Verfahren zur Darstellung eines basischen Äthers. Im Hauptpatent sind Verfahren zur Dar stellung von basischen Äthern der allge meinen Formel
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beschrieben, worin Ar einen aromatischen Rest., Y ein Kohlenwasserstoffradikal und Z einen N-disubstituierten Aminoalkylrest bedeuten.
Bei der weiteren Bearbeitung wurde nun gefunden, dass Aminoalkyläther von Alkoho len der cycloaliphatischen sowie aliphatischen Reihe, gemäss der allgemeinen Formel
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worin A1 einen cycloaliphatischen bzw.
aliphatischen Rest (worunter auch ungesättigte Reste verstanden werden), Y, Wasserstoff, oder wie Y,, einen eycloaliphatischen bzw. aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Z einen disubstituierten Aminoalkvlrest bedeuten, ähnliche Wirkung besitzen. Wie Atropin zeigen diese cyeloaliphatischen bzw.
aliphatischen, basischen Äther eine erhebliche krampflösende Wirkung, besonders an der glatten Muskulatur des Darmes. Dabei treten die meist unerwünschten Nebenwirkungen des Atropins in den Hintergrund oder fehlen auch ganz.
Eine solche Wirkung war keineswegs vorauszusehen, da man eine solche neurotrop- atropinartigeWirkung bis anhin nur bei ba sisch substituierten Estern und Amiden von Osysäurederivaten, beispielsweise der Tropa- säure, der Mandelsäure, der Benzilsäure oder aber entsprechenden Derivaten der Benzoe- säure, der Phenylessigsäure und deren Hy- drierungsprodukten, kennt.
Die Aminoalkyläther gemäss obiger Defini tion können nach verschiedenen Verfahren dargestellt werden. Beispielsweise lassen sieh reaktionsfähige Ester von a-substituierten cy- cloaliphatischen bzw. aliphatischen Alkoholen, z.
B. die Halogenide, in Gegenwart halogen- w asserstoffbindender Mittel mit am Stick stoff disubstituierten Aminoalkoholen zur Um setzung bringen. Es können aber auch Me tallverbindungen von a-substituierten eyelo- aliphatischen bzw. aliphatischen Alkoholen mit basisch substituierten reaktionsfähigen Alkylestern zur Reaktion gebracht werden.
Unter letzteren Verbindungen werden die Ester von am Stickstoff disubstituierten Aminoalköholen, vor allem die Ester mit. Halogenwasserstoffsäuren verstanden; doch können ebensogut solche der Arylsulfonsäu- ren und dergleichen Verwendung finden. Bei ihrer Einwirkung auf Metallsalze von ,a substituierten cycloaliphatischen bzw. ali- phatischen Alkoholen kommen insbesondere die Allialisalze der Alkohole in Betracht.
Eine weitere Darstellungsmöglichkeit besteht darin, entsprechend veresterte a-substituierte Äther, z. B. a-substituierte cycloaliphatische bzw. ali- phatische Halogenalkyläther mit sekundären oder tertiären Aminen umzusetzen. Zur Dar stellung der Halogenalkyläther verfährt man zweckmässig so, dass man a-substituierte cyclo- aliphatische bzw. aliphatische Alkohole bzw.
deren Salze in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln auf Alkylenhalogenhy- drine oder Alkylendihalogenide einwirken lässt und in den erhaltenen Verbindungen ge gebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen durch Halogen ersetzt.
Unter a-substituierten cycloaliphatischen bzw. aliphatischen Alkoholen werden sekun däre und tertiäre Alkohole verstanden. Die Substituenten in a-Stellung können z. B. ali- phatischer oder hydroaromatischer Natur sein.
Sekundäre a-substitiüerte cycloalipha- tische bzw. aliphatische Alkohole können bei spielsweise durch katalytische Reduktion der entsprechenden Ketone gewonnen werden und ferner nach Grignard durch Einwirken ge eigneter Halogenide auf entsprechend ge baute Aldehyde.
Durch die analoge Einwir kung auf aliphatische oder cycloaliphatische Ketone entstehen tertiär substituierte alipha- tische bzw. cycloaliphatische Alkohole. Cyclo- aliphatische Gruppen enthaltende basische Äther können auch durch teilweise oder er schöpfende katalytische Hydrierung der im Hauptpatent erwähnten Stoffe, z. B. der a- substituierten Benzyläther, gewonnen werden.
Durch Anlagerung von Alkylhalogeniden, Alkylenhalogeniden, Ary1si11fonsäureestern, Dialkylsulfaten, Aralkylhalogeniden usw. oder Einwirkung von geeigneten sauerstoffabge benden Mitteln entstehen aus den N-disubsti- tuierten Aminoalkyläthern in üblicher Weise quaternäre Ammoniumverbindungen oder Oxyde.
4. Gegenstand des vorliegenden Zusatzpaten tes ist ein Verfahren zur Darstellung eines basischen Äthers. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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auf eine Verbindung der Formel
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einwirken lässt, wobei K und V reaktions fähige Reste bedeuten, die sich mit Ausnahme eines in ihnen enthaltenen Sauerstoffatoms bei der Reaktion abspalten. Die erhaltene neue Verbindung, der Diisobutyl-carbiny 1-ss- diäthylamino-äthyl-äther siedet bei 117 bis 125 unter 14 mm Druck. Sie soll therapeu tische Verwendung finden.
