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Verfahren zur Herstellung von alkylierten Tetrahydropyridionen Im sehweiz. Patent Nr. 303832 ist ein Verfahren zur Herstellung von alkylierten Pi- peridionen der Formel
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worin R, Wasserstoff oder den Methylrest und R2 und R.3 niedere Alkylreste bedeuten, beschrieben, welches darin besteht, dass man ein Tetrahydropyridion der Formel
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worin R, Wasserstoff oder den IVIet.hylrest und R.4 und R... niedere,
gesättigte oder un- besätt.igte, aliphatisehe Kohlenwasserstoffreste bedeuten, mit Formaldehyd in Gegenwart eines neutralen Salzes der schwefligen Säure bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur in wässriger Lösung umsetzt und die entstehende 5-Oxymethyl-Verbindung kataly- tisch hydriert. Die genannten alkylierten Piperidione besitzen sedative und schlafmachende Eigenschaften.
Es wurde nun gefunden, dass auch die mit den oben erwähnten alkylierten Pipeiddionen nahe verwandten Tetrahydropyridione der Formel
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worin R1, R2 und R, das gleiche wie oben bedeuten, kraftvolle sedative und hypnotische Eigenschaften aufweisen, welche sie zur therapeutischen Verwendung geeignet machen.
Diese alkylierien Tetrahydropyridione werden erfindungsgemäss nach dem genannten Verfahren erhalten, mit der Ausnahme, dass die katalytische Hydrierung der 5-Oxymethyl- Verbindung nicht bis zu Ende geführt wird, sondern nach Aufnahme der zur hydrogenoly- tischen Umwandlung der Oxymethyl- in eine llethylgruppe und zur Absättigung allfälliger ungesättigter 3-Substituenten nötigen 'Menge Wasserstoff unterbrochen wird.
Demgemäss ist Gegenstand des vorliegenden Patentes ein Verfahren zur Herstellung
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von alkylierten Tetrahydropyridionen der Formel
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-worin R1, R2 und R3 das gleiche wie oben bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Tetrahydropyridion der Formel
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worin R-, R4 und R., das gleiche -wie oben bedeuten,
mit Formaldehyd in Gegenwart eines neutralen Salzes der schwefligen Säure bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur in wässriger Lösung umsetzt und die entstehende 5-Oxymethyl-Verbindung partiell bis zur Aufnahme der zur hydrogenolytischen Umwandlung der Oxymethyl- in eine Methyl- gruppe und zur Absättigung allfälliger ungesättigter 3-Substituenten nötigen Menge Wasserstoff katalytisch hydriert.
Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Tetrahydropyridione, die am Stickstoff eine Methylgruppe tragen können und in 3-Stellung durch zwei niedere, gleiche oder ungleiche, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste substituiert sind, sind zum Beispiel aus den entsprechenden disubsti- tuierten Acetessigestern zugänglich (0. Schni- der, Festschrift Emil $arell 1936, Seite 195).
Als Substituenten kommen zum Beispiel der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Propargyl- oder Butylrest in Frage. Sie gehen bei der Behandlung mit Formalin, welches zweckmässig in der käuflichen Form als etwa 38- prozentige wässrige Lösung Verwendung findet, in Gegenwart von molaren oder geringeren Mengen eines neutralen. Salzes der schwefligen Säure (diese Salze werden nach E. H. Riesenfeld, Lehrbuch der Anorganischen Chemie, 3.
Auflage, 1942, S. 13, auch als normale Salze> bezeichnet), zweckmässig in Form eines Alkalisulfits, in die 5-0xymethyl-Ver- bindung über. Diese sind teils fest, teils flüssig, mässig löslich in Wasser und leicht löslich in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln.
Unterwirft man sie der katalytischen Hydrierung, so werden allfällig vorhandene ungesättigte Bindungen der Substituenten und die Oxymethyl- zur Methylgruppe reduziert, und man gelangt., da man die Hydrierung in diesem Stadium unterbricht, zu den schön kristallisierenden alkylierten Tetra- hydropyridionen der allgemeinen Formel
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Letztere haben saure Eigenschaften und lösen sich in starken Basen, z. B. in wässrigen Alkalihydroxyden. In Wasser sind sie schwer löslich, dagegen leicht löslich in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. Sie sollen als Arzneimittel Verwendung finden.
Beispiel 1 Man fügt unter Rühren zu einer Auf- schlämmung von 167 Gewichtsteilen 2,-1-Di- oxo-3,3-diäthyl-tetrahydropyridin in 500 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Formalinlösung von etwa 38 0/a bei 35 C auf einmal 20 Gewichtsteile Natrnumsulfit zu. Zunächst geht alles in Lösung. Nach einiger Zeit. beginnen Kristalle auszufallen, deren Menge nach etwa zweistündigem Rühren bei der gleichen Temperatur nicht mehr zunimmt. Nun wird abgekühlt, genutscht und aus Wasser,
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Aceton oder Benzol-Petroläther umgelöst. Schmelzpunkt 138-140 C.
