Verfahren zur Herstellung eines neuen Polyäthylenglykolderivates. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines Polyäthy- lenglykolderivates, welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0006
worin Y einen bei der Reaktion sich abspal tenden Rest und R eine veresterte Carboxyl- gruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester eines solchen Gemisches von Polyäthy- lenglykolmonomethyläthern umsetzt,
dass bei der darauffolgenden Verseifung der verester- ten Carboxylgruppe als Endprodukt ein Ge misch von Äthern der p-Oxy-benzoesäure er halten wird, das bei erhöhter Temperatur ein sehwachgelbes Öl und bei Zimmertemperatur eine weisse wachsartige Substanz darstellt und ausser in kaltem Wasser in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform klar löslich ist, wobei die wässerige Lösung beim Erwärmen unter halb 85 nicht trüb wird.
Der Endstoff soll als Zwischenprodukt für die Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
Der abspaltbare Rest Y ist vorzugsweise ein Metall- wie Alkalimetallatom, eine ver- esterte Carboxylgruppe, vor allem eine Carb- alkoxygruppe. Als reaktionsfähige Ester kom men in erster Linie solche von Halogenwasser stoffsäuren oder organischen Sulfonsäuren, wie der Methansulfonsäure oder der p-Toluol- sulfonsäure, in Betracht.
<I>Beispiel:</I> Zu einer Lösung von 2,6 Gewichtsteilen Natrium in 150 Volumteilen Äthanol fügt man 1.7,5 Gewichtsteile p-Oxy-benzoesäuremethyl- ester hinzu, kocht eine halbe Stunde am Rück fluss und versetzt dann tropfenweise unter Rühren mit 104 Gewichtsteilen des Benzolsul- fonsäureesters eines technischen Polyäthylen glykolmonomethyläthers vom durchschnitt lichen Molekulargewicht 890.
Nachdem man 1.4 Stunden unter Rückfluss gekocht hat, de stilliert man die Hauptmenge Äthanol ab, nimmt den Rückstand in 100 Volumteilen Wasser auf und extrahiert dreimal mit 500 Volumteilen - Chloroform. Die Chloroform schichten werden hintereinander mit 0,1n-Na- tronlauge und mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und ergeben nach dem Ein engen 100 Gewichtsteile eines schwach gelben Öls.
Dieses wird in 300 Volumteilen Äthanol gelöst und mit 250 Volumteilen 2n-Natron- lauge während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Hauptmenge Äthanol wird ab destilliert und der wässerige Rückstand an gesäuert. Man extrahiert darauf dreimal mit 500 Volumteilen Chloroform, schüttelt die Chloroformschichten hintereinander mit 100 Volumteilen gesättigter Kochsalzlösung aus und erhält nach dem Eindampfen des Chloro forms 95 Gewichtsteile eines gelben Öls.
Zur Trennung von neutralen Bestandteilen wird es in 1000 Volumteilen Wasser gelöst, abfil- triert und auf einer aus einem basischen Aus tauschharz bestehenden Säule aufgezogen. Man eluiert darauf mit 1000 Volumteilen 2n- Natronlauge, säuert das alkalische Eluat an und extrahiert mit Chloroform.
Man engt die Chloroformlösung ein, entfernt die letzten Reste Lösungsmittel im Vakuum und erhält 84 Gewichtsteile eines Gemisches von Äthern der p-Oxy-benzoesäure folgender Konstitution
EMI0002.0010
worin n ein Durchschnittswert von etwa 15 bis 16 ist, als schwach gelbes öl, welches beim Erkalten sofort zu einem weissen Wachs er starrt. Dieses Produkt ist in kaltem Wasser, in Alkohol, Aceton und Benzol löslich und besitzt einen Trübungspunkt von 95 (1Oo/oige wässerige Lösung).
Process for the production of a new polyethylene glycol derivative. The present patent relates to a process for the production of a polyethylene glycol derivative which is characterized in that a compound of the formula
EMI0001.0006
where Y denotes a radical which splits off during the reaction and R denotes an esterified carboxyl group, with a reactive ester of such a mixture of polyethylene glycol monomethyl ethers,
that in the subsequent saponification of the esterified carboxyl group, a mixture of ethers of p-oxy-benzoic acid is obtained as the end product, which at elevated temperature is a waxy yellow oil and at room temperature a white waxy substance and, except in cold water, in alcohol, Acetone, benzene and chloroform are clearly soluble, whereby the aqueous solution does not become cloudy when heated below half-85.
The end product is to be used as an intermediate product in the manufacture of medicinal products.
The residue Y which can be split off is preferably a metal such as an alkali metal atom, an esterified carboxyl group, especially a carbalkoxy group. Possible reactive esters are primarily those of hydrogen halide acids or organic sulfonic acids, such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
<I> Example: </I> 1.7.5 parts by weight of methyl p-oxy-benzoate are added to a solution of 2.6 parts by weight of sodium in 150 parts by volume of ethanol, the mixture is refluxed for half an hour and then added dropwise while stirring with 104 parts by weight of the benzenesulfonic acid ester of a technical polyethylene glycol monomethyl ether with an average molecular weight of 890.
After refluxing for 1.4 hours, the main amount of ethanol is distilled off, the residue is taken up in 100 parts by volume of water and extracted three times with 500 parts by volume - chloroform. The chloroform layers are shaken out one after the other with 0.1N sodium hydroxide solution and with saturated sodium chloride solution and, after narrowing, give 100 parts by weight of a pale yellow oil.
This is dissolved in 300 parts by volume of ethanol and refluxed with 250 parts by volume of 2N sodium hydroxide solution for 6 hours. Most of the ethanol is distilled off and the aqueous residue is acidified. The mixture is then extracted three times with 500 parts by volume of chloroform, the chloroform layers are shaken out one after the other with 100 parts by volume of saturated sodium chloride solution and, after evaporation of the chloroform, 95 parts by weight of a yellow oil are obtained.
To separate neutral components, it is dissolved in 1000 parts by volume of water, filtered off and drawn up on a column made of a basic exchange resin. It is then eluted with 1000 parts by volume of 2N sodium hydroxide solution, the alkaline eluate is acidified and extracted with chloroform.
The chloroform solution is concentrated, the last residues of solvent are removed in vacuo and 84 parts by weight of a mixture of ethers of p-oxy-benzoic acid of the following constitution are obtained
EMI0002.0010
where n is an average value of about 15 to 16, as a pale yellow oil, which immediately turns into a white wax on cooling. This product is soluble in cold water, in alcohol, acetone and benzene and has a cloud point of 95 (10% aqueous solution).