Verfahren zur Herstellung eines spasmolytisch wirksamen Esters der Mandelsäure. Papaverin, das heisst 1-(3',4'-Dimethoxy- benzyl)-6.7-dimet.hoxy-isochinoliir, wird schon seit. einiger Zeit als Spasrnolytikum verwen det. Es sind zahlreiche Versuche unternom men worden, um andere Spasmolytika zu fin den. Eine diese Versuche betreffende Zusam- menfassung wurde von Blicke 'im Annual Review of Bioehemistry, 13, 5-19-57-1 (1944) veröffentlicht.
Aus dieser Publikation geht eindeutig hervor, dass ausser Aminen und Amiden gewisse Ester, unter andern Ester "on di substituierten Essigsäuren, von beson derem Interesse sind. Diese Ester enthalten ausnahmslos basischen Stickstoff in der Al koholkomponente. In der Literatur wird fer ner beschrieben, dass der Piperidino-äthanol- oster der Di-n-butyl-essigsäure ein ausge- zeichnetes Spasmolytikum ist.
Es wurde nun gefunden, dass der 3,3,5- Triniethyl-cyclohexanolester der Mandelsäure eine spasniolytische Wirksamkeit aufweist, welche diejenige des Papaverins in beträcht lichem Mass übersteigt. Ein grosser Vorteil dieses Mandelsäureesters liegt, wie sich zeigte, darin, dass seine Toxizität.\ im Vergleich zn derjenigen des Papaverins klein ist.
Die LD50 beträgt für Papaverin 150 mg Lind für den 3,3,5-Trimethyl-cyclohexanol- ester der Mandelsäure 750 mg pro kg Maus.
Das vorliegende Patent betrifft. ein Ver fahren zur Herstellung dieses spasmolytiseh wirksamen Esters der Mandelsäure, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Mandelsäure mit 3,3,5-Trimethyl-cyclohexanol verestert. wird. Der MandeL#säure-3,3,5-trimethyl-cyclo- hexylester ist eine neue Verbindung, welche in den üblichen organischen Lösungsmitteln, z. B. in Äthylalkohol, löslich ist. Das neue Produkt. weist ein ultraviolettes Absorptions spektrum mit Maximalwerten bei 2520, 2580 lind 2640 A auf.
Versuche haben gezeigt, dass es unwesent lich ist, ob bei der Herstellung des Mandel säure - 3,5,5 - trimetliyl - eyelohexylesters die Mandelsäure in der laevo-, dextro- oder dl- Form verwendet. wird.
Die Wirksamkeit des Ma.ndelsä.ure-3,5,5- triinethyl-eyelohexanolesters, bestimmt an Gedärmestüeken des Meerschweinchens (Ca- via.), in welchen mittels Acetylrholin, Ba riumchlorid und Histamin Spasmen erzeugt wurden, erwies sich . als etwa. viermal stärker als diejenige von Papaverin.
Beispiel: 50 g dl-Mandelsäure werden zusammen mit 50 g 3,5,5-Trimethyl-eyclohexanol (Ge misch von cis- und trans-Isomer) während c', Stunden bei etwa 100 C erhitzt, während (Pleiehzeiti- troekeires Chlorwasserstoffgas durch das Gemisch geleitet. wird.
Das Reak tionsgemisch wird anschliessend in Wasser eingetragen. \Nach erfolgterNeut.ralisation mit haliumbiearbonat wird der Ester mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natrium sulfat getrocknet, worauf der Äther abdestil- liert und der Riickstand im Vakuum destil liert wird.
Die bei 199 bis 194 C unter einen Druck von 1.1 mm Ilg siedende Fraktion be steht aus dem 3,3,5-Trimethyl-cyclohe-xylester der Mandelsäure, der in einer Ausbeute von 60 bis 70 % enthalten wird.
