Procédé de préparation d'un sel d'une halo-amine tertiaire. La présente invention concerne la prépa ration de certaines halo-amines et leurs sels, halo-amines qui peuvent être représentées par la formule générale suivante-,
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dans laquelle A signifie de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou méthoxy, B peut être un groupe alcoyle, benzyle, 1-naphtyl-méthyle, phénoxyéthyle, toloxyéthyle ou méthoxy- phénoxy-éthyle, R désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle et X est un halogène.
Les sels de ces halo-amines qui entrent en ligne de compte sont ceux de l'acide sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, nitrique ou phosphorique ainsi que les sels correspondants des acides alcane-sulfoniques, tels que les acides méthyl- et propyl-sulfonique.
Pour obtenir ces halo-amines, on peut faire réagir un composé de formule:
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dans laquelle A et X ont la même significa tion que donnée ci-dessus, avec un dérivé hy droxy-amine secondaire substitué d'une façon appropriée.
Le produit de réaction est alors traité par un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle ou l'acide bromhydrique pour substituer un halogène à la place du groupe hydroxyle. Le traitement par le chlorure de thionyle donne lieu à la formation des chlorhydrates des halo-amines représentées par la formule générale sus-indiquée et dans laquelle X est Cl.
Le traitement au bromure de thionyle ou à l'acide bromhydrique donne lieu à la for mation des bromhydrates des halo-amines re présentées par la formule générale susindi- quée et dans laquelle X est Br.
Si l'on veut obtenir des halo-amines libres ou des sels autres que les chlorhydrates ou les bromhydrates, ils peuvent être préparés en traitant les chlorhydrates ou bromhydrates susdits par des alcalis, de préférence du car bonate de potassium aqueux à une tempéra ture voisine de 30 . Ce traitement donne les bases libres, c'est-à-dire les halo-amines. Celles-ci peuvent être neutralisées par l'acide désiré pour former les sels voulus.
En général, les halo-arnines représentées par la formule générale ci-dessus sont des liquides visqueux et les sels sont des solides cristallisés. Les bases libres sont difficilement solubles dans l'eau, mais elles sont solubles dans des solvants organiques tels que l'alcool éthylique, le glycol propylénique et l'acétone.
Ce's halo-amines sont caractérisées par leurs points d'ébullition à. pression réduite et par leurs indices de réfraction à 20 . La pu reté des halo-amines peut être déterminée par un dosage potentiométrique à l'aide d'acide chlorhydrique N/2.
Les composés halo-amines présentés par la formule générale ci-dessus peuvent être utilisés comme médicaments et pour la syn thèse chimique. Ils constituent des agents sympatholytiques et adrénolytiques excellents et ont également des propriétés antihistami niques. Pour des usages thérapeutiques, ces composés peuvent être administrés, de préfé rence sous forme de leurs sels, par la bouche ou par injection et ils peuvent être utilisés sous forme de cachets ou en solution.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation d'un sel d'une de ces halo- amines tertiaires. Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de for mule
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dans laquelle X est un atome d'halogène, avec le p-benzylamino-éthanol de formule
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et en ce qu'on traite l'hydroxyamine résul tante avec un agent de chloration, pour rem placer le groupe hydroxyle par un atome de chlore et pour obtenir le chlorhydrate de la N-(o-méthylphénoxyéthyl)-N-benzyl-p-chloro- éthylamine.
Ce sel obtenu est une nouvelle substance de formule
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ayant -un point de fusion de 142,5 à 143,5 C et sert en thérapeutique comme agent sym patholytique et adrénolytique.
L'exemple suivant montre la mise en ceuvre du procédé selon le présent brevet, a) Préparation du 2-(I\T-o-toloxyéthyl)- benzylamino-éthanol.
On se sert de: 2-benzylamino-éthanol 110 g Ether 2-chloroéthyl-o-tolyl 60 g Les matières initiales sont introduites dans un récipient de 1 litre muni d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un thermo mètre. Le mélange est alors chauffé pendant 6 heures à 160-170 et on y ajoute une solu tion de 150 g de soude caustique dans 500 cm- d'eau. Les substances organiques sont ensuite enlevées à l'aide de 500 cm3 de benzène.
