CH300199A - Process for the preparation of a derivative of glutamic acid. - Google Patents

Process for the preparation of a derivative of glutamic acid.

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CH300199A
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  

  Procédé de préparation d'un dérivé de l'acide     glutamique.       Le groupe de composés connus     générique-          ment    sous le nom de     ptéridines    a pris récem  ment une importance considérable en raison  du fait que certains de ses membres présen  tent des propriétés thérapeutiques utiles.

   Le  plus intéressant de ces composés est l'acide  folique, connu également sous le nom d'acide       ptéroylglutamique,    qui est utile dans le traite  ment     des    anémies     macrocytiques,    de la sprue    et d'autres affections voisines du système cir  culatoire, mais d'autres     ptérid'ines    voisines  possèdent également une activité biologique.  



  On a trouvé qu'on peut préparer des     ptéri-          dines    substituées en     faisant-    réagir le,     perbro-          mure        d'une        2-acylamino-4-hydroxy-6-méthyl-          ptéridine    avec un. acide     aminobenzoïque    ou  une de ses amides.

   On peut     illustrer    la réac  tion par l'équation suivante:  
EMI0001.0019     
    Dans ces     formules,    R'     représente        un,    radi  cal acyle, X représente de l'hydrogène ou un  radical hydroxyle et R représente un radical  hydroxyle ou un radical du type     NHR",    où  R" est de l'hydrogène ou un radical alipha  tique.  



  Les     perbromures    des     2-acylamino-4-          hydroxy-6-méthyl-ptéridines    sont des compo  sés nouveaux, qui peuvent être     préparés    en         acylant    la     2-amino-4-hydroxy-6-méthylptéri-          dine    et en chauffant le produit de réaction  avec du brome     dans    un solvant tel que l'acide  acétique glacial.  



  Les produits obtenus dans ces conditions  ont une couleur différente des     6-bromométhyl-          ptéridines    et peuvent perdre leur brome fai  blement fixé, ce qui est caractéristique des       perbromures.         Le radical carbonyle portant le substi  tuant R peut être placé en n'importe quelle  position sur le cycle benzénique par rapport  au groupement     amino,    bien qu'on préfère.  qu'il soit en position para. On peut avanta  geusement     faire    réagir avec le     perbromure     l'acide     para-aminobenzoïque    ou une quelcon  que de ses amides, par exemple celle de l'acide  glutamique.

   Le groupe R peut également re-    présenter un radical     amino    à une ou plu  sieurs     liaisons        peptidiques    tel que les radicaux       glutamylglutamique,        diglutamylglutamique    et       glutamylglycérylglutamiqiie.    On peut égale  ment utiliser les sels et esters des amides       d'aminoacides.     



  Le présent brevet a pour objet un procédé  de préparation de l'acide     2-acétyl-ptéroyl-          glutamique    de formule  
EMI0002.0014     
    dans laquelle R représente le reste de l'acide  glutamique, ce procédé étant caractérisé par  le fait qu'on fait réagir le     perbromure    de la         2-acétamino-4-hydroxy-6-méthylptéridine    de  formule:  
EMI0002.0017     
    avec l'acide     p-aminobenzoyl-gliltamique.     



  Ce nouveau composé présente des proprié  tés thérapeutiques et une activité biologique       intéressantes.    Il est soluble dans les acides  aqueux et des solutions alcalines,     mais    inso  luble     dans    l'eau et dans la plupart des solvants  organiques.  



  Le spectre     ultraviolet    du composé     dissous     dans de l'hydroxyde de sodium 0,1 N présente  une densité maximum à 255, 232 et 350 mit.  



  Les conditions de réaction peuvent varier  considérablement, en particulier en ce qui  concerne la concentration en ions hydrogène,  qui peut varier entre     piI    3 et     pn    11. La tem  pérature peut varier depuis environ 0  C jus  qu'à environ 100  C.  



  On conduit de -préférence la réaction en  solution aqueuse, mais cette solution peut con  tenir de petites quantités d'autres solvants  miscibles à l'eau et également des agents tam  pon tels que la soude, la potasse et l'acétate  de sodium.    Le radical acétyle présent dans le nouveau  composé obtenu par le procédé selon l'inven  tion peut, si on le désire, être éliminé en  chauffant ce composé aux températures du  bain-marie dans l'acide chlorhydrique     2-3N,     ou en le laissant reposer dans une solution  de soude 0,1N, ordinairement à la tempéra  ture ambiante.  



       Exemple:     On ajoute par petites quantités un     demi-          gramme    du     perbromure    de     2-a,cétamino-4-          hydroxy-6-méthylptéridine    à une solution vi  goureusement agitée de 2,4 g d'acide para  aminobenzoy1gIutamique     dans    60     em3    d'eau  maintenue à un     p_H    de 11. L'addition du     per-          bromure    ne demande que 5 minutes.