197 Gewichtsteile des so gewonnenen 2,4- 1)ioxo-3,3-diäthyl-5-oxymethyl-tetrahydropyri- dins werden in 900 Gewichtsteilen Methanol gelöst und in Gegenwart von 50 Gewichtstei- hen einer zweiprozentigen Palladiumkohle unter Atmosphärendruck hydriert. Nun unterbricht man die Hydrierung nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff, trennt die Lösung vom Katalysator ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält in praktisch quantitativer Ausbeute das 2,4-Dioxo- 3,3-diäthyl-5-methyl-tetrahydropyiidin vom Schmelzpunkt 142-143 C, welches sieh in verdünnter Natronlauge mit. gelber Färbung löst und auf Zusatz von Säure unverändert wieder ausfällt.
Beispiel 29 Man verrührt 181 Gewichtsteile 1-Methyl- '2,4-dioxo-3,3-diäthyl-tetrahAro-pyiidin in 500 Gewichtsteilen Wasser mit 100 Gewiehtsteilen Formalinlösung von etwa 38 /a und 158 Gewichtsteilen Kaliumsulfit während 2 Stunden hei 50 C. Die 5-Oxymethyl-Verbindung vom. Schmelzpunkt 68-70 C wird durch Ausziehen mit Benzol und Umlösen aus BenzolPetroläther isoliert. Man hydriert nun diese Verbindung bei 80 C unter einem Drucke von 10 Atm. in Gegenwart. von Raney-Nickel, bis ein Mol Wasserstoff aufgenommen ist.
Dann unterbricht man die Hydrierung, trennt vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene 1,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3,3- diäthyl-tetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 68 C ist in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln leicht und in Wasser schwer löslich. Beispiel 3 Zu einer Aufschlämmung von 195 Gewichtsteilen 2,4-Dioxo-3,3-di-n-propyl-tetra- hyclro-pyridin in 500 Gewichtsteilen Wasser werden bei 50 C 100 Gewichtsteile Formalinlösung von etwa 38 a/a und 50 Gewichtsteile Natriumsnlfit gegeben. Man verrührt während 4 Stunden, nimmt in Benzol auf, engt ein und löst aus Dibutyläther um. Schmelzpunkt 98 C.
225 Gewichtsteile 2,4-Dioxo-3,3-di-n-pro- pyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridin werden in 1000 Gewichtsteilen Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Man unterbricht die Hydrierung nach Aufnahme von 1 11o1 Wasserstoff, trennt vom Katalysator ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält so das 2,4-Dioxo-3,3- di-n-propyl-5-methyl-tetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 114 C in praktisch quantitativer Ausbeute. Diese Verbindung ist in organischen Lösungsmitteln leicht löslich. Das Natriumsalz ist mit gelber Färbung in Wasser löslich.
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Process for the preparation of alkylated tetrahydropyride ions in sehweiz. U.S. Patent No. 303832 is a process for the preparation of alkylated peride ions of the formula
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in which R, hydrogen or the methyl radical and R2 and R.3 mean lower alkyl radicals, described, which consists in the fact that a tetrahydropyridione of the formula
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wherein R, hydrogen or the IVIet.hylrest and R.4 and R ... lower,
Saturated or unsaturated, aliphatic hydrocarbon radicals are reacted with formaldehyde in the presence of a neutral salt of sulfurous acid at an ordinary or slightly elevated temperature in aqueous solution and the 5-oxymethyl compound formed is catalytically hydrogenated. The alkylated piperidiones mentioned have sedative and sleep-inducing properties.
It has now been found that the tetrahydropyridiones of the formula, which are closely related to the above-mentioned alkylated pipediones,
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wherein R1, R2 and R, mean the same as above, have powerful sedative and hypnotic properties which make them suitable for therapeutic use.
These alkylated tetrahydropyridiones are obtained according to the invention by the process mentioned, with the exception that the catalytic hydrogenation of the 5-oxymethyl compound is not carried out to the end, but after the hydrogenolytic conversion of the oxymethyl group into a methyl group and the saturation has taken place any unsaturated 3-substituents necessary 'amount of hydrogen is interrupted.
The present patent accordingly relates to a method for production
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of alkylated tetrahydropyride ions of the formula
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where R1, R2 and R3 mean the same as above, which is characterized in that one is a tetrahydropyridione of the formula
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where R-, R4 and R., mean the same as above,
with formaldehyde in the presence of a neutral salt of sulphurous acid at an ordinary or slightly elevated temperature in aqueous solution and the resulting 5-oxymethyl compound partially up to the absorption of the hydrogenolytic conversion of the oxymethyl into a methyl group and the saturation of any unsaturated 3 -Substituenten necessary amount of hydrogen catalytically hydrogenated.