La solution benzénique est alors séchée avec, du sulfate de sodium anhydre et est filtrée. Une distillation sous vide élevé donne, après l'enlèvement du solvant à la pression atmosphérique, les fractions suivantes (on se sert d'une colonne de Vigreux de 20 cm, re couverte d'amiante) (1) à 4 mmHg: 135-2101> 44,8 g (2) à 4 mm-II: 210-230<B>0</B> 80,1 g La fraction (2) est distillée à nouveau.
(2a) à 4 mm: 202-2151, 8,9 g (2b) à 4 mm: 215-2231, 64,2 g La fraction (2b), qui est le produit dé siré, est une huile jaune; sa pureté est de 100% et son indice de réfraction est de 1,5590.
b) Préparation du chlorhydrate de 1-(N-o- toloxyéthyl) benzylamino - 2 - chloroéthane [ou N- (o-méthylphénoxyéthyl) -N-benzyl-p-chloro- éthylamine]. On se sert de 2-(N-o-toloxyéthyl)-benzylamino-éthanol 60 g dans 150 em3 de chloroforme Chlorure de thionyle 30 g dans 150 cm3 de chloroforme La solution de l'alcool amino est introduit clans un ballon de 1 litre, qui est refroidi dans un bain glacé et qui est muni d'un agi tateur,
d'un compte-gouttes et d'un conden- seur à reflux dont la partie supérieure est reliée à un appareil d'absorption pour du S02 et du HCl. La solution de chlorure de thio- nyle est ajoutée pendant 2 heures au contenu agité du ballon. Après l'enlèvement du bain glacé, le produit de réaction est laissé au repos à la température ambiante pendant une nuit. Le solvant est séparé par distillation à la pression atmosphérique. On observe, à ce moment, un dégagement vigoureux d'an hydride sulfureux.
Le résidu solide est mouillé avec 30 cm3 d'alcool et ce solvant est enlevé par distilla tion dans un vide réduit. La purification est obtenue par reflux du résidu, après avoir complété la solution avec 150 cm3 d'alcool à 30 0/0, en présence de 5 g de charbon décolo rant, par filtration, par addition de 200 cm3 d'éther au filtrat chaud et agité et par cris tallisation subséquente dans le réfrigérateur.
Une seconde cristallisation, à l'aide de 150 cm3 d'alcool, 5 g de charbon et 350 em3 d'éther donne, comme produit final, 43,5 g de cris taux blancs qui fondent à 142,3-143,5- (corrigé). .
L'analyse du sel de formule brute C18H220NC1. HCl donne, par calcul, 20,84 /o de chlore total et on a trouvé 21,14 % de chlore total.
A process for preparing a salt of a tertiary halo-amine. The present invention relates to the preparation of certain halo-amines and their salts, halo-amines which can be represented by the following general formula-,
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in which A signifies hydrogen, an alkyl or methoxy group, B may be an alkyl, benzyl, 1-naphthyl-methyl, phenoxyethyl, toloxyethyl or methoxy-phenoxy-ethyl group, R denotes hydrogen or an alkyl group and X is halogen.
The salts of these halo-amines which are taken into account are those of sulfuric, hydrochloric, hydrobromic, nitric or phosphoric acid as well as the corresponding salts of alkanesulphonic acids, such as methyl- and propyl-sulphonic acids.
To obtain these halo-amines, one can react a compound of formula:
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wherein A and X have the same meaning as given above, with an appropriately substituted hy droxy-amine derivative.
The reaction product is then treated with a halogenating agent such as thionyl chloride, thionyl bromide or hydrobromic acid to substitute a halogen in place of the hydroxyl group. The treatment with thionyl chloride gives rise to the formation of hydrochlorides of the halo-amines represented by the general formula indicated above and in which X is Cl.
The treatment with thionyl bromide or with hydrobromic acid gives rise to the formation of hydrobromides of the halo-amines represented by the general formula mentioned above and in which X is Br.
If it is desired to obtain free halo-amines or salts other than hydrochlorides or hydrobromides, they can be prepared by treating the aforementioned hydrochlorides or hydrobromides with alkalis, preferably aqueous potassium car bonate at a close temperature. from 30. This treatment gives the free bases, that is to say the halo-amines. These can be neutralized with the desired acid to form the desired salts.
