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Verfahren zur Herstellung von Äthyleniminderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Äthyleniminderivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher R Wasserstoff oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und X eine Cyan-, Carboxyl-, Carbamid-, N-Hydroxycarbamid-oder Carbalkoxygruppe bezeichnen, und von Salzen davon in guter Ausbeute.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Bromverbindung der allgemeinen Formel :
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in welcher A einen Monobromvinylenrest, dessen Bromatom an das R2 benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, oder einen 1, 2-Dibromäthylenrest bezeichnet und R und X die oben definierte Bedeutung zukommt, mit flüssigem Ammoniak umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
Es ist zweckmässig, zur Verhinderung der Polymerisation während der Reaktion mit dem flüssigen Ammoniak dem Reaktionsgemisch polymerisationshemmende Substanzen, wie z. B.
Hydrochinon, p-Phenylendiamin, Diphenylamin, Phenyl-ss-naphthylamin usw., zuzusetzen. Das für die Umsetzung verwendete Ammoniak kann etwas Wasser enthalten.
In der Formel II kann R einen niederen Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, usw. ; einen homologen höheren Alkylrest, z. B. Octyl, Nonyl usw. ; einen Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. ; einen monocyclichen Arylrest, z. B. Phenyl, p-Nitrophenyl usw. ; oder einen Aralkylrest, z. B. Benzyl usw. bezeichnen. X ist vorzugsweise eine Carbalkoxygruppe mit niederem Alkoxyrest, wie z. B. Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy, Carbisopropoxy, Carbobutoxy usw.
Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann man insbesondere Monobromverbindungen folgender Struktur :
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oderoc-Brom-ss- (p-nitrophenyl) -acrylsäure, verwenden.
Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann man auch Dibromverbindungen folgender Struktur :
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wobei R und X die oben definierte Bedeutung zukommt, beispielsweise die niederen Alkylester, insbesondere die Methyl-, Äthyl- oder Isopropylester der α,ss-Dibrompropionsäure und oc, ss-Di- brombuttersäure, verwenden. Diese Dibromverbindungen sind besonders günstige Ausgangsmaterialien, da sie leicht zugänglich sind.
Bei der Umsetzung mit dem flüssigen Ammoniak gehen diese Dibromverbindungen zuerst in die entsprechenden Monobromverbindungen mit der Struktur III über, die dann mit fortschreitender Reaktion zu den Verbindungen der Formel I führen.
Wenn in der Formel II X eine Carbomethoxygruppe ist, so erhält man bei der Umsetzung mit flüssigem Ammoniak ein Reaktionsprodukt, das in überwiegender Menge das entsprechende Säureamid enthält. Bei den höheren homologen Estern, z. B. bei den Äthyl-, Propyl oder Butylestern, bleibt die Estergruppe bei der Umsetzung mit dem flüssigen Ammoniak grösstenteils erhalten.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Derivate bilden bei der Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., oder Oxylsäure, Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure usw., Additionssalze.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sollen als Zwischenprodukte für die Herstellung von α-Amino-ss-hydroxy-carbonsäuren und deren Ester, wie z. B. Serin und Serinmethylester, von α-Amino-ss-chlor-carbonsäuren und ihren Estern, wie z. B. oc-Amino-p-chlorpropionsäure-isopropylester, und von 4-Amino- 3-isoxazolidon sowie dessen in 5-Stellung substituierten Derivaten verwendet werden.
In den nachfolgenden Ausführungsbeispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l: 28 g α-Bromacrylsäure-äthylester werden-in 500 cm3 flüssiges Ammoniak eingetropft und während 4 Stunden gerührt. Darauf wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 500 cm3 Acetonitril ausgezogen, wobei das gebildete Ammoniumbromid zurückbleibt.
Das Filtrat wird eingedampft und mit 400 cm3 absolutem Äther extrahiert, wobei eine kleine Menge eines harzigen Rückstandes zurückbleibt. Das eingedampfte Filtrat besteht aus einem roten Öl, welches den farblosen Äthylenimincarbonsäure-äthylester mit einem Siedepunkt von 53 bis 54 /11 mm Hg enthält ; n 's = 1, 4372, d20 = 1, 0592.
