Verfahren zur Herstellung eines Polyäthylenglykolderivates. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines Poly- äthylenglykolderivates, welches dadurch ge kennzeichnet ist,
dass man einen reaktions fähigen Ester von Octa-äthylenglykolmono- methyläther mit einer Verbindung der Formel
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worin Y einen bei der Reaktion sich abspal tenden Rest und R eine veresterte Carboxyl- gruppe bedeutet, umsetzt und die veresterte Carboxylgruppe zur freien Carboxylgruppe verseift.
Der so erhaltene Äther von p-Oxy-benzoe- säure mit Octa-äthylenglykolmonomethyläther der Formel
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ist neu. Seine 10 % ige wässerige Lösung trübt sieh bei 63 . Er soll als Zwischenprodukt für die Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
Der abspaltbare Rest Y ist vorzugsweise ein Metall- wie Alkalimetallatom, eine ver- esterte Carboxylgruppe, vor allem eine Carb- alkoxygi-Lippe. Als reaktionsfähige Ester kom men in erster Linie solche von Halogenwasser stoffsäuren oder organischen Sulfonsäuren, wie der Methansulfonsäure oder p-Toluolsul.- fonsäure, in Betracht.
<I>Beispiel:</I> Zu einer Lösung von 0,8 Gewichtsteilen Natrium in 50 Volumteilen Äthanol fügt man 5,2 Gewichtsteile p-Oxy-benzoesäuremethyl- ester hinzu,. kocht eine halbe Stunde am Rück fluss, versetzt tropfenweise unter Rühren mit 20 Gewichtsteilen Benzolsulfonsäiireester des Octa-äthylenglykolmonomethyläthers und er hitzt während 14 Stunden auf 80 . Man de stilliert dann die Hauptmenge Alkohol ab, nimmt den Rückstand in 70 Volumteilen Was ser auf und extrahiert dreimal mit 150 Vo- liunteilen Chloroform.
Die Chloroformschich- ten werden hintereinander mit 0,1n-Natron- lauge und mit gesättigter Kochsalzlösung aus geschüttelt -und ergeben nach dem Einengen 19 Gewichtsteile eines hellgelben Öls.
Dieses wird in 50 Volumteilen Äthanol gelöst und während 5 Stunden mit 50 Volumteilen 2n-Na- tronlauge unter Rückfluss gekocht. Man de stilliert die Hauptmenge Alkohol ab, säuert an, extrahiert dreimal mit Chloroform und dampft die Chloroformlösung ein.
Der Chloroformrückstand wird in 400 Vo- lumteilen Wasser gelöst und auf einer aus Amberlite -rTRA 400 (Markenprodukt)- be stehenden Säule aufgezogen.
Man eluiert dann mit 200 Volumteilen 2n-Natronlauge und ge winnt aus dem alkalischen Eluat durch An säuern und Extraktion mit Chloroform 15,5 Gewichtsteile des Äthers aus p-Oxybenzoe- säure und Oeta - äthylenglykolmonomethyl- äther der Formel
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als hellgelbes Öl, welches bei Zimmertempera tur sofort zu einem festen Produkt erstarrt und bei 40-43 schmilzt.
Dieses Produkt ist in kaltem Wasser, in Alkohol, Aceton und Benzol gut löslich und besitzt einen Trübungspunkt von 63 (l0o/oige wässerige Lösung).
Octa-äthylenglykolmonomethyläther kann zum Beispiel durch Umsetzung des Benzoe- sulfonsäurerestes von Diäthylenglykolmono- methyläther mit Tetra-äthylenglykol zum Hexa - äthylenglykolmonomethyläther, Über führung desselben in den Benzolsulfonsäure- ester und Umsetzung mit Diäthylenglykol ge wonnen werden.
Er siedet unter 0,005 mg Hg- Druck bei-16511 -Lind kann in an sich bekann ter Weise in seinen Ester mit Benzolsulfon- säure übergeführt werden.
Process for the production of a polyethylene glycol derivative. The subject of the present patent is a process for the production of a polyethylene glycol derivative, which is characterized in
that you have a reactive ester of octa-ethylene glycol monomethyl ether with a compound of the formula
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where Y denotes a radical which splits off during the reaction and R denotes an esterified carboxyl group, converts it and saponifies the esterified carboxyl group to give the free carboxyl group.
The thus obtained ether of p-oxy-benzoic acid with octa-ethylene glycol monomethyl ether of the formula
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is new. Its 10% aqueous solution becomes cloudy at 63. It is intended to be used as an intermediate in the manufacture of medicinal products.
The cleavable radical Y is preferably a metal such as an alkali metal atom, an esterified carboxyl group, especially a Carbalkoxygi lip. Suitable reactive esters are primarily those of hydrogen halide acids or organic sulfonic acids, such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
<I> Example: </I> 5.2 parts by weight of methyl p-oxy-benzoate are added to a solution of 0.8 parts by weight of sodium in 50 parts by volume of ethanol. boils under reflux for half an hour, 20 parts by weight of benzenesulfonic acid ester of octa-ethylene glycol monomethyl ether are added dropwise with stirring, and it is heated to 80 for 14 hours. The bulk of the alcohol is then distilled off, the residue is taken up in 70 parts by volume of water and extracted three times with 150 parts by volume of chloroform.
The chloroform layers are shaken out one after the other with 0.1N sodium hydroxide solution and with saturated sodium chloride solution - and after concentration they give 19 parts by weight of a light yellow oil.
This is dissolved in 50 parts by volume of ethanol and refluxed with 50 parts by volume of 2N sodium hydroxide solution for 5 hours. Most of the alcohol is distilled off, acidified, extracted three times with chloroform and the chloroform solution is evaporated.
The chloroform residue is dissolved in 400 parts by volume of water and drawn up on a column made of Amberlite - rTRA 400 (branded product).
It is then eluted with 200 parts by volume of 2N sodium hydroxide solution and obtained from the alkaline eluate by acidifying and extracting with chloroform 15.5 parts by weight of the ether from p-oxybenzoic acid and eta - ethylene glycol monomethyl ether of the formula
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as a light yellow oil, which immediately solidifies to a solid product at room temperature and melts at 40-43.
This product is readily soluble in cold water, in alcohol, acetone and benzene and has a cloud point of 63 (10% aqueous solution).
Octa-ethylene glycol monomethyl ether can be obtained, for example, by reacting the benzenesulfonic acid residue of diethylene glycol monomethyl ether with tetraethylene glycol to form hexa - ethylene glycol monomethyl ether, converting it into the benzenesulfonic acid ester and reacting it with diethylene glycol.
It boils under 0.005 mg Hg pressure at -16511-Lind can be converted into its ester with benzenesulfonic acid in a manner known per se.