Verfahren zur Herstellung eines alkylierten Piperidions. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von alkylierten Piperidionen der allgemeinen Formel .
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worin Ri Wasserstoff oder den Methylrest, R2 und R3 niedere Alkylreste bedeuten, welche wertvolle sedative und schlafmachende Eigen schaften besitzen.
Es wurde gefunden, dass diese Verbindun- gen_dadurch gewonnen werden können,. dass man ein Tetrahygropyridin der allgemeinen Formel
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worin R1 Wasserstoff oder den Methylrest, R4 und R5 niedere, gesättigte oder ungesät- tigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste be deuten,
mit Formaldehyd in Gegenwart eines neutralen Salzes der schwefligen Säure bei ge- wöhnlieher oder leicht erhöhter Temperatur in wässriger Lösung umsetzt und die entstehende 5-Oxymethyl-Verbindung katalytisch hydriert.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Tetrahydropyridione, die am Stickstoff eine Methylgruppe tragen können und in 3-Stel- lung durch zwei niedere, gleiche oder un gleiche, gesättigte oder ungesättigte Kohlen wasserstoffreste substituiert sind, sind z. B. aus den entsprechenden disubstituierten Acet- essigestern zugänglich (0. Schnider, Fest schrift Emil Barell 1936, Seite 195). Als Sub- stituenten kommen z.
B. der l-Tethyl-, Äthyl-, Propyl-, Ally 1-, Propargyl- oder Butylrest in Frage. Sie gehen bei der Behandlung mit Formalin, welches zweckmässig in der käuf lichen Form als etwa 38prozentige wässrige Lösung Verwendung findet, in Gegenwart von molaren oder geringeren Mengen eines neu tralen Salzes der schwefligen Säure (diese Salze werden nach E. H. Riesenfeld, Lehrbuch der Anorganischen Chemie, 3.
Auflage, 1942, S.13, auch als normale Salze bezeichnet), zweckmässig in Form eines Alkalisulfits, in die 5-Oxymethyl-Verbindungen I über. Diese sind teils fest, teils flüssig, mässig löslich in Wasser und leicht löslich in den gebräuch lichen organischen Lösungsmitteln.
Unterwirft man sie der katalytischen Hj-drierung, so wer den zunächst allfällig vorhandene ungesättigte Bindungen der Substituenten und die Oxy- meth-#rl- zur Methylgruppe und erst hernach der Tetrahydropyridirz- zum Piperidinring reduziert.
Unterbricht man die Hydrierung vor der Aufnahme des letzten Mols H2, so gewinnt man die schön kristallisierenden 5-111e- thyl-tetrahydropyridione der Formel II. Hy- driert man bis zum Stillstand der Wasserstoff- aufnahme,
so gewinnt man die alkylierten Piperidione der Formel III.
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Die so gewonnenen Verbindungen III sind farblos, fest oder flüssig; sie lösen sich ziem lich leicht in Wasser, leicht in den gebräuch lichen organischen Lösungsmitteln und kön nen unter vermindertem Druck umzersetzt destilliert werden. Sie sollen als Arzneimittel Verwendung finden.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines alkylier- ten Piperidions, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2,4-Dioxo 3,3-diäthyl-tetrahydro- pyridin mit Formaldehyd in Gegenwart eines neutralen Salzes der schwefligen Säure in wässriger Lösung umsetzt und die entstehende 5-0-xymethyl-Verbindung katalytisch zum 2,
4- Dioxo-3,3-diäthyl-5-methyl-piperidin hydriert. Beispiel: Man fügt unter Rühren zu einer Auf schlämmung von 167 Gewichtsteilen 2,4-Dioxo- 3,3-diäthyl-tetrahzTdropyridin in 500 Gewichts teilen Wasser und 100 Gewichtsteilen For- malinlösung von etwa 38 % bei 35 C auf ein mal 20 Gewichtsteile Natriumsulfit zu. Zu nächst geht alles in Lösung.
Nach einiger Zeit beginnen Kristalle auszufallen, deren Menge nach etwa 2stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur nicht mehr zunimmt. Nun wird abgekühlt, geputscht und aus Wasser, Aceton oder Benzol-Petroläther umgelöst: Schmelz- punkt 138 bis l40 C.