The tetrahydropyridiones to be used as starting material, which can carry a methyl group on the nitrogen and are substituted in the 3-position by two lower, identical or dissimilar, saturated or unsaturated hydrocarbon radicals, can be obtained, for example, from the corresponding disubstituted acetoacetic esters (0. der, Festschrift Emil $ arell 1936, page 195).
The methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl or butyl radical, for example, are suitable as substituents. In the treatment with formalin, which is conveniently used in the commercially available form as an approximately 38 percent aqueous solution, in the presence of molar or smaller amounts of a neutral one. Salt of sulfurous acid (these salts are according to E. H. Riesenfeld, Textbook of Inorganic Chemistry, 3.
Edition, 1942, p. 13, also referred to as normal salts>), expediently in the form of an alkali sulfite, into the 5-oxymethyl compound. These are partly solid, partly liquid, moderately soluble in water and slightly soluble in common organic solvents.
If they are subjected to catalytic hydrogenation, any unsaturated bonds present in the substituents and the oxymethyl group are reduced to the methyl group, and, since the hydrogenation is interrupted at this stage, the nicely crystallizing alkylated tetrahydropyride ions of the general formula are obtained
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The latter have acidic properties and dissolve in strong bases, e.g. B. in aqueous alkali hydroxides. They are sparingly soluble in water, but easily soluble in common organic solvents. They should be used as a medicine.
EXAMPLE 1 One adds, with stirring, to a suspension of 167 parts by weight of 2,1-dioxo-3,3-diethyl-tetrahydropyridine in 500 parts by weight of water and 100 parts by weight of formalin solution of about 38 ° / a at 35 ° C. all at once Parts by weight of sodium sulfite. At first everything goes into solution. After some time. Crystals begin to precipitate, the amount of which no longer increases after about two hours of stirring at the same temperature. Now it is cooled down, sucked and made of water,
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Redissolved acetone or benzene petroleum ether. Melting point 138-140 C.
197 parts by weight of the 2,4-1) ioxo-3,3-diethyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridine obtained in this way are dissolved in 900 parts by weight of methanol and hydrogenated in the presence of 50 parts by weight of a two percent palladium carbon under atmospheric pressure. The hydrogenation is then interrupted after 1 mol of hydrogen has been taken up, the solution is separated off from the catalyst and concentrated under reduced pressure. The 2,4-dioxo-3,3-diethyl-5-methyl-tetrahydropyiidine with a melting point of 142-143 ° C. is obtained in a practically quantitative yield, which can be seen in dilute sodium hydroxide solution. yellow color dissolves and precipitates again unchanged on addition of acid.
EXAMPLE 29 181 parts by weight of 1-methyl- '2,4-dioxo-3,3-diethyl-tetraharopolyidine are stirred in 500 parts by weight of water with 100 parts by weight of formalin solution of about 38 / a and 158 parts by weight of potassium sulfite for 2 hours at 50 ° C. The 5-oxymethyl compound from. Melting point 68-70 C is isolated by extracting with benzene and redissolving from benzene-petroleum ether. This compound is now hydrogenated at 80 ° C. under a pressure of 10 atm. in present. of Raney nickel until one mole of hydrogen is absorbed.
The hydrogenation is then interrupted, the catalyst is separated off and concentrated in vacuo. The 1,5-dimethyl-2,4-dioxo-3,3-diethyl-tetrahydropyridine obtained in this way has a melting point of 68 ° C. and is easily soluble in common organic solvents and sparingly soluble in water. Example 3 To a suspension of 195 parts by weight of 2,4-dioxo-3,3-di-n-propyl-tetrahyclropyridine in 500 parts by weight of water, 100 parts by weight of formalin solution of about 38 a / a and 50 parts by weight of sodium are added at 50.degree given. The mixture is stirred for 4 hours, taken up in benzene, concentrated and redissolved from dibutyl ether. Melting point 98 C.
225 parts by weight of 2,4-dioxo-3,3-di-n-propyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridine are dissolved in 1000 parts by weight of methanol and hydrogenated at room temperature in a hydrogen atmosphere in the presence of palladium carbon. The hydrogenation is interrupted after the uptake of 1110 l of hydrogen, the catalyst is separated off and concentrated under reduced pressure. The 2,4-dioxo-3,3-di-n-propyl-5-methyl-tetrahydropyridine with a melting point of 114 ° C. is thus obtained in practically quantitative yield. This compound is easily soluble in organic solvents. The sodium salt is soluble in water with a yellow color.