   On agite  le mélange réactionnel à la température am  biante pendant une heure, temps pendant le  quel on maintient le     pA    à 10-11 par addition,  quand il est nécessaire, d'une solution de  soude.     g    la fin de ce temps, on acidifie la  solution claire à un     pg    de 3,5 par de l'acide      chlorhydrique, et une matière amorphe jaune  se sépare. On chauffe alors ce mélange à  80  C, on le refroidit et on le filtre. Le rende  ment en acide     2-acétylptéroylglutamique    est  de 0,23 g, à 91,2     0/e    de pureté selon l'essai chi  mique. L'essai biologique donne 71,10/0.  



  On peut conduire la condensation ci-dessus  du     perbromure    de     2-acétamino-4-hydroxy-6-          méthylptéridine    avec l'acide     para-amino-          benzojTlglutamiqLie    en     solution        aqueuse    à     un.     pH de     3--4.    A ce pH, maintenu soit par l'uti  lisation de soude, soit par l'action de tampon  exercé par de l'acide acétique et de l'acétate  de sodium, la.     pureté    du produit est constam  ment de 80-90 0/0 ou plus.  



  Le     perbromure    de     2-acétoamino-4-hydro3iy-          6-méthylptéridine    utilisé comme matière pre  mière peut être obtenu de la manière sui  vante:  On soumet au reflux 10 g de     2-amino-4-          hydroxy-6-méthylptéridine    dans 1 litre d'an  hydride acétique pendant environ 4,5     heures     et on laisse reposer     jûsqu'au    lendemain à la  température ambiante. Un précipité finement.  cristallisé se sépare de la solution en même  temps qu'un peu de matière insoluble brune.

    On chauffe à nouveau tout le mélange au  reflux, de sorte que la matière cristalline re  passe en solution et qu'on sépare de la solu  tion chaude la matière insoluble brune par fil  tration. Au refroidissement, de fines aiguilles  oranges précipitent dans la solution. On les  sépare par filtration, on les lave deux fois à  l'eau, à l'acétone et à l'éther. Le rendement  en     2-acétamino-4-hydroxy-6-méthyl-ptéridine     est de 6,3 g ou 510/0. Le filtrat de ce premier  jet de produit     acétylé    donne au repos un se  cond jet de matière pesant 1,9 g. On     recris-          tallise    cinq fois le premier jet de matière acéty-         lée    (6,3 g) dans l'acide acétique glacial chaud.

    Chaque     recristallisation    élimine un peu la  coloration, de sorte qu'après les cinq recris  tallisations, la     2-acétamino-4-hydroxy-6-méthyl-          ptéridine    est presque blanche.  



  On dissout 46 g de     2-acétamino-4-hydroxy-          6-méthyl-ptéridine,    recristallisée deux fois,       dans    1400     cm3    d'acide acétique glacial pré  chauffé (95  C). Dès que la     ptéridine    s'est dis  soute, on ajoute en une fois     1#,5        cms    de  brome. On conduit la réaction sous une lampe       photoflood    et on maintient la     température    du  mélange     réactionnel    à 84  C.

   Après     agitation     du tout pendant     environ    3-5     minutes,    un pré  cipité     rouje    foncé commence à se séparer de  la solution. On agite le mélange     réactionnel     éclairé pendant environ 1     heure    et demie. A  la. fin de ce temps, on sépare par filtration  le précipité rouge foncé, on le lave à l'acide  acétique et à l'éther et on le sèche. Le rende  ment en     perbromure    de     2-acétamino-4-          hydroxy-6-méthylptéridine    est de 53 g ou       66,5%.     



  Ce     perbromure    peut aussi être obtenu  comme suit  A 175     cm3    d'acide acétique glacial on  ajoute, à la température du bain-marie, 5,43 g  (0,025 molécule) de     2-acétyl-amino-4-hydroxy-          6-méthylptéridine.    La dissolution est achevée  à une température d'environ     $7     C. On ajoute  1,28     cm3    de brome (0,025 molécule) en une       fois    en agitant. On allume une lampe     photo-          flood        très        voisine,    de sorte que la température  monte peu à peu à 120  C en 18 minutes.

