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Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Theophyllinderivates Das mit Cholin gebildete Salz des Theophyllins ist in Wasser sehr leicht löslich und besitzt wertvolle therapeutische Eigenschaften (Amerik. Patente Nrn. 2661352 [1953]; 2667487 [1954]; 2670350 [1954]).
Die Darstellung dieses Cholinderivates erfolgte bis jetzt durch die Vereinigung der Cholin-Base mit Theophyllin in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Isopropanol. Die hierzu benötigte Cholin-Base wurde durch Zersetzung eines Cholinsalzes, vorzugsweise des Chlorids mit Alkalien, erhalten (Amerik. Patente Nrn. 2661352 und 2667487).
Eine andere Methode geht aus einem Salz des Cholins (z. B. Cholin-chlorid) aus, das mit dem Alkalisalz des Theophyllins (z. B. K-Salz) zur Reaktion gebracht wird, wobei sich neben dem entsprechenden Alkalisalz (z. B. KCl) Cholin-Theophyllinat bildet (A. P. Nr. 2670350).
Eine kürzlich erschienene Publikation erwähnt die Darstellung obigen Produktes durch Umsetzung der Lösung des Cholin-Bicarbonats mit Theophyllin, wobei unter Freiwerden von gasförmigem C02 die Bildung des Cholin-Theophyllinats erfolgt (J. Am. Pharm. Assoc. 43, 619 [1954]).
Wie ersichtlich, wird bei allen diesen Verfahren die fertig gebildete Cholin-Base oder das Cholin-Bi- carbonat zur Bildung seines Derivates mit Theo- phyllin herangezogen.
Es wurde nun gefunden, dass die Bildung des Cholin-Theophyllinates sehr einfach und mit guter Ausbeute durchführbar ist, wenn man zunächst das Trimethylaminsalz des Theophyllins herstellt und auf diese Verbindung Äthylenoxyd zur Einwirkung bringt.
Um das Produkt direkt in kristalliner Form zu erhalten, wird vorzugsweise ein aliphatischer Alkohol als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion ist aber auch in Wasser durchführbar. Die Möglichkeit zur Durchführung einer solchen Reaktion war nicht ohne weiteres vorauszusehen, da im allgemeinen die Salze des Trimethylamins mit Äthylenoxyd entweder überhaupt nicht oder aber nur unter sehr energischen Reaktionsbedingungen reagieren, deren Einhaltung mit Zersetzungen verbunden ist (A. P. Nr. 2137314 [1938]).
Diese neue Reaktionsfolge ermöglicht die sehr leichte Bildung des Cholin-Theophyllinates, da sich das Äthylenoxyd bei einer Temperatur unterhalb von 20 quantitativ in das Cholinsalz überführen lässt. Es ist ebenfalls überraschend, dass die Reaktion, aus- geführt wie im folgenden Beispiel beschrieben, viel weniger exotherm und dementsprechend leichter kontrollierbar ist.
Beispiel Man gibt zu einer eiskalten Lösung von 29,5 g Trimethylamin in 320 g abs. Äthanol 90 g wasserfreies Theophyllin (Temp. soll unter 30 bleiben). Nun wird einige Zeit gerührt, dann auf etwa 10 abgekühlt und man leitet bei einer Temperatur unterhalb von 20 , 23 g gasförmiges Äthylenoxyd ein. Nach 30minütigem Ausrühren wird die Temperatur langsam erhöht, wobei gegen 75-80 eine klare Lösung entsteht. Nun wird erkalten gelassen. Dabei scheidet sich das Cholin-Theophyllinat in kristalliner Form aus. Nach Kühlung mit Eis auf 0 bis 5 wird das Produkt abfiltriert und getrocknet.
Man erhält 120 g (85 /o) eines schneeweissen, kristallinen Produktes, das bei 183-185 unter Zersetzung schmilzt.
Es ist zu empfehlen, Äthanol als Lösungsmittel vorzuziehen, da man in Methanol zu konzentriert, dagegen in Isopropanol zu verdünnt arbeiten muss, um einerseits eine gute Ausbeute (Methanol) und anderseits eine klare Lösung (Isopropanol) zu erhalten.
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Process for the preparation of a water-soluble theophylline derivative The theophylline salt formed with choline is very easily soluble in water and has valuable therapeutic properties (American Patents No. 2661352 [1953]; 2667487 [1954]; 2670350 [1954]).
The preparation of this choline derivative has so far been carried out by combining the choline base with theophylline in a suitable solvent, e.g. B. isopropanol. The choline base required for this was obtained by decomposing a choline salt, preferably the chloride, with alkalis (American Patents No. 2661352 and 2667487).
Another method is based on a salt of choline (e.g. choline chloride), which is reacted with the alkali salt of theophylline (e.g. K salt), whereby in addition to the corresponding alkali salt (e.g. . KCl) forms choline theophyllinate (AP No. 2670350).
A recently published publication mentions the preparation of the above product by reacting the solution of choline bicarbonate with theophylline, the formation of choline theophyllinate taking place with the release of gaseous CO 2 (J. Am. Pharm. Assoc. 43, 619 [1954]).
As can be seen, in all of these processes the completely formed choline base or the choline bicarbonate is used to form its derivative with theophylline.
It has now been found that the formation of choline theophyllinate can be carried out very easily and with good yield if the trimethylamine salt of theophylline is first prepared and ethylene oxide is brought into action on this compound.
In order to obtain the product directly in crystalline form, an aliphatic alcohol is preferably used as the solvent. However, the reaction can also be carried out in water. The possibility of carrying out such a reaction could not be foreseen without further ado, since in general the salts of trimethylamine with ethylene oxide either do not react at all or only react under very energetic reaction conditions, compliance with which is associated with decomposition (A. P. No. 2137314 [1938]).
This new reaction sequence enables the very easy formation of choline theophyllinate, since the ethylene oxide can be converted quantitatively into the choline salt at a temperature below 20. It is also surprising that the reaction, carried out as described in the following example, is much less exothermic and accordingly easier to control.
Example An ice-cold solution of 29.5 g of trimethylamine in 320 g of abs. Ethanol 90 g anhydrous theophylline (temp. Should remain below 30). The mixture is then stirred for some time, then cooled to about 10 and passed in at a temperature below 20.23 g of gaseous ethylene oxide. After stirring for 30 minutes, the temperature is slowly increased, a clear solution being formed around 75-80. Now it is allowed to cool. The choline theophyllinate separates out in crystalline form. After cooling with ice to 0 to 5, the product is filtered off and dried.
120 g (85 / o) of a snow-white, crystalline product are obtained which melts at 183-185 with decomposition.
It is advisable to use ethanol as the solvent, because you have to concentrate in methanol, but work too diluted in isopropanol in order to obtain a good yield (methanol) on the one hand and a clear solution (isopropanol) on the other.
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