Procédé de préparation de carbinols acétyléniques. La présente invention se rapporte au pro cédé connu pour la préparation de carbinols acétyléniques par condensation d'une cétone avec un halogénure de propynyle en présence d'un agent de condensation métallique et hydrolyse du produit de condensation.
.Jusqu'à présent, les halogénures de propy- nyle, tels que le bromure de propargyle, le chlorure de propargyle, l'iodure de propar- gyle, etc. ont été condensés avec. les cétones au moyen de zinc;
les tentatives d'utilisation du magnésium comme agent de condensation ont. échoué en raison des réactions secondaires, telles que des transpositions ally ligues ou des c réactions de duplication des halogénures de propyny le eux-mêmes, comme l'ont montré Ch. Prévoit, M. Gaudemar et J. Elonigberg (Comptes rendus de l'Académie des Sciences, <B>2</B>30,<B>1</B>186-8<B>[19501).</B>
i Les essais faits pour remédier à cette diffi culté en utilisant des catalyseurs tels que l'iodure de méthyle, l'iode ou l'acétylacétate de cuivre ont aussi échoué, bien qu'on utilise communément ces produits pour faire démar- i rer la condensation par le zinc.
Le procédé suivant. l'invention est, caracté risé en ce qu'on utilise comme agent de con densation du magnésium activé par du mer cure.
i Ce procédé assure entre autres avantages celui de remplacer le zinc par le magnésium comme agent de condensation et par là-même d'accroître le rendement. On peut utiliser le magnésium soirs forme de poudre, de tournures, de feuilles, etc. On peut ajouter le mercure à l'état d'amalgame de magnésium formé au préalable, de mercure métallique ou d'iui sel de mercure tel que le chlorure mercurique, le nitrate mercurique, etc. au sous toute autre forme convenable.
La quantité dé mercure utilisée n'est pas déter minante; des quantités catalytiques ou des traces suffisent, mais de plus grandes quan tités n'ont pas d'effet nuisible- sur la réaction.
Le procédé suivant l'invention peut être appliqué à toute cétone connue, saturée ou non, cyclique ou aliphatique. Parmi les plus intéressantes, on peut citer notamment la bêta-ionone, les acétals saturés aliphatiques de l'acétyl-acétaldéhyde, la méthylvinylcétone, la triméthylcyclohexanone, l'acétophénone, la méthyléthylcétone et bien d'aubes.
Comme halogénure de propvnyle, on pré fère le bromure ou l'iodure de propargyle, le chlorure de propargyle étant instable- et explosif.
Le produit de condensation qui est en grande partie à l'état de complexe de magné sium s'hydrolyse facilement en donnant le carbinol acétylénique cherché, par addition d'eau, d'acide dilué ou d'une solution de sel d'ammonium.
L'invention facilite notamment la prépa ration de produits intermédiaires intéressants pour les synthèses de la vitamine A ou pour la. synthèse d'autres produits terpéniques, tels que le faiTnésol, le géraniol, le phytol et les composés analogues.
L'invention est illustrée par les exemples suivants Exemple <I>1:</I> On introduit un mélange de 1,2 g de magnésium en feuille et de 75 mg de chlorure mercurique d'ans 10 ems d'éther absolu dans un ballon à trois cols de 200 cm3 muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome.
On dissout im mélange de 9,1 g de bêta-ionone et de 5,9 g de bromure de propargyle dans 35 cms d'Éther absolu et on l'ajoute à la charge dans le ballon. On chauffe à reflux doux le mélange résultant, en agitant, et la réaction démarre après 5 à <B>10</B> minutes. On arrête le chauffage et on règle la réaction par un bain d'eau et de glace.
Le mélange réactionnel bout spontanément au reflux pendant 30 minutes, puis on le chauffe au reflux pendant une nouvelle période de 30 minutes, après quoi on obtient une solution jaune clair limpide. On décompose le com plexe magnésien en ajoutant avec précaution de l'acide sulfurique à 5<B>Il/@,</B> en refroidissant le mélange à l'eau glacée. On sépare la phase éthérée de la phase aqueuse et on sature de chlorure de sodium la phase aqueuse qu'on extrait trois fois à l'éther.
Les phases éthérées réunies sont. lavées avec une solution de bi carbonate de sodium, séchées sur- & i sulfate de sodium, et on chasse l'éther par évapora tion; on obtient 11,25 g dé 4-méthyl-4- hydroxy 6-(2',6',6'-triméthpl-cyclohexen-(1')- yl)-hexaen-(5)-yne-(1) sous forme de produit jaune légèrement visqueux, d'absorption E i l (232 millimicrons) = 234.