197 Gewichtsteile des so gewonnenen 2,4 Dioxo-3,3-diäthyl-5-oxy-methyl-tetrahydropyri dins werden in 900 Gewichtsteilen Methanol gelöst und in Gegenwart von 50 Gewichtsteilen einer 2 % igen Palladiumkohle unter Atmo sphärendruck hydriert. Unterbricht man nach der Aufnahme von 1 Mol 112 die Hydrierung, so isoliert man in praktisch quantitativer Aus beute das 2,4-Dioxo-3,3-diäthyl-5-methyl-tetra- hydro-pyridin vom Schmelzpunkt 142 bis 143 C. Die Aufnahme von Wasserstoff kommt ohne Unterbrechen nach 2 Mol 112 zum Still stand.
Die vom Katalysator getrennte Lö sung wird im Teilvakuum eingeengt. Zurück bleibt das bei 74 bis 75 C schmelzende 2,4 Dioxo-3,3-diäthy 1-5-methyl-piperidin.
Process for the preparation of an alkylated piperide ion. The present invention relates to a process for the preparation of alkylated piperide ions of the general formula.
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where Ri is hydrogen or the methyl radical, R2 and R3 are lower alkyl radicals which have valuable sedative and sleep-inducing properties.
It has been found that these connections can be obtained in this way. that one is a tetrahygropyridine of the general formula
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where R1 is hydrogen or the methyl radical, R4 and R5 are lower, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals,
is reacted with formaldehyde in the presence of a neutral salt of sulphurous acid at a normal or slightly elevated temperature in aqueous solution and the resulting 5-oxymethyl compound is catalytically hydrogenated.
The tetrahydropyridiones used as starting material, which can carry a methyl group on the nitrogen and are substituted in the 3-position by two lower, identical or unequal, saturated or unsaturated carbon radicals, are z. B. accessible from the corresponding disubstituted acetic acid esters (0. Schnider, Festschrift Emil Barell 1936, page 195). As substituents come e.g.
B. the l-ethyl, ethyl, propyl, ally 1, propargyl or butyl radical in question. In the treatment with formalin, which is conveniently used in the commercial form as an approximately 38 percent aqueous solution, in the presence of molar or smaller amounts of a neutral salt of sulfurous acid (these salts are according to EH Riesenfeld, Textbook of Inorganic Chemistry, 3.
Edition, 1942, p.13, also referred to as normal salts), expediently in the form of an alkali sulfite, into the 5-oxymethyl compounds I. These are partly solid, partly liquid, moderately soluble in water and slightly soluble in common organic solvents.
If they are subjected to catalytic hydrogenation, the unsaturated bonds that may initially be present in the substituents and the oxymeth- # r1- to the methyl group and only afterwards the tetrahydropyridiride to the piperidine ring are reduced.
If the hydrogenation is interrupted before the last mole of H2 is absorbed, the nicely crystallizing 5-111ethyl-tetrahydropyridiones of the formula II are obtained. If hydrogenation is carried out until the hydrogen absorption has stopped,
the alkylated piperidiones of the formula III are thus obtained.
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The compounds III obtained in this way are colorless, solid or liquid; they dissolve easily in water, easily in the common organic solvents and can be decomposed and distilled under reduced pressure. They should be used as a medicine.
The present patent relates to a process for the preparation of an alkylated piperidione, which is characterized in that 2,4-dioxo 3,3-diethyl-tetrahydropyridine is reacted with formaldehyde in the presence of a neutral salt of sulfurous acid in aqueous solution and the resulting 5-0-xymethyl compound catalytically to the 2,
4-Dioxo-3,3-diethyl-5-methyl-piperidine hydrogenated. Example: 167 parts by weight of 2,4-dioxo-3,3-diethyl-tetrahydropyridine in 500 parts by weight of water and 100 parts by weight of formaldehyde solution of about 38% at 35 ° C. to 20 parts by weight of sodium sulfite are added with stirring to. At first everything will be resolved.
After some time, crystals begin to precipitate, the amount of which no longer increases after stirring for about 2 hours at the same temperature. It is then cooled, swiped and redissolved from water, acetone or benzene petroleum ether: melting point 138 to 140 C.
197 parts by weight of the 2,4-dioxo-3,3-diethyl-5-oxy-methyl-tetrahydropyri dins obtained in this way are dissolved in 900 parts by weight of methanol and hydrogenated under atmospheric pressure in the presence of 50 parts by weight of a 2% palladium carbon. If the hydrogenation is interrupted after 1 mole of 112 has been taken up, the 2,4-dioxo-3,3-diethyl-5-methyl-tetrahydropyridine of melting point 142 to 143 ° C. is isolated in practically quantitative yield The uptake of hydrogen comes to a standstill without interruption after 2 moles 112.
The solution separated from the catalyst is concentrated in a partial vacuum. What remains is the 2,4-dioxo-3,3-diethy 1-5-methylpiperidine which melts at 74 to 75 ° C.