Verfahren zur Herstellung eines Piperidions. Die 2,4-Dioxo-3,3-dialkyl-piperidine und ihre N-Alkylderivate besitzen sedative Eigen schaften (Festschrift Emil Barell, Basel, 1936, S.195).
Es wurde nun gefunden, dass Piperidione der allgemeinen Formel
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;worin R, Wasserstoff oder einen 3 ethylrest, R.. und % niedere 'Alkylreste bedeuten, die sich von den bekannten Verbindungen durch die 3lethylgruppe in 5-Stellung untersehei- den, tiefen und langdauernden Schlaf bewir ken.
Clemäss vorliegender Erfindung werden die Verbindungen der angeführten allgemeinen Formel dadurch gewonnen, dass man ein 2,4 Dioxo-3,3-dialkyl-piperidin bzw. sein N-Z1e- thyl-Derivat durch Umsetzung mit einem :
lmeisensäureester in Gegenwart eines Alkali- meta.lles in das 2,4-Dioxo-3,3-dialkyl-5-oxy- inet.hylen-piperidin bzw. sein N-111ethyl-Deri- vat überführt und dieses zum 2,4-Dioxo-3,3- i clialkyl-5-methyl-piperidin bzw. zu seinem N- llethyl-Derivat reduziert.
Dieselben Verbin- dnngen können auch dadurch gewonnen wer den, dass die Oxy methylen -Verbindungen durch Umsetzung mit Ammoniak, Alkyl- oder Dialkylaminen in die Aminomethylen-, Alkyl- oder Dialkylamino - methylen - Verbindungen übergeführt und diese der Reduktion unter worfen werden.
Die neuen Verbindungen sind farblos, fest oder flüssig, sie lösen sich leicht in Wasser und in den gebräuchlichen organischen Lö sungsmitteln und können unter vermindertem Druck unzersetzt destilliert werden. Sie sollen als Arzneimittel Verwendung finden.
Gegenstand des Patentes ist nun ein Ver fahren zur Herstellung von 2,4-Dioxo-3,5-di- methyl-3-äthyl-piperidin, das dadurch gekenn zeichnet ist, dass man 2,4-Dioxo-3-methyl-3- iithyl-piperidin mit einem Ameisensäureester in Gegenwart eines Alkalimetalles in das 2,4- Dioxo-3-methyl-3-äthyl - 5- oxymethylen-pip eri- din überführt und dieses zum 2,4-Dioxo-3,5- dimethyl-3-äthyl-piperidin reduziert.
<I>Beispiel:</I> 24 Gewichtsteile Natrium werden in 100 Raumteilen absolutem Benzol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 120 Ge wichtsteilen 2,4-Dioxo-3-methyl-3-äthyl-piperi- din und<B>100</B> Gewichtsteilen Ameisensäure äthylester in 450 Raumteilen absolutem Ben zol umgesetzt. Nach 16stündigem Rühren wird mit 200 Raumteilen 0,1n-Natronlauge ausge zogen und mit konzentrierter Salzsäure ge fällt. Das 2,4 - Dioxo - 3 - methyl - 3-äthyl-5-oxy- methylen-piperidin fällt ölig aus.
20 Gewichtsteile 2,4-Dioxo-3-methyl-3-äthS=1- 5-oxymethylen-piperidin werden in 100 Raum- teilen Methanol gelöst, mit einem Raumteil Essigsäure versetzt und mit 5 Gewichtsteilen Raney-Nickel bei 100-120 C und 100 atü hydriert. Nach Aufnahme von 2 11Io1 Wasser stoff wird vom Katalysator befreit und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird unter 19 mm Druck destilliert. Das 2,4 Dioxo-3,5-dimethyl-3-äthyl-piperidin geht un ter diesem Druck bei 172-175 C über. Die aus Petroläther umgelöste Verbindung schmilzt bei 63-64 C und stellt ein Isomerengemisch dar.
Nach erneutem Umkristallisieren aus einem Benzol-Petroläthergemisch erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 97-98 C.
Process for the preparation of a piperide ion. The 2,4-dioxo-3,3-dialkyl-piperidines and their N-alkyl derivatives have sedative properties (Festschrift Emil Barell, Basel, 1936, p.195).
It has now been found that piperidiones of the general formula
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where R, hydrogen or a 3-ethyl radical, R .. and% denote lower alkyl radicals which differ from the known compounds through the 3-ethyl group in the 5-position, causing deep and long-lasting sleep.
According to the present invention, the compounds of the general formula given are obtained by reacting a 2,4 dioxo-3,3-dialkylpiperidine or its N-Z1ethyl derivative with a:
The formic acid ester is converted in the presence of an alkali metal into the 2,4-dioxo-3,3-dialkyl-5-oxy-inethylene-piperidine or its N-111ethyl derivative and this is converted to the 2,4- Dioxo-3,3-i clialkyl-5-methyl-piperidine or reduced to its N-llethyl derivative.
The same compounds can also be obtained by converting the oxymethylene compounds into the aminomethylene, alkyl or dialkylamino-methylene compounds by reaction with ammonia, alkyl or dialkylamines and subjecting these to reduction.
The new compounds are colorless, solid or liquid, they dissolve easily in water and in common organic solvents and can be distilled without decomposition under reduced pressure. They should be used as a medicine.
The subject of the patent is now a process for the production of 2,4-dioxo-3,5-dimethyl-3-ethyl-piperidine, which is characterized in that 2,4-dioxo-3-methyl-3 - iithyl-piperidine with a formic acid ester in the presence of an alkali metal in the 2,4-dioxo-3-methyl-3-ethyl-5-oxymethylene-piperidine converted and this to 2,4-dioxo-3,5-dimethyl -3-ethyl-piperidine reduced.
<I> Example: </I> 24 parts by weight of sodium are suspended in 100 parts by volume of absolute benzene and, with stirring, with a solution of 120 parts by weight of 2,4-dioxo-3-methyl-3-ethyl-piperidine and <B> 100 parts by weight of ethyl formate in 450 parts by volume of absolute benzene. After stirring for 16 hours, 0.1N sodium hydroxide solution is extracted with 200 parts by volume and precipitated with concentrated hydrochloric acid. The 2,4 - dioxo - 3 - methyl - 3-ethyl-5-oxymethylene-piperidine precipitates in an oily form.
20 parts by weight of 2,4-dioxo-3-methyl-3-ethS = 1- 5-oxymethylene-piperidine are dissolved in 100 parts by volume of methanol, one part by volume of acetic acid is added and 5 parts by weight of Raney nickel at 100-120 ° C. are added 100 atmospheres hydrogenated. After uptake of 2 111 of hydrogen, the catalyst is freed and the solvent is evaporated. The residue is distilled under 19 mm pressure. The 2,4 dioxo-3,5-dimethyl-3-ethyl-piperidine passes under this pressure at 172-175 ° C. The compound dissolved from petroleum ether melts at 63-64 C and is a mixture of isomers.
After renewed recrystallization from a benzene-petroleum ether mixture, crystals with a melting point of 97-98 ° C. are obtained.