On purifie le produit par chromatographie, ce qui donne 70,57 g (rendement 97 11/a) de produit pur, d'absorption<B>E l%</B> % (232 millimicrons = 240. Exemple On effectue la même condensation que dans l'exemple 1, mais en utilisant l'iodure de propargyle. On place d'ans im récipient de réaction adéquat 0,6 g de tournures de magné sium.
On y ajoute en une fois un mélange de 4,55 g dé bêta-ionone, 4,1 g d'iodure de pro- pargyle, 0,035 g de chlorure mercurique et 25 cms d'éther anhydre. On chauffe le mé lange réactionnel résultant à 60 C, jusqu'à ce que la, réaction démarre.
On refroidit alors le mélange dans un bain de glace et on laisse bouillir au reflux spontanément pendant 30 minutes, après quoi on chauffe à reflux au bain d'huile pendant encore 45 minutes. On refroidit alors le mélange, on le verse sur de la glace pilée et on ajoute 25 cm3 d'acide sulfurique froid. On extrait le mélange résul tant à l'éther et lave l'extrait successivement à l'eau, avec une solution saturée de bicar bonate de sodium et de nouveau - à l'eau.
L'extrait est. séché sur du sulfate de sodium anhydre et l'éther est entraîné par -un courant d'azote; on obtient 5,18 g de 4-méthyl-4- hydroxy - 6 - (2', 6', 6'-triméthyl-eyclohexen- (l') - yl)-hexaen-(5)-yne-(1), sous forme de liquidh jaune clair légèrement visqueux. L'analyse à l'infrarouge confirme la disparition de la cé tone et la présence de la triple liaison carac téristique et du groupe hydroxyle du carbinol acétylénique.
<I>Exemple 3:</I> On charge dans un récipient de réaction un mélange de 1,34 g de tournures de magné sium, 10 cm3 d'éther absolu et. 75 mg de chlo rure mercurique. On ajoute à ce mélange une solution de 6,55 g de bromure de propargyle et 6,62 g d'acétal diméthylique de l'aldéhyde acétylacétique dans 50 cm3 d'éther absolu.
On chauffe le mélange réactionnel pendant envi ron 10 minutes pour faire démarrer la réac tion, après quoi la réaction se poursuit vigou- reusement sans chauffage pendant 30 minutes tout en étant réglée par refroidissement au moyen d'un bain d'eau et de glace. On chauffe à reflux le mélange pendant encore 30 mi nutes, en agitant pendant tout ce temps.
On ajoute avec précaution une solution aqueuse d'acide sulfurique à 511/a pour hydrolyser le complexe magnésien. La phase éthérée est séparée et on extrait la phase aqueuse avec une nouvelle quantité d'éther. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et les sèche sur du sulfate de sodium anhydre.
On chasse l'éther par évaporation et on recueille 7,88 g de 1,1-diméthoxy-3-méthyl-3-hydroxy-hexyne- (5) brute qu'on fractionne alors sous vide; on obtient 3,76 g de carbinol acétylénique pur; bouillant à 60 C sous 3 mm de mercure.
On obtient des résultats analogues avec d'autres cétones connues.
Process for the preparation of acetylenic carbinols. The present invention relates to the known process for the preparation of acetylenic carbinols by condensation of a ketone with a propynyl halide in the presence of a metallic condensing agent and hydrolysis of the condensation product.
So far, propy- nyl halides, such as propargyl bromide, propargyl chloride, propargyl iodide, etc. have been condensed with. ketones using zinc;
attempts to use magnesium as a condensing agent have. failed due to side reactions, such as ally ligated transpositions or the duplication reactions of the propyny halides themselves, as shown by Ch. Prévoit, M. Gaudemar and J. Elonigberg (Reviews of the Academy of Sciences, <B> 2 </B> 30, <B> 1 </B> 186-8 <B> [19501). </B>
i Attempts to remedy this difficulty by using catalysts such as methyl iodide, copper iodine or acetylacetate have also failed, although these products are commonly used to start the process. condensation by zinc.
The following process. the invention is characterized in that magnesium activated by sea cure is used as condensing agent.
This process provides, among other advantages, that of replacing zinc by magnesium as a condensing agent and thereby increasing the yield. Magnesium can be used evenings as powder, turnings, leaves, etc. The mercury can be added to the state of an amalgam of magnesium formed beforehand, of metallic mercury or of a mercury salt such as mercuric chloride, mercuric nitrate, etc. au in any other suitable form.
The amount of mercury used is not critical; catalytic amounts or traces suffice, but larger amounts have no adverse effect on the reaction.
