugar-lowering effect of the N2-substituted sulfonylureas is not limited to the compounds prepared according to the invention with the residues defined above, as is evident from detailed investigations of the pharmacological properties of this group of sulfonamides.
However, the extent and nature of the side effects appear to be largely linked to the nature of the N27 substituents. This is because while the higher alkyl derivatives are relatively toxic, the presence of heteroatoms in the N, -substituents causes a surprisingly strong reduction in toxicity without a corresponding impairment of the antidiabetic effect;
so the dose is letalis z. B. with Nl-toluenesulfonyl-N2-methoxypropyl-urea around 5-6 times higher than with Nl-toluenesulfonyl-N2-n-butyl-urea. The finding, which forms the basis of the present application, that the presence of the heteroatoms S, O or or and N causes a strong reduction in toxicity, is confirmed by a comparison of the other sulfonylureas and seems to be generally valid.
The compounds prepared according to the invention have no bacteriostatic action comparable to the sulfanilamides, which can be a vortex for certain cases when they are used as blood sugar-lowering substances. So z. B. an influencing of the intestinal flora does not take place, and also any accustoming of pathogenic germs to sulfanilamides, which may be feared due to long-term use, remains out of consideration.
The process according to the invention is characterized in that correspondingly substituted benzenesulfonyl-thioureas, -guanidines or iso-urea ethers of the formula
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where Z = S or NH, or
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converted into benzenesulfonylureas by hydrolytic measures. The sulfonylguanidines are advantageously converted by alkaline hydrolysis (e.g. using alkali hydroxide), that of the isourea alkyl ethers by acid hydrolysis (e.g. using hydrogen halide) and that of the thioureas by oxidative hydrolysis (e.g.
B. by means of nitrous acid).
Example I Nl- (p-Toluenesulfonyl) -N2- (3-methoxypropyl) -urea
13 g of 3-methoxypropyl isourea methyl ether methyl sulfate (made from 3-methoxypropyl urea, melting point 73-75 C, and dimethyl sulfate) are dissolved in 50 cm3 of water and, while stirring, first with 55 g of anhydrous potassium carbonate, then with 15 g of p-toluenesulfochloride offset; the mixture warms to 66 ° C. during this process. The temperature is raised to 600 ° C. for 30 minutes. After cooling, an O1 precipitates from the reaction mixture, which is separated off, suspended in 50 cm3 of water and acidified.
The oil obtained is now concentrated with 30 cm3. Hydrochloric acid heated to 65 C until the evolution of methyl chloride ceased (about 1 hour). A crystalline precipitate is obtained by stirring the reaction solution with 100 cms of water. This is yellow in weak ammoniacal water, treated with activated charcoal and then acidified. 10.5 g of Nl- (p-toluenesulfonyl) -N2- (3-methoxypropyl) urea with a melting point of 101-105 ° C. precipitate.
Example 2 Nl- (p-Toluenesulfonyl) -N2- (3-methoxypropyl) -urea from Toluenesulfonyl-methoxypropyl-thiourea
97 g of sodium p-toluenesulfonamide are stirred with 100 cm3 of triglycol and then 70 g of 3-methoxypropyl mustard oil are added, the reaction temperature rising to 80 ° C. The mixture is stirred in a water bath at 90 ° C. for 3 hours.
After cooling, it is diluted with 200 cm3 of water and the reaction mixture is shaken twice with 100 cm3 of trichlorethylene each time. The unreacted starting material is filtered off with suction and the aqueous filtrate is acidified. The precipitated Nl- (p-toluenesulfonyl) -N, - (3-methoxypropyl) thiourea is purified by dissolving it in 500 cm3 of ammoniacal water, treating with animal charcoal and reprecipitation; Melting point 120-123 C, yield 78.7 g.
10 g of the Nl- (p-toluenesulfonyl) -N2- (3-methoxypropyl) thiourea are dissolved in 50 cm3 of acetone and a solution of 2.5 g of sodium nitrite in 25 cm3 of water is added over a period of 30 minutes while stirring. Then, while cooling, 20 cm3 of 5N acetic acid are added dropwise over the course of 45 minutes and the mixture is stirred for 2 hours. By adding 50 cm3 of water, a crystalline precipitate is obtained, which is stirred with 50 cm3 2 / o ammonia solution. The sulfur formed during the reaction is filtered off with suction and the filtrate is acidified, with 5.4 g of Nl- (p-toluenesulfonyl) -N2- (3-methoxypropyl) urea with a melting point of 99-104 ° C. precipitating out. A further 1.8 g of the sulfonylurea can be obtained from the mother liquors.