   On  recueille le produit par filtration, on le lave  à l'acide acétique et à l'éther et on le sèche.  Le     perbromure    de     2-acétylamino-4-hydroxy-6-          méthylpt6ridine    obtenu pèse 4,35 g.  
EMI0003.0062     
  
    Analyse: <SEP> Calculé <SEP> pour <SEP> Trouvé
<tb>  C2lg2,0 <SEP> 7N7 <SEP> . <SEP> 2 <SEP> g20
<tb>  Carbone <SEP> 48,6 <SEP> 48,91
<tb>  Hydrogène <SEP> 4,82 <SEP> 4,89
<tb>  Azote <SEP> "18,8 <SEP> 19,25
<tb>  Groupes <SEP> acétyliques <SEP> 8,1 <SEP> 7,46



  Process for the preparation of a derivative of glutamic acid. The group of compounds known generically as pteridines has recently gained considerable importance due to the fact that some of its members exhibit useful therapeutic properties.

   The most interesting of these compounds is folic acid, also known as pteroylglutamic acid, which is useful in the treatment of macrocytic anemias, sprue and other related conditions of the circulatory system, but of other neighboring pteridins also have biological activity.



  It has been found that substituted pteridins can be prepared by reacting the perbromide of a 2-acylamino-4-hydroxy-6-methyl-pteridine with a. aminobenzoic acid or one of its amides.

   The reaction can be illustrated by the following equation:
EMI0001.0019
    In these formulas, R 'represents acyl, X represents hydrogen or a hydroxyl radical and R represents a hydroxyl radical or a radical of the NHR "type, where R" is hydrogen or an aliphatic radical .



  2-Acylamino-4-hydroxy-6-methyl-pteridine perbromides are novel compounds, which can be prepared by acylating 2-amino-4-hydroxy-6-methylpteridine and heating the reaction product with bromine in a solvent such as glacial acetic acid.



  The products obtained under these conditions have a different color from 6-bromomethyl-pteridines and can lose their weakly fixed bromine, which is characteristic of perbromides. The carbonyl radical carrying the R substituent can be placed at any position on the benzene ring relative to the amino group, although this is preferred. that it is in position para. It is advantageously possible to react with the perbromide para-aminobenzoic acid or any of its amides, for example that of glutamic acid.

   The R group can also represent an amino radical with one or more peptide bonds such as the glutamylglutamic, diglutamylglutamic and glutamylglycerylglutamic radicals. It is also possible to use salts and esters of amino acid amides.



  The present patent relates to a process for the preparation of 2-acetyl-pteroyl-glutamic acid of formula
EMI0002.0014
    in which R represents the remainder of glutamic acid, this process being characterized in that the perbromide of 2-acetamino-4-hydroxy-6-methyl pteridine of formula is reacted:
EMI0002.0017
    with p-aminobenzoyl-gliltamic acid.



  This new compound exhibits interesting therapeutic properties and biological activity. It is soluble in aqueous acids and alkaline solutions, but insoluble in water and in most organic solvents.



  The ultraviolet spectrum of the compound dissolved in 0.1 N sodium hydroxide shows a maximum density at 255, 232 and 350 ml.



  The reaction conditions can vary considerably, in particular as regards the concentration of hydrogen ions, which can vary between piI 3 and pn 11. The temperature can vary from about 0 C up to about 100 C.



  The reaction is preferably carried out in aqueous solution, but this solution may contain small amounts of other water-miscible solvents and also buffering agents such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and sodium acetate. The acetyl radical present in the new compound obtained by the process according to the invention can, if desired, be removed by heating this compound to water bath temperatures in 2-3N hydrochloric acid, or by allowing it to stand. in 0.1N sodium hydroxide solution, usually at room temperature.



       Example: One-half gram of 2-a, ketamino-4-hydroxy-6-methylpteridine perbromide is added in small quantities to a vigorously stirred solution of 2.4 g of para-aminobenzoylutamic acid in 60 em3 of water maintained at a p_H of 11. The addition of the perbromide only required 5 minutes.

   The reaction mixture is stirred at room temperature for one hour, during which time the pA is maintained at 10-11 by adding, when necessary, a sodium hydroxide solution. At the end of this time, the clear solution was acidified to 3.5 µg with hydrochloric acid, and a yellow amorphous material separated. This mixture is then heated to 80 ° C., cooled and filtered. The yield of 2-acetylptéroylglutamic acid is 0.23 g, at 91.2 0 / e purity according to the chemical test. The biological test gives 71.10 / 0.



  The above condensation of 2-acetamino-4-hydroxy-6-methylpteridine perbromide can be carried out with para-amino-benzojTlglutamiqLy acid in aqueous solution to one. pH 3--4. At this pH, maintained either by the use of sodium hydroxide or by the buffering action exerted by acetic acid and sodium acetate, the. product purity is consistently 80-90% or more.



  The 2-acetoamino-4-hydro3iy-6-methylpteridine perbromide used as raw material can be obtained as follows: 10 g of 2-amino-4-hydroxy-6-methylpteridine in 1 liter of reflux are subjected to reflux. acetic hydride for about 4.5 hours and allowed to stand overnight at room temperature. A finely precipitated. crystalline separates from solution along with some brown insoluble material.