<I>Beispiel:</I> Zu einer Suspension von 4 Teilen pulveri siertem Natriumamid in 60 Teilen absolutem Benzol werden 14,5 Teile Di-isobutylcarbinol zugetropft und eine Stunde bei 60 gerührt. Dann werden 13 Teile fl-Chlor-äthy 1-diäthyl- amin zugegeben und das Ganze 5 Stunden unter Rückfluss und Rühren erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit 10prozentiger Salzsäure mehrmals atisge- schüttelt. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden mit Pottasche alkalisch gestellt, die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit konzentrierter Pottasche lösung gewasehen, über Natriumsulfat -e trocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand siedet bei 117 bis 125 unter 14 mm Druck. Der basisehe Äther ist in verdünnten Säuren klar löslich.
Zum gleichen Endprodukt gelangt man auch, indem man die Natriumverbinduil- des Diäthylaminoäthanols auf Di-isobutyl-methvl- ehlorid einwirken lässt.
Process for the representation of a basic ether. In the main patent are processes for the presentation of basic ethers of the general my formula
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in which Ar is an aromatic radical, Y is a hydrocarbon radical and Z is an N-disubstituted aminoalkyl radical.
In further processing it has now been found that aminoalkyl ethers of alcohols of the cycloaliphatic and aliphatic series, according to the general formula
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where A1 is a cycloaliphatic or
aliphatic radical (which also includes unsaturated radicals), Y, hydrogen, or, like Y ,, a cycloaliphatic or aliphatic hydrocarbon radical and Z a disubstituted amino alkyl radical, have a similar effect. Like atropine, these cyeloaliphatic resp.
aliphatic, basic ether has a considerable antispasmodic effect, especially on the smooth muscles of the intestine. The mostly undesirable side effects of atropine take a back seat or are completely absent.
Such an effect could by no means be foreseen, since such a neurotrophic atropine-like effect has hitherto only been found in the case of basic substituted esters and amides of oyacic acid derivatives, for example tropic acid, mandelic acid, benzilic acid or the corresponding derivatives of benzoic acid, phenylacetic acid and their hydrogenation products.
The aminoalkyl ethers as defined above can be prepared using various methods. For example, let see reactive esters of α-substituted cycloaliphatic or aliphatic alcohols, eg.
B. bring the halides, in the presence of halogenated hydrogen-binding agents with amino alcohols disubstituted on the nitrogen to the implementation. However, metal compounds of α-substituted eyelo- aliphatic or aliphatic alcohols can also be reacted with base-substituted reactive alkyl esters.
The latter compounds include the esters of amino alcohols disubstituted on the nitrogen, especially the esters with. Understood hydrohalic acids; however, those of the arylsulfonic acids and the like can be used just as well. In their action on metal salts of substituted cycloaliphatic or aliphatic alcohols, the allium salts of the alcohols are particularly suitable.
Another possibility for representation consists in correspondingly esterified α-substituted ethers, e.g. B. to implement a-substituted cycloaliphatic or aliphatic haloalkyl ethers with secondary or tertiary amines. To present the haloalkyl ethers, the procedure is expediently such that a-substituted cycloaliphatic or aliphatic alcohols or
allows their salts to act on alkylene halohydrines or alkylene dihalides in the presence or absence of diluents and replacing any hydroxyl groups present in the compounds obtained by halogen.
A-substituted cycloaliphatic or aliphatic alcohols are understood to mean secondary and tertiary alcohols. The substituents in a-position can, for. B. aliphatic or hydroaromatic in nature.
Secondary α-substituted cycloaliphatic or aliphatic alcohols can be obtained, for example, by catalytic reduction of the corresponding ketones and, according to Grignard, by the action of suitable halides on correspondingly built aldehydes.
The analogous action on aliphatic or cycloaliphatic ketones gives rise to tertiary substituted aliphatic or cycloaliphatic alcohols. Basic ethers containing cycloaliphatic groups can also be used by partial or exhaustive catalytic hydrogenation of the substances mentioned in the main patent, eg. B. the a-substituted benzyl ether can be obtained.
The addition of alkyl halides, alkylene halides, arysulfonic acid esters, dialkyl sulfates, aralkyl halides, etc. or the action of suitable oxygen-releasing agents result in quaternary ammonium compounds or oxides from the N-disubstituted aminoalkyl ethers in the usual manner.
4. The subject of this additional patent is a method for the representation of a basic ether. The process is characterized in that a compound of the formula
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to a compound of the formula
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can act, where K and V mean reactive radicals which, with the exception of an oxygen atom contained in them, split off during the reaction. The new compound obtained, the diisobutyl-carbiny 1-ss- diethylamino-ethyl-ether boils at 117 to 125 under 14 mm pressure. It should find therapeutic use.
<I> Example: </I> 14.5 parts of di-isobutylcarbinol are added dropwise to a suspension of 4 parts of powdered sodium amide in 60 parts of absolute benzene and the mixture is stirred at 60 for one hour. Then 13 parts of fl-chloro-ethy 1-diethylamine are added and the whole is heated under reflux and stirring for 5 hours.
After cooling, water is added and the mixture is shaken several times with 10 percent hydrochloric acid. The combined hydrochloric acid extracts are made alkaline with potash, the precipitated base is taken up in ether, the ethereal solution washed with concentrated potash solution, dried over sodium sulphate -e and the ether evaporated. The residue boils at 117 to 125 under 14 mm pressure. The basic ether is clearly soluble in dilute acids.
The same end product can also be obtained by letting the sodium compounds of diethylaminoethanol act on di-isobutyl-methyl-chloride.