DE930206C

DE930206C - Process for the preparation of alkylated dioxopiperidines

Info

Publication number: DE930206C
Application number: DEH15785A
Authority: DE
Inventors: August-Hans Dr Lutz; Otto Dr Schnider
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1952-04-22
Filing date: 1953-03-21
Publication date: 1955-07-11

Description

Verfahren zur Herstellung von alkylierten Dioxopiperidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung alkylierter Dioxopiperidine der allgemeinen Formel Es wurde gefunden, daB diese Verbindungen dadurch hergestellt werden können, daß man ein Dioxotetrahydropyridin der allgemeinen Formel worin R, Wasserstoff oder den Methylrest, R2 und R3 niedere Alkylreste bedeuten, welche wertvolle sedative und schlafmachende Eigenschaften besitzen. worin R., Wasserstoff oder den Methylrest, R4 und R6 niedere, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, mit Formaldehyd in. Gegenwart eines neutralen Salzes der schwefligen Säure bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur in wäßriger Lösung umsetzt und die so entstandene 5-Oxymethylverbindung bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme katalytisch hydriert.Process for the preparation of alkylated dioxopiperidines The invention relates to a process for the preparation of alkylated dioxopiperidines of the general formula. It has been found that these compounds can be prepared by adding a dioxotetrahydropyridine of the general formula where R, hydrogen or the methyl radical, R2 and R3 mean lower alkyl radicals which have valuable sedative and sleep-inducing properties. where R., hydrogen or the methyl radical, R4 and R6 mean lower, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals, with formaldehyde in the presence of a neutral salt of sulfurous acid at ordinary or slightly elevated temperature in aqueous solution and the resulting 5-oxymethyl compound to catalytically hydrogenated to stop the uptake of hydrogen.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Dioxotetrahydropyridine, die am Stickstoff eine Methylgruppe tragen können und in 3-Stellung durch zwei niedere, gleiche oder ungleiche, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituiert sind, sind z. B. aus den entsprechenden disubstituierten Acetessigestern zugänglich (O. Schnider, Festschrift Emil Barell 1936, S. 195). Als Substituenten kommen z. B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Propargyl-oder Butylrest in Frage. Die genannten Dioxotetrahydropyridine gehen bei der Behandlung mit Formaldehyd, welcher zweckmäßig in der käuflichen Form als etwa 3o°Joige wäßrige Lösung Verwendung findet, in Gegenwart von molaren oder geringeren Mengen eines neutralen Salzes der schwefligen Säure (diese Salze werden nach E. H. Riesenfeld, Lehrbuch der Anorganischen Chemie, 3. Auflage, 1942, S. 13, auch als »normale Salze« bezeichnet), zweckmäßig eines Alkalisulfits, in die 5-Oxymethylverbindungen I über. Diese sind teils fest, teils flüssig, mäßig löslich in Wasser und leicht löslich in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. Unterwirft man sie der katalytischen Hydrierung, so werden zunächst etwa vorhandene ungesättigte Bindungen der Substituenten und die Oxymethyl- zur Methylgruppe und erst hernach der Tetrahydropyridin- zum Piperidinring reduziert. Unterbricht man die Hydrierung vor der Aufnahme des letzten Mols Wasserstoff, so erhält man die schön kristallisierenden 5-Methyl-dioxotetrahydropyridine der Formel II als Zwischenprodukte. Hydriert man bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme, so gewinnt man die alkylierten Dioxopiperidine der Formel III. Die so gewonnenen Verbindungen III sind farblos, fest oder flüssig; sie lösen sich ziemlich leicht in Wasser, leicht in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und können unter vermindertem Druck unzersetzt destilliert werden. Sie sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Beispiel 1 Man fügt unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 167 Gewichtsteilen 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyl-tetrahydropyridin in 5oo Gewichtsteilen Wasser und Zoo Gewichtsteilen Formalinlösung von etwa 380/, bei 35° auf einmal 2o Gewichtsteile Natriumsulfit zu. Zunächst geht alles in Lösung. Nach einiger Zeit beginnen Kristalle auszufallen, deren Menge nach etwa 2stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur nicht mehr zunimmt. Nun wird abgekühlt, abgenutscht und aus Wasser, Aceton oder Benzol-Petroläther umgelöst: Schmelzpunkt 138 bis 14o°.The dioxotetrahydropyridines used as starting material, which can carry a methyl group on the nitrogen and are substituted in the 3-position by two lower, identical or different, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals, are, for. B. accessible from the corresponding disubstituted acetoacetic acid esters (O. Schnider, Festschrift Emil Barell 1936, p. 195). As substituents, for. B. the methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl or butyl radical in question. The dioxotetrahydropyridines mentioned go in the treatment with formaldehyde, which is conveniently used in the commercial form as an aqueous solution of about 30 °, in the presence of molar or smaller amounts of a neutral salt of sulfurous acid (these salts are according to EH Riesenfeld, Textbook of Inorganic Chemie, 3rd edition, 1942, p. 13, also referred to as "normal salts"), expediently an alkali sulfite, into the 5-oxymethyl compounds I. These are partly solid, partly liquid, moderately soluble in water and slightly soluble in common organic solvents. If they are subjected to catalytic hydrogenation, any unsaturated bonds present in the substituents and the oxymethyl group are reduced to the methyl group and only afterwards the tetrahydropyridine ring is reduced to the piperidine ring. If the hydrogenation is interrupted before the last mole of hydrogen is taken up, the nicely crystallizing 5-methyl-dioxotetrahydropyridines of the formula II are obtained as intermediates. If hydrogenation is carried out until the uptake of hydrogen has stopped, the alkylated dioxopiperidines of the formula III are obtained. The compounds III obtained in this way are colorless, solid or liquid; they dissolve fairly easily in water, easily in common organic solvents, and can be distilled without decomposition under reduced pressure. They should be used as a medicine. EXAMPLE 1 A suspension of 167 parts by weight of 2,4-dioxo-3, 3-diethyl-tetrahydropyridine in 500 parts by weight of water and zoo parts by weight of formalin solution of about 380 parts by weight of sodium sulfite are added with stirring to a slurry of 2o parts by weight of sodium sulfite at 35 °. At first everything goes into solution. After some time, crystals begin to precipitate, the amount of which no longer increases after stirring for about 2 hours at the same temperature. It is then cooled, suction filtered and redissolved from water, acetone or benzene petroleum ether: melting point 138 to 14o °.