    The whole mixture is again heated to reflux, so that the crystalline material goes back into solution and the brown insoluble material is separated from the hot solution by filtration. On cooling, fine orange needles precipitate in the solution. They are separated by filtration, washed twice with water, acetone and ether. The yield of 2-acetamino-4-hydroxy-6-methyl-pteridine is 6.3 g or 510/0. The filtrate from this first stream of acetylated product gives on standing a second stream of material weighing 1.9 g. The first batch of acetylated material (6.3 g) was recrystallized five times from hot glacial acetic acid.

    Each recrystallization removes the coloration somewhat, so that after the five recrystallizations the 2-acetamino-4-hydroxy-6-methyl-pteridine is almost white.



  46 g of 2-acetamino-4-hydroxy-6-methyl-pteridine, recrystallized twice, are dissolved in 1400 cm3 of preheated glacial acetic acid (95 ° C.). As soon as the pteridine has dissolved, 1.5 cms of bromine are added all at once. The reaction is carried out under a photoflood lamp and the temperature of the reaction mixture is maintained at 84 ° C.

   After stirring at all for about 3-5 minutes, a dark red precipitate begins to separate from the solution. The illuminated reaction mixture is stirred for about 1.5 hours. To the. At the end of this time, the dark red precipitate is filtered off, washed with acetic acid and ether and dried. The yield of 2-acetamino-4-hydroxy-6-methyl pteridine perbromide is 53 g or 66.5%.



  This perbromide can also be obtained as follows: To 175 cm3 of glacial acetic acid, 5.43 g (0.025 molecules) of 2-acetyl-amino-4-hydroxy-6-methyl pteridine are added at the temperature of the water bath. Dissolution is complete at a temperature of about $ 7 C. 1.28 cc of bromine (0.025 molecules) is added all at once with stirring. A very similar photo-flood lamp is switched on, so that the temperature gradually rises to 120 C in 18 minutes.

   The product is collected by filtration, washed with acetic acid and ether and dried. The 2-acetylamino-4-hydroxy-6-methylpt6ridine perbromide obtained weighs 4.35 g.
EMI0003.0062
  
    Analysis: <SEP> Calculated <SEP> for <SEP> Found
<tb> C2lg2,0 <SEP> 7N7 <SEP>. <SEP> 2 <SEP> g20
<tb> Carbon <SEP> 48.6 <SEP> 48.91
<tb> Hydrogen <SEP> 4.82 <SEP> 4.89
<tb> Nitrogen <SEP> "18.8 <SEP> 19.25
<tb> Acetyl <SEP> groups <SEP> 8.1 <SEP> 7.46

 

Claims (1)

REVENDICATION: Procédé de préparation de l'acide 2-acétyl-ptéroyl-glutamique de formule EMI0004.0002 dans laquelle R représente le radical de l'acide glutamique, caractérisé en ce qu'on fait réagir le perbromure de la 2-acétamino-4- hydroxy-6-méthylptéridine de formule EMI0004.0006 avec l'acide p-aminobenzoyl-glutamique. J Ce nouveau composé présente des pro priétés thérapeutiques et une activité biolo gique intéressantes. CLAIM: Process for preparing 2-acetyl-pteroyl-glutamic acid of formula EMI0004.0002 in which R represents the radical of glutamic acid, characterized in that the perbromide of 2-acetamino-4-hydroxy-6-methyl pteridine of formula is reacted. EMI0004.0006 with p-aminobenzoyl-glutamic acid. J This new compound exhibits interesting therapeutic properties and biological activity. II est soluble dans les acides aqueux et des solutions alcalines, mais insoluble dans l'eau et dans la plupart des solvants organiques. Le spectre ultraviolet du composé dissous dans de l'hydroxyde de sodium 0,1 N présente une densité maximum à 255, 282 et 350 m#t. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon, la revendication, caracté risé en. ce qu'on conduit la réaction en milieu . aqueux à un pH compris entre 3 et 11. 2. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on conduit la réaction à une température comprise entre 0 et 100 C. It is soluble in aqueous acids and alkaline solutions, but insoluble in water and in most organic solvents. The ultraviolet spectrum of the compound dissolved in 0.1 N sodium hydroxide shows a maximum density at 255, 282 and 350 m # t. SUB-CLAIMS 1. A method according to claim, character ized. what we conduct the reaction in the medium. aqueous at a pH between 3 and 11. 2. A method according to claim, characterized in that the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 C.
CH300199D 1951-01-11 1952-01-10 Process for the preparation of a derivative of glutamic acid. CH300199A (en)

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