In general, the halo-amines represented by the general formula above are viscous liquids and the salts are crystalline solids. The free bases are hardly soluble in water, but they are soluble in organic solvents such as ethyl alcohol, propylene glycol and acetone.
These halo-amines are characterized by their boiling points at. reduced pressure and their refractive indices at 20. The strength of the halo-amines can be determined by a potentiometric determination using N / 2 hydrochloric acid.
The halo-amine compounds exhibited by the general formula above can be used as drugs and for chemical synthesis. They are excellent sympatholytic and adrenolytic agents and also have antihistaminic properties. For therapeutic uses, these compounds can be administered, preferably in the form of their salts, by mouth or by injection and they can be used in the form of tablets or in solution.
The present patent relates to a process for preparing a salt of one of these tertiary haloamines. This process is characterized in that a compound of the formula
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in which X is a halogen atom, with p-benzylamino-ethanol of the formula
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and in that the resulting hydroxyamine is treated with a chlorinating agent, to replace the hydroxyl group with a chlorine atom and to obtain N- (o-methylphenoxyethyl) -N-benzyl-p- hydrochloride. chloroethylamine.
This salt obtained is a new substance of formula
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having -a melting point of 142.5 to 143.5 C and serves in therapy as a sym patholytic and adrenolytic agent.
The following example shows the implementation of the process according to the present patent, a) Preparation of 2- (I \ T-o-toloxyethyl) - benzylamino-ethanol.
We use: 2-benzylamino-ethanol 110 g Ether 2-chloroethyl-o-tolyl 60 g The starting materials are introduced into a 1 liter vessel fitted with a stirrer, a reflux condenser and a thermo metre. The mixture is then heated for 6 hours at 160-170 and a solution of 150 g of caustic soda in 500 cc of water is added thereto. The organic substances are then removed using 500 cm3 of benzene.
The benzene solution is then dried with anhydrous sodium sulfate and is filtered. Distillation under high vacuum gives, after removal of the solvent at atmospheric pressure, the following fractions (a 20 cm Vigreux column is used, covered with asbestos) (1) at 4 mmHg: 135- 2101> 44.8 g (2) at 4 mm-II: 210-230 <B> 0 </B> 80.1 g Fraction (2) is distilled again.
(2a) at 4 mm: 202-2151, 8.9 g (2b) at 4 mm: 215-2231, 64.2 g Fraction (2b), which is the desired product, is a yellow oil; its purity is 100% and its refractive index is 1.5590.
b) Preparation of 1- (N-o-toloxyethyl) benzylamino - 2 - chloroethane [or N- (o-methylphenoxyethyl) -N-benzyl-p-chloroethylamine] hydrochloride. We use 2- (No-toloxyethyl) -benzylamino-ethanol 60 g in 150 em3 of chloroform Thionyl chloride 30 g in 150 cm3 of chloroform The solution of the amino alcohol is introduced in a 1 liter flask, which is cooled in an ice bath and fitted with a stirrer,
a dropper and a reflux condenser, the upper part of which is connected to an absorption apparatus for SO2 and HCl. The thionyl chloride solution is added over 2 hours to the stirred contents of the flask. After removal from the ice bath, the reaction product is allowed to stand at room temperature overnight. The solvent is separated by distillation at atmospheric pressure. At this time, a vigorous release of sulfur dioxide is observed.
The solid residue is wetted with 30 cm 3 of alcohol and this solvent is removed by distillation in a reduced vacuum. Purification is obtained by refluxing the residue, after having made up the solution with 150 cm3 of 30% alcohol, in the presence of 5 g of decolouring charcoal, by filtration, by adding 200 cm3 of ether to the hot filtrate and stirred and by subsequent crystallization in the refrigerator.
A second crystallization, using 150 cm3 of alcohol, 5 g of charcoal and 350 em3 of ether gives, as final product, 43.5 g of white cris rates which melt at 142.3-143.5- (corrected). .
Analysis of the salt of the crude formula C18H220NC1. HCl gives, by calculation, 20.84 / o of total chlorine and 21.14% of total chlorine has been found.