Eine Lösung von l g Pikrinsäure in 20 cm" Äthanol wird einer Lösung von 0, 5 g Äthylen- imincarbonsäure-äthylester in l cm3 Äthanol zugesetzt. Aus dem eingeengten Reaktionsgemisch
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ester langsam in 10 cm3 38%iger Salzsäure bei 0 ein und rührt das Gemisch während 15 Minuten.
Dann trägt man das Reaktionsgemisch in 20 cm" Äthanol ein und dampft das Ganze bei 300 zur Trockne ein. Der ölige Rückstand wird wiederholt in Äthanol gelöst und immer wieder im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird schliesslich im Hochvakuum über Natriumhydroxyd getrocknet, wobei das Öl erstarrt. Das erhaltene Produkt besteht zu 38% aus Isochlorserin-äthylesterhydrochlorid, wie die Titration nach Chromwell, J. Am. Chem. Soc. 70, (1948), 1320, zeigt, und zu 62% aus Chlorserin-äthylester-hydrochlorid..
Beispiel 2 : 78 g ocss-Dibrompropionsäure- äthylester werden in 200-300 cm3 flüssiges Ammoniak eingetropft und 2 Stunden gerührt.
Darauf wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei der reine Äthylenimincarbonsäure-äthylester erhalten wird.
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gelöst und während 3 Stunden gerührt. Nach der Entfernung des Ammoniaks wird der Rückstand direkt im Hochvakuum destilliert. Das Destillat, bestehend aus Äthylenimincarbonsäure-äthylester, wird in einer Kühlfalle (Aceton-Trockeneis) kondensiert.
Beispiel 4 : 78 g < x, ss-Dibrompropionsäure- äthylester werden in 11 flüssigem Ammoniak gelöst und während 40 Minuten gerührt. Darauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und gibt 50 cm3 Wasser zu, um den Rückstand vollständig zu lösen. Man sättigt mit Kochsalz und extrahiert viermal mit 400 cm3 Äther, trocknet den Extrakt mit Natriumsulfat und dampft das Filtrat bei 20 /12 mm Hg ein. Man erhält einen öligen Rückstand, der nach Destillation den Äthylenimincarbonsäure-äthylester liefert.
Beispiel 5 : 74 g oc, ss-Dibrompropionsäure- methylester werden in 1, 21 flüssigem Ammoniak gelöst und während 40 Minuten gerührt. Darauf wird eingedampft und der Rückstand mit 600 cm3 Acetonitril ausgezogen. Zurück bleiben 64 g eines zur Hauptsache aus Ammoniumbromid bestehenden Rückstandes. Das Filtrat wird eingedampft, wieder mit Methylenchlorid ausgezogen, das Filtrat wieder eingedampft und mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen der ätherischen Lösung bleibt ein helles, dünnflüssiges Öl zurück,
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das Äthylenimincarbonsäureamid isoliert. Aus Äthanol-Äther umkristallisiert, zeigt dieses Amid einen Schmelzpunkt von 116 bis 118 .
Beispiel 6: 40 g α,ss-Dibrompropionsäure-n- butylester werden in 500 cm3 flüssigem Ammoniak während 4 Stunden gerührt. Nach Eindampfen wird der Rückstand mit Acetonitril ausgezogen.
Der aus Ammoniumbromid bestehende Rückstand wird abfiltriert. Das eingedampfte Filtrat wird mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird eingedampft und das zurückbleibende Öl im Vakuum bei 83-84 /13 mm Hg destilliert, wobei der Äthylenimincarbonsäure-
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eine halbe Stunde gerührt. Nach Eindampfen wird der Rückstand mit 700cm3 Acetonitril ausgezogen.
Der aus Ammoniumbromid bestehende Rück- stand wird abfiltriert. Das Filtratwird eingedampft und der Rückstand mit 500 cm3 Äther extrahiert.
Man filtriert und dampft die ätherische Lösung ein. Es bleibt ein Öl zurück, das nach Destillation bei 70-75 /12 mm Hg das 2-Methyl-3-carb- äthoxy-äthylenimin, n = 1, 4404, liefert.
