Procédé de préparation de l'ester éthylique de l'acide c;.(2-(4-carboxy)-thiazolidinyll- phénacéturique. Cette invention se rapporte à tin procédé (le préparation de l'ester éthylique de l'acide a.- [2- (4-carboxy) -thiazolidiny] 1-phénaeéturi- que qui est un nouveau composé de la fornmle suivante:
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Selon 1'invelitioii. on prépare ce nouveau composé en soumettant l'ester éthylique de l'acide u-iormyl-pliénacéturique à l'action (le eystéine.
lie nouveau composé obtenu par le procédé selon la présente invention, soit l'ester éthy lique de l'acide u-[''-(4-carho@y)-thiazo@idi- nyl j-liliénacétui-ique, est utile principalement comme produit intermédiaire dans la prépa ration d'autres composés organiques, dont cer tains possèdent des propriétés bactéricides. Ce nouveau composé est également utile pour étu dier et élucider la structure d'autres subs tances organiques plus complexes. Le nouveau composé possède un point de fusion de<B>159</B> .à.
160 C après avoir été recristallisé dans clé l'alcool. et de l'eau et se présente, dans cet état, sous forme d'un solide cristallin blanc. Il se prête à la synthèse (le composés ressem blant dans leur structure à. la pénicilline. D'autres applications (le ce composé se révéle ront. d'elles-ménies au spécialiste.