Verfahren zur Herstellung eines Biguanidderivates. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines be kannten Biguanidderivates, nämlich des Nl- 3,4-Dichlorphenyl-N5-isopropyl-biguanids, wel ches ein wertvolles Antimalariamittel dar stellt.
Erfindungsgemäss wird diese Verbindung dadurch erhalten, dass man 1-3', 4'-Dichlor- phenyl-5-isopropyl-4-äthyl-isodithiobiuret mit Ammoniak zur Umsetzung bringt, wobei diese Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels erfolgt.
Die so erhaltene Verbindung ist eine starke Base und liefert. ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 244 bis 245 C. Sowohl die Base als auch ihre Salze besitzen hervorragende Antimalariaeigenschaften.
Als Entschwefelungsmittel sind beispiels weise die Oxyde und die Salze der Schwer metalle, insbesondere jene der Metalle Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber, zu nennen. Mercurioxyd, Silberoxyd und Bleiglätte eignen sich besonders gut.
Es kann angenommen werden, dass die Reaktion stufenweise erfolgt, indem die Schwe felatome stufenweise ersetzt werden. So be steht die zweite Reaktionsstufe wahrschein lich in der Umsetzung von Ammoniak mit einem Guanylthioharnstoff oder mit einem am Schwefelatom substituierten Guanyl-isothio- harnstoff, wobei die Gegenwart eines Ent- sehwefelungsmittels zweckmässig ist. Die Durchführung des Verfahrens erfolgt vorzugsweise durch Rühren undloder Erhit zen der vereinigten Reaktionsteilnehmer.
Es ist zweckmässig, die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, wie z. B. Methanol, Äthanol oder ss-Äthoxy- äthanol, durchzuführen.
Im folgenden Beispiel bedeutet Teile Gewichtsteile.
<I>Beispiel:</I> 3,50 Teile 1-3',4'-Dichlorphenyl-5-isopropyl.- 4-äthyl-isodithiobiuret (Schmelzpunkt 104 bis 105 C), 8,68 Teile Mercurioxyd und 50 Teile einer bei Raumtemperatur gesättigten äthyl- alkoholischen Ammoniaklösung werden wäh rend 20 Stunden bei 30 bis 35 C zusammen gerührt. Hierauf filtriert man das Reaktions gemisch und dampft das Filtrat unter ver mindertem Druck zur Trockne ein.
Der Rückstand wird mit 7 % iger Salzsäure extra- hiert, worauf der Extrakt mit Kohle behan delt und filtriert wird. Das Filtrat wird mit Ammoniak gegen Brilliantgelb schwach alka lisch gestellt, um das Nl-3,4-Dichlorphenyl-N5- isopropyl-bigaanid-hydrochlorid auszufällen, welches aus Wasser in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 244 bis 245 C auskristalli siert.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-3',4'-Dichlorphenyl-5-isopropyl-4-äthyl-iso- dithiobiuret kann durch Kondensation von 3,4-Diehlorphenyl-isothiocyanat mit N-Iso- propyl - S - äthyl - isothioharnstoff-hydrobromid in wässriger alkalischer Lösung erhalten wer den.
Process for the preparation of a biguanide derivative. The present invention relates to a process for the preparation of a known biguanide derivative, namely Nl-3,4-dichlorophenyl-N5-isopropyl-biguanide, which is a valuable antimalarial agent.
According to the invention, this compound is obtained by reacting 1-3 ', 4'-dichlorophenyl-5-isopropyl-4-ethyl-isodithiobiuret with ammonia, this reaction preferably taking place in the presence of a desulfurizing agent.
The compound so obtained is a strong base and provides. a hydrochloride with a melting point of 244 to 245 C. Both the base and its salts have excellent antimalarial properties.
Examples of desulphurising agents are the oxides and salts of heavy metals, especially those of the metals lead, copper, silver and mercury. Mercury oxide, silver oxide and black lead are particularly suitable.
It can be assumed that the reaction occurs in a step-wise manner by gradually replacing the sulfur atoms. The second reaction stage is probably the reaction of ammonia with a guanyl thiourea or with a guanyl isothiourea substituted on the sulfur atom, the presence of a desulfurizing agent being expedient. The process is preferably carried out by stirring and / or heating the combined reactants.
It is advantageous to carry out the reaction in the presence of a solvent or diluent, such as. B. methanol, ethanol or ss-ethoxy ethanol to perform.
In the following example, parts mean parts by weight.
<I> Example: </I> 3.50 parts 1-3 ', 4'-dichlorophenyl-5-isopropyl.-4-ethyl-isodithiobiuret (melting point 104 to 105 ° C.), 8.68 parts of mercuric oxide and 50 parts of a Ethyl alcoholic ammonia solution saturated at room temperature is stirred together at 30 to 35 C for 20 hours. The reaction mixture is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is extracted with 7% hydrochloric acid, whereupon the extract is treated with charcoal and filtered. The filtrate is made weakly alkaline with ammonia against brilliant yellow in order to precipitate the Nl-3,4-dichlorophenyl-N5-isopropyl-bigaanide hydrochloride, which crystallizes out of water in the form of colorless needles with a melting point of 244 to 245 C.
The 1-3 ', 4'-dichlorophenyl-5-isopropyl-4-ethyl-isodithiobiuret used as starting material can be obtained by condensation of 3,4-diehlophenyl-isothiocyanate with N-isopropyl-S-ethyl-isothiourea-hydrobromide obtained in aqueous alkaline solution who the.