Beispiel 8 : Man lässt 82 < x, ss-Dibrom- propionsäure-isopropylester innerhalb 11- Stunden in 1, 21 flüssiges Ammoniak, welches 0, 8 g N- Phenyl-ss-naphthylamin als Stabilisator enthält, tropfenweise einfliessen. Das Gemisch wird noch 3 Stunden weitergerührt und das Ammoniak darauf im Vakuum abgedampft. Den festen Rückstand nimmt man in 500 cm Äther und 200 cm3 gesättigter Kochsalzlösung auf. Die wässerige Lösung zieht man noch zweimal mit je 500 cm3 Äther aus. Die vereinigten Ätherextrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft die filtrierte Lösung im Vakuum ein. Durch Destillation des öligen Rückstandes erhält man Äthylenimincarbonsäure-isopropylester; Siedepunkt 52-53 /11 mm Hg ; nf, 0 = 1, 4350.
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Process for the preparation of ethylene imine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of ethyleneimine derivatives of the general formula:
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in which R denotes hydrogen or an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl radical and X denotes a cyano, carboxyl, carbamide, N-hydroxycarbamide or carbalkoxy group, and salts thereof in good yield.
The process according to the present invention is characterized in that a bromine compound of the general formula:
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in which A denotes a monobromovinylene radical whose bromine atom is bonded to the adjacent carbon atom R2, or a 1,2-dibromoethylene radical and R and X have the meaning defined above, reacts with liquid ammonia and converts the reaction product into an addition salt with an acid if necessary.
It is useful to prevent the polymerization during the reaction with the liquid ammonia, the reaction mixture polymerization-inhibiting substances, such as. B.
Hydroquinone, p-phenylenediamine, diphenylamine, phenyl-ss-naphthylamine, etc., to be added. The ammonia used for the reaction can contain some water.
In formula II, R can be a lower alkyl radical, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc .; a homologous higher alkyl radical, e.g. E.g., octyl, nonyl, etc .; a cycloalkyl radical, e.g. B. cyclopentyl, cyclohexyl, etc .; a monocyclic aryl radical, e.g. B. phenyl, p-nitrophenyl, etc .; or an aralkyl radical, e.g. B. Benzyl, etc. denote. X is preferably a carbalkoxy group with lower alkoxy radical, such as. B. Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy, Carbisopropoxy, Carbobutoxy etc.
As starting compounds of the general formula II one can in particular monobromo compounds of the following structure:
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or use o-bromo-ss- (p-nitrophenyl) acrylic acid.
Dibromo compounds of the following structure can also be used as starting compounds of the general formula II:
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where R and X have the meaning defined above, for example using the lower alkyl esters, in particular the methyl, ethyl or isopropyl esters of α, ß-dibromopropionic acid and α, ß-dibromobutyric acid. These dibromo compounds are particularly favorable starting materials because they are easily accessible.
When reacted with the liquid ammonia, these dibromo compounds are first converted into the corresponding monobromo compounds with the structure III, which then lead to the compounds of the formula I as the reaction proceeds.
If X is a carbomethoxy group in formula II, the reaction with liquid ammonia gives a reaction product which predominantly contains the corresponding acid amide. In the higher homologous esters, e.g. B. in the case of ethyl, propyl or butyl esters, the ester group is largely retained in the reaction with the liquid ammonia.
The derivatives which can be prepared according to the invention form when reacted with inorganic or organic acids, such as. B. chloric, bromine or hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., or oxylic acid, arylsulfonic acids such as benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc., addition salts.
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The compounds obtainable according to the invention are intended to be used as intermediates for the preparation of α-amino-β-hydroxy-carboxylic acids and their esters, such as e.g. Serine and serine methyl esters, of α-amino-ß-chlorocarboxylic acids and their esters, e.g. B. oc-Amino-p-chloropropionic acid isopropyl ester, and 4-amino-3-isoxazolidone and its derivatives substituted in the 5-position can be used.
In the following exemplary embodiments, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: 28 g of ethyl α-bromoacrylate are added dropwise to 500 cm3 of liquid ammonia and the mixture is stirred for 4 hours. It is then evaporated to dryness and the residue is extracted with 500 cm3 of acetonitrile, the ammonium bromide formed remaining behind.