197 Gewichtsteile des so gewonnenen 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridins werden in. 9oo Gewichtsteilen Methanol gelöst und in Gegenwart von 5o Gewichtsteilen einer 20%igen Palladiumkohle unter Atmosphärendruck hydriert. Unterbricht man nach der Aufnahme von i Mol Wasserstoff die Hydrierung, so isoliert man, in praktisch quantitativer Ausbeute das 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyl-5-methyltetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 142 bis 143°. Die Aufnahme von Wasserstoff kommt ohne Unterbrechen. nach Verbrauch von 2 Mol Wasserstoff zum Stillstand. Die vom Katalysator getrennte Lösung wird im Teilvakuum eingeengt. Zurück bleibt das bei 74 bis 75° schmelzende 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyl-5-methyl-piperidin. Die Ausbeute beträgt 8o °% der Theorie, bezogen auf angewandtes 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyl-tetrahydropyridin. Beispiel 2 Man verrührt 181 Gewichtsteile i-Methyl-2, 4-dioxo-3, 3-diäthyl-tetrahydropyridin in 5oo Gewichtsteilen Wasser mit Zoo Gewichtsteilen etwa 38°loiger Formalinlösung und 158 Gewichtsteilen Kaliumsulfit während 2 Stunden bei 5o°. Die 5-Oxymethylverbindung vom Schmelzpunkt 68 bis 7o° wird durch Ausziehen mit Benzol und Umlösen aus Benzol-Petroläther gewonnen. Sie geht bei der Hydrierung mit Raneynickel unter io atü bei 8o° in das 1, 5-Dimethyl-2, 4-dioxo-3, 3-diäthyl-piperidin vom Schmelzpunkt 97° über. Die Ausbeute beträgt 750[, der Theorie, bezogen auf angewandtes i-Methyl-2, 4-dioxo-3, 3-diäthyl-tetrahydropyridin. Beispiel 3 Zu einer Aufschlämmung von 195, Gewichtsteilen 2, 4-Dioxo-3,`3-di-n-propyl-tetrahydropyridin in 500 Gewichtsteilen Wasser werden bei 50° i.oo Gewichtsteile Formalinlösung von- etwa 38 °/o und 5o Gewichtsteile Natriumsulfit gegeben. Man verrührt während 4 Stunden, nimmt in Benzol auf, engt ein. und löst aus Dibutyläther um. Schmelzpunkt 98°.197 parts by weight of the 2,4-dioxo-3, 3-diethyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridine obtained in this way are dissolved in. 900 parts by weight of methanol and in the presence of 50 parts by weight hydrogenated a 20% palladium carbon under atmospheric pressure. If you interrupt the uptake of 1 mole of hydrogen, the hydrogenation is isolated in practical terms quantitative yield of the 2,4-dioxo-3, 3-diethyl-5-methyltetrahydropyridine from Melting point 142 to 143 °. The uptake of hydrogen occurs without interruption. after consumption of 2 moles of hydrogen to a standstill. The one separated from the catalytic converter Solution is concentrated in a partial vacuum. What remains is that which melts at 74 to 75 ° 2,4-Dioxo-3, 3-diethyl-5-methyl-piperidine. The yield is 80% of theory, based on applied 2,4-dioxo-3, 3-diethyl-tetrahydropyridine. Example 2 Man stirred 181 parts by weight of i-methyl-2, 4-dioxo-3, 3-diethyl-tetrahydropyridine in 500 parts by weight of water with zoo parts by weight of about 38 ° loiger formalin solution and 158 parts by weight of potassium sulfite for 2 hours at 5o °. The 5-oxymethyl compound from melting point 68 to 70 ° is obtained by extracting with benzene and dissolving from benzene-petroleum ether won. During the hydrogenation with Raney nickel, it goes into that under 10 atmospheres at 80 degrees 1, 5-dimethyl-2, 4-dioxo-3, 3-diethyl-piperidine with a melting point of 97 ° above. The yield is 750 [, the theory, based on applied i-methyl-2, 4-dioxo-3, 3-diethyl-tetrahydropyridine. Example 3 To a slurry of 195 parts by weight of 2,4-dioxo-3, 3-di-n-propyl-tetrahydropyridine in 500 parts by weight of water at 50 ° i.oo parts by weight of formalin solution are about 38 per cent and 50 parts by weight of sodium sulfite were added. The mixture is stirred for 4 hours, absorbs in benzene, constricts. and dissolves from dibutyl ether. Melting point 98 °.