Das flüssige Produkt erstarrt zu einer farblosen, festen Substanz vom Smp. 42 C. Von den Alkyl- und Cyeloalkyl-estern der Mandelsäure sind in einem andern Zusanr- inenhangder hlethyl-, Äthyl-, Propy l-, Butyl-, ,vlenthyl- und der Bornyl-ester bekannt;
be kannt war auch der Ester aus 1-klandelsäure und dem inaktiven sekundären Butylkarbinol. Diese Ester waren bis jetzt nicht auf ihre spasmolytisehe Wirksamkeit geprüft. worden. Bei der Prüfung der Eigenschaften der ge nannten Ester wurde festgestellt, dass ihre spasnioly tische Wirksamkeit erheblich kleiner ist als diejenige des Papaverins.
Process for the production of a spasmolytic ester of mandelic acid. Papaverine, i.e. 1- (3 ', 4'-dimethoxy-benzyl) -6.7-dimet.hoxy-isoquinoliir, has been used for. Used for some time as a spasmodic. Numerous attempts have been made to find other antispasmodics. A summary relating to these attempts was published by Blick in the Annual Review of Bioehemistry, 13, 5-19-57-1 (1944).
This publication clearly shows that, besides amines and amides, certain esters, including esters of substituted acetic acids, are of particular interest. These esters all contain basic nitrogen in the alcohol component. The literature also describes that the piperidino-ethanol ester of di-n-butyl acetic acid is an excellent antispasmodic.
It has now been found that the 3,3,5-triniethyl-cyclohexanol ester of mandelic acid has a spasniolytic activity which considerably exceeds that of papaverine. It has been shown that a great advantage of this mandelic acid ester is that its toxicity is small in comparison with that of papaverine.
The LD50 for papaverine is 150 mg and for the 3,3,5-trimethyl-cyclohexanol ester of mandelic acid, 750 mg per kg mouse.
The present patent relates to. a process for the production of this spasmolytic ester of mandelic acid, which is characterized in that mandelic acid is esterified with 3,3,5-trimethyl-cyclohexanol. becomes. The Mandel # acid-3,3,5-trimethyl-cyclohexyl ester is a new compound, which in the usual organic solvents, z. B. in ethyl alcohol, is soluble. The new product. has an ultraviolet absorption spectrum with maximum values at 2520, 2580 and 2640 A.
Tests have shown that it is immaterial whether mandelic acid in the laevo, dextro or dl form is used in the manufacture of the almond acid - 3,5,5 - trimetliyl - eyelohexyl ester. becomes.
The effectiveness of maleic acid-3,5,5-triinethyl-eyelohexanol ester, determined on intestines of guinea pigs (Ca- via.), In which spasms were generated by means of acetylrholine, barium chloride and histamine, was shown. than about. four times stronger than that of papaverine.
Example: 50 g of dl-mandelic acid are heated together with 50 g of 3,5,5-trimethyl-cyclohexanol (mixture of cis and trans isomer) for c ', hours at about 100 C, while hydrogen chloride gas is passed through (Pleiehzeiti- troekeires the mixture is passed.
The reaction mixture is then introduced into water. \ After neutralization with halium carbonate, the ester is extracted with ether. The extract is dried with sodium sulfate, whereupon the ether is distilled off and the residue is distilled in vacuo.
The fraction boiling at 199 to 194 ° C. under a pressure of 1.1 mm Ilg consists of the 3,3,5-trimethyl-cyclohexyl ester of mandelic acid, which is contained in a yield of 60 to 70%.
The liquid product solidifies to a colorless, solid substance with a melting point of 42 C. Of the alkyl and cyeloalkyl esters of mandelic acid, in a different combination are ethyl, ethyl, propylene, butyl,, vlenthyl and the Bornyl ester known;
The ester of 1-clandelic acid and the inactive secondary butyl carbinol was also known. These esters have not yet been tested for their spasmolytic effectiveness. been. When the properties of the esters mentioned were tested, it was found that their spasniolytic effectiveness is considerably less than that of papaverine.