The process according to the invention can be applied to any known ketone, saturated or not, cyclic or aliphatic. Among the most interesting, there may be mentioned in particular beta-ionone, saturated aliphatic acetals of acetylacetaldehyde, methyl vinyl ketone, trimethylcyclohexanone, acetophenone, methyl ethyl ketone and many blades.
As the propyl halide, propargyl bromide or iodide is preferred, propargyl chloride being unstable and explosive.
The condensation product, which is largely in the form of a magnesium complex, readily hydrolyzes to give the desired acetylenic carbinol by addition of water, dilute acid or an ammonium salt solution.
The invention facilitates in particular the preparation of interesting intermediate products for the synthesis of vitamin A or for the. synthesis of other terpene products, such as faiTnesol, geraniol, phytol and the like.
The invention is illustrated by the following examples Example <I> 1: </I> A mixture of 1.2 g of sheet magnesium and 75 mg of mercuric chloride with 10 ems of absolute ether is introduced into a 200 cc three-necked flask fitted with stirrer, reflux condenser and bromine funnel.
A mixture of 9.1 g of beta-ionone and 5.9 g of propargyl bromide is dissolved in 35 cm3 of absolute ether and added to the charge in the flask. The resulting mixture is heated to gentle reflux, with stirring, and the reaction will start after 5 to 10 minutes. The heating is stopped and the reaction is regulated by a water and ice bath.
The reaction mixture boils spontaneously under reflux for 30 minutes, then refluxed for a further 30 minutes, after which a clear light yellow solution is obtained. The magnesium complex is decomposed by the cautious addition of sulfuric acid to 5 <B> Il / @, </B> while cooling the mixture with ice water. The ethereal phase is separated from the aqueous phase and the aqueous phase is saturated with sodium chloride, which is extracted three times with ether.
The ethereal phases united are. washed with a solution of sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, and the ether is evaporated off; 11.25 g of 4-methyl-4-hydroxy 6- (2 ', 6', 6'-trimethpl-cyclohexen- (1 ') - yl) -hexaen- (5) -yne- (1) are obtained under form of a slightly viscous yellow product, absorption E il (232 millimicrons) = 234.
The product is purified by chromatography, which gives 70.57 g (yield 97 11 / a) of pure product, absorption <B> E 1% </B>% (232 millimicrons = 240. Example The same is carried out. condensation as in Example 1, but using propargyl iodide, 0.6 g of magnesium turnings are placed in a suitable reaction vessel.
A mixture of 4.55 g of beta-ionone, 4.1 g of propargyl iodide, 0.035 g of mercuric chloride and 25 cms of anhydrous ether is added to it all at once. The resulting reaction mixture is heated to 60 ° C., until the reaction starts.
The mixture is then cooled in an ice bath and allowed to boil under reflux spontaneously for 30 minutes, after which it is refluxed in an oil bath for a further 45 minutes. The mixture is then cooled, poured onto crushed ice and 25 cm3 of cold sulfuric acid are added. The resulting mixture is extracted with ether and the extract is washed successively with water, with a saturated solution of sodium bicarbonate and again - with water.
The extract is. dried over anhydrous sodium sulfate and the ether is entrained by a stream of nitrogen; 5.18 g of 4-methyl-4- hydroxy - 6 - (2 ', 6', 6'-trimethyl-eyclohexen- (l ') - yl) -hexaen- (5) -yne- (1) are obtained , in the form of a light yellow, slightly viscous liquid. The infrared analysis confirms the disappearance of the ketone and the presence of the characteristic triple bond and of the hydroxyl group of the acetylenic carbinol.
<I> Example 3: </I> A mixture of 1.34 g of magnesium turnings, 10 cm3 of absolute ether and. 75 mg of mercuric chloride. To this mixture is added a solution of 6.55 g of propargyl bromide and 6.62 g of acetylacetic aldehyde dimethyl acetal in 50 cm3 of absolute ether.
The reaction mixture is heated for about 10 minutes to start the reaction, after which the reaction is continued vigorously without heating for 30 minutes while being controlled by cooling using an ice water bath. The mixture was refluxed for a further 30 minutes, with stirring during this time.
A 511 / a sulfuric acid aqueous solution is carefully added to hydrolyze the magnesium complex. The ethereal phase is separated and the aqueous phase is extracted with a further quantity of ether. The ethereal extracts are combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
The ether is removed by evaporation and 7.88 g of crude 1,1-dimethoxy-3-methyl-3-hydroxy-hexyne- (5) are collected, which is then fractionated under vacuum; 3.76 g of pure acetylenic carbinol are obtained; boiling at 60 C under 3 mm of mercury.
Similar results are obtained with other known ketones.