225 Gewichtsteile des erhaltenen 2, 4-Dioxo=3, 3-din-propyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridins werden in looo Gewichtsteilen Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Nach der Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Die Lösung wird vom Kontakt getrennt und eingeengt. Das 2, 4-Dioxo-3, 3-din-propyl-5-methyl-piperidin schmilzt bei Z07°.225 parts by weight of the 2,4-dioxo = 3,3-din-propyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridine obtained are dissolved in 100 parts by weight of methanol and at room temperature in hydrogenated in a hydrogen atmosphere in the presence of palladium carbon. After the recording the hydrogenation comes to a standstill from 2 moles of hydrogen. The solution is from contact separated and narrowed. The 2,4-dioxo-3, 3-din-propyl-5-methyl-piperidine melts at Z07 °.

Aus 2, 4-Dioxo-3-methyl-3-äthyl-tetrahydropyridin erhält man bei analoger Behandlung das 2, 4.-Dioxo-3, 5-dimethyl-3-äthyl-piperidin vom Schmelzpunkt 97 bis 9g°. Beispiel q. Man verrührt eine Mischung von igi Gewichtsteilen 2, 4-Dioxo-3, 3-diallyl-tetrahydropyridin, 6oo Gewichtsteilen Formalinlösung von etwa 70/, und 126 Gewichtsteilen Natriumsulfit während 6o Minuten. Die so entstandene ölige 5-Oxymethylverbindung nimmt man in Benzol auf und engt ein. 2,4-Dioxo-3, 5-dimethyl-3-ethyl-piperidine with a melting point of 97 ° to 9 ° C. is obtained from 2,4-dioxo-3-methyl-3-ethyl-tetrahydropyridine with an analogous treatment. Example q. A mixture of igi parts by weight of 2,4-dioxo-3, 3-diallyl-tetrahydropyridine, 600 parts by weight of formalin solution of about 70% and 126 parts by weight of sodium sulfite is stirred for 60 minutes. The resulting oily 5-oxymethyl compound is taken up in benzene and concentrated.

221 Gewichtsteile 2, q.-Dioxo-3, 3-diallyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridin nehmen in Gegenwart von Raneynickel unter io atü bei etwa 8o° in Methanollösung q Mol Wasserstoff auf. Man trennt vom Kontakt, engt ein und löst den Rückstand aus Benzol-Petroläther um. Das so gewonnene 2, 4.-Dioxo-3, 3-di-n-propyl-5-methyl-piperidin schmilzt bei io7° wie das nach Beispiel 3 hergestellte Produkt.221 parts by weight of 2, q.-Dioxo-3, 3-diallyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridine take in the presence of Raney nickel under 10 atm at about 80 ° in methanol solution q moles of hydrogen. The contact is separated, concentrated and the residue is released Benzene petroleum ether around. The 2,4-dioxo-3, 3-di-n-propyl-5-methyl-piperidine obtained in this way melts at io7 ° like the product prepared according to example 3.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of alkylated dioxopiperidines of the general formula in which R, hydrogen or the methyl radical, R2 and R3 mean lower alkyl radicals, characterized in that one is a dioxotetrahydropyridine of the general formula where R, hydrogen or the methyl radical, R4 and R5 mean lower, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals, with formaldehyde in the presence of a neutral salt of sulfurous acid at ordinary or slightly elevated temperature in aqueous solution and the resulting 5-oxymethyl compound to completion the hydrogen uptake is catalytically hydrogenated.