Verfahren zur Herstellung eines neuen Salpetersäureesters. Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI0001.0003
eine Erschlaffung der glatten Muskulatur, be sonders der kleineren Blutgefässe, auch der Koronargefässe, verbunden mit einer Blut drucksenkung, hervorrufen. Sie sollen des halb bei Arteriosklerose, Hypertonie, Blut drucksteigerung, Gefässspasmen usf. als Arz neimittel verwendet werden.
In der oben angegebenen Formel bedeuten R, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 nie deres Alliylen, n die Zahlen 0 oder 1, R3 wenn n = 0, Wasserstoff oder niederes Alkyl, wenn n = 1 ein niederes Alkylenradikal, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Z Sauerstoff oder Schwefel.
Die in Frage stehenden Salpetersäureester können in einfacher Weise gewonnen werden durch Umsetzen eines reaktionsfähigen Esters eines Aminoalkohols der Formel
EMI0001.0020
in welcher die verwendeten Symbole die be reits eingangs definierte Bedeutung besitzen, mit einem Metallnitrat.
Als reaktionsfähige Ester der Aminoalko- hole werden vorzugsweise die Chlorwasser stoffsäureester verwendet, doch kann man auch die Schwefelsäureester oder Ester mit Alkyl- bzw. Arylsulfonsäuren zu einem Um satz mit gleichem Erfolge gebrauchen.
Als Metallnitrate werden vorzugsweise sol che Salze verwendet, deren Kation mit dem abgespaltenen Esterrest ein im- bzw. schwer lösliches Salz bildet. Mit dieser Massnahme er reicht man eine wesentliche Steigerung der Umsetzungsgeschwindigkeit. Die so erhaltenen Salpetersäureester werden vorzugsweise in Form ihrer Salze, zum Beispiel als salpeter saure Salze, als phosphorsaure Salze usf., iso liert.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Salpetersäureesters, nämlich des Salpeter- säureesters von 1-Phenoxy-2- (2'-oxyäthyl)- amino-propan, welches dadurch gekennzeich net ist, dass man einen reaktionsfähigen Ester des N-[1-Phenoxy-propyl-(2)]-amino-äthanols mit einem Metallnitrat umsetzt.
Vorzugsweise wird die Reaktion derart durchgeführt, dass man den Chlorwasserstoffsäureester des N-[1- Phenoxy-propyl-(2)]-amino-äthanols mit Sil bernitrat in- einem Lösungs- bzw. Verdün nungsmittel, wie z. B. Dioxan oder Essigester, unter Rühren erhitzt. Der so erhaltene Sal- petersäureester bildet ein farbloses, in orga- nischen Lösungsmitteln leicht lösliches Öl. Sein Nitrat schmilzt aus Essigsäureäthylester umkristallisiert bei 126-1.27 .
Der neue Ester soll besonders in Form seiner Salze therapeu tische Verwendung finden. <I>Beispiel:</I> Eine Suspension von 17,5 g 1-Phenoxy-2- (2'-chloräthyl)-amino-propan-hydroehlorid in 400 cms abs. Dioxan wird nach Zusatz von 31 g feingepulvertem Silbernitrat 65 Stunden im Dunkeln bei 60 gerührt, worauf weitere 11 g Silbernitrat zugesetzt werden.
Nach wei teren 50 Sauiden wird die Temperatur auf E)0-95 gesteigert und die Reaktionslösung heiss filtriert. Im Filterrückstand werden 1.9,5g AgCl gefunden, was einem Umsatz von mindestens 95,711/o entspricht. Aus dem Di- oxanfiltrat kristallisiert beim Abkühlen das gewünschte Nitrat aus.
Dieses lässt sich aus Essigester umkristallisieren. Man erhält auf diese Weise 14 g des bei 126-127 schmelzen- den Nitrates des Salpetersäureesters des N-[1- Phenoxypropyl-(2)]-amino-äthanols. Die freie Base kann aus dem Nitrat mit einer wässeri gen Lösung von Natriumbicarbonat freige setzt werden und bildet ein farbloses<B>Ö1,</B> das in organischen Lösungsmitteln leicht löslich ist.
Process for the preparation of a new nitric acid ester. It was found that compounds of the general formula
EMI0001.0003
cause a relaxation of the smooth muscles, especially the smaller blood vessels, including the coronary vessels, combined with a decrease in blood pressure. They should therefore be used as medicaments for arteriosclerosis, hypertension, increased blood pressure, vascular spasms, etc.
In the formula given above, R is hydrogen or lower alkyl, R2 is never more allylene, n is the number 0 or 1, R3 when n = 0, hydrogen or lower alkyl when n = 1 is a lower alkylene radical, R4, R5 and R6 are hydrogen atoms , Halogen atoms, lower alkyl or lower alkoxy radicals, Z oxygen or sulfur.
The nitric acid esters in question can be obtained in a simple manner by reacting a reactive ester of an amino alcohol of the formula
EMI0001.0020
in which the symbols used have the meaning already defined above, with a metal nitrate.
Hydrochloric acid esters are preferably used as reactive esters of the amino alcohols, but the sulfuric acid esters or esters with alkyl or aryl sulfonic acids can also be used for a conversion with the same success.
The metal nitrates used are preferably those salts whose cations form an insoluble or sparingly soluble salt with the ester residue that is split off. This measure achieves a significant increase in the speed of implementation. The nitric acid esters obtained in this way are preferably isolated in the form of their salts, for example as nitric acid salts, as phosphoric acid salts, etc.,.
The subject of the present patent is a process for the preparation of a new nitric acid ester, namely the nitric acid ester of 1-phenoxy-2- (2'-oxyethyl) amino-propane, which is characterized in that a reactive ester of the N- [1-Phenoxy-propyl- (2)] - amino-ethanol is reacted with a metal nitrate.
The reaction is preferably carried out in such a way that the hydrochloric acid ester of N- [1-phenoxy-propyl- (2)] -amino-ethanol with silver nitrate in a solvent or diluent such. B. dioxane or ethyl acetate, heated with stirring. The nitric acid ester obtained in this way forms a colorless oil that is easily soluble in organic solvents. Its nitrate melts from ethyl acetate recrystallized at 126-1.27.
The new ester is intended to be used therapeutically, especially in the form of its salts. <I> Example: </I> A suspension of 17.5 g of 1-phenoxy-2- (2'-chloroethyl) amino propane hydrochloride in 400 cms of abs. After adding 31 g of finely powdered silver nitrate, dioxane is stirred for 65 hours in the dark at 60, whereupon a further 11 g of silver nitrate are added.
After further 50 sauids, the temperature is increased to E) 0-95 and the reaction solution is filtered hot. 1.9.5 g of AgCl are found in the filter residue, which corresponds to a conversion of at least 95.711 / o. The desired nitrate crystallizes out of the dioxane filtrate on cooling.
This can be recrystallized from ethyl acetate. In this way 14 g of the nitrate of the nitric acid ester of N- [1-phenoxypropyl- (2)] -aminoethanol, melting at 126-127, are obtained. The free base can be released from the nitrate with an aqueous solution of sodium bicarbonate and forms a colorless oil that is easily soluble in organic solvents.