The filtrate is evaporated and extracted with 400 cm3 of absolute ether, leaving a small amount of a resinous residue. The evaporated filtrate consists of a red oil which contains the colorless ethylenimine carboxylic acid ethyl ester with a boiling point of 53 to 54/11 mm Hg; n 's = 1, 4372, d20 = 1, 0592.
A solution of 1 g of picric acid in 20 cm "of ethanol is added to a solution of 0.5 g of ethylenimine carboxylic acid ethyl ester in 1 cm3 of ethanol. From the concentrated reaction mixture
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ester slowly in 10 cm3 of 38% hydrochloric acid at 0 and the mixture is stirred for 15 minutes.
The reaction mixture is then introduced into 20 cm "of ethanol and the whole is evaporated to dryness at 300. The oily residue is repeatedly dissolved in ethanol and repeatedly dried in vacuo. The residue is finally dried over sodium hydroxide in a high vacuum, the oil solidifying The product obtained consists of 38% isochloroserine ethyl ester hydrochloride, as the titration according to Chromwell, J. Am. Chem. Soc. 70, (1948), 1320, shows, and 62% consists of chloroserine ethyl ester hydrochloride.
Example 2: 78 g of ethyl ocss-dibromopropionate are added dropwise to 200-300 cm3 of liquid ammonia and the mixture is stirred for 2 hours.
It is then worked up as in Example 1, the pure ethylenimine carboxylic acid ethyl ester being obtained.
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dissolved and stirred for 3 hours. After the ammonia has been removed, the residue is distilled directly in a high vacuum. The distillate, consisting of ethylenimine carboxylic acid ethyl ester, is condensed in a cold trap (acetone-dry ice).
Example 4: 78 g of ethyl β-dibromopropionate are dissolved in 1 liter of liquid ammonia and stirred for 40 minutes. The reaction mixture is then evaporated and 50 cm3 of water are added to completely dissolve the residue. It is saturated with common salt and extracted four times with 400 cm3 of ether, the extract is dried with sodium sulfate and the filtrate is evaporated at 20/12 mm Hg. An oily residue is obtained which, after distillation, yields the ethylenimine carboxylic acid ethyl ester.
Example 5: 74 g of methyl oc, ß-dibromopropionate are dissolved in 1.21 of liquid ammonia and stirred for 40 minutes. It is then evaporated and the residue is extracted with 600 cm3 of acetonitrile. What remains are 64 g of a residue consisting mainly of ammonium bromide. The filtrate is evaporated, extracted again with methylene chloride, the filtrate evaporated again and extracted with ether. After the essential solution has evaporated, a light-colored, thin oil remains,
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the Äthylenimincarbonsäureamid isolated. Recrystallized from ethanol ether, this amide has a melting point of 116 to 118.
Example 6: 40 g of α, ß-dibromopropionic acid n-butyl ester are stirred in 500 cm3 of liquid ammonia for 4 hours. After evaporation, the residue is extracted with acetonitrile.
The residue consisting of ammonium bromide is filtered off. The evaporated filtrate is extracted with ether. The ethereal solution is evaporated and the remaining oil is distilled in vacuo at 83-84 / 13 mm Hg, the Äthylenimincarbonsäure-
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stirred for half an hour. After evaporation, the residue is extracted with 700 cm3 of acetonitrile.
The residue consisting of ammonium bromide is filtered off. The filtrate is evaporated and the residue extracted with 500 cm3 ether.
Filter and evaporate the ethereal solution. An oil remains which, after distillation at 70-75 / 12 mm Hg, delivers 2-methyl-3-carbethoxyethyleneimine, n = 1.4404.
Example 8: Isopropyl 82 <x, ß-dibromopropionate is allowed to flow dropwise into 1.21 of liquid ammonia which contains 0.8 g of N-phenyl-ß-naphthylamine as a stabilizer within 11 hours. The mixture is stirred for a further 3 hours and the ammonia is then evaporated off in vacuo. The solid residue is taken up in 500 cm of ether and 200 cm3 of saturated sodium chloride solution. The aqueous solution is extracted twice more with 500 cm3 of ether each time. The combined ether extracts are dried with sodium sulfate and the filtered solution is evaporated in vacuo. Ethyleniminecarboxylic acid isopropyl ester is obtained by distilling the oily residue; Boiling point 52-53 / 11 mm Hg; nf, 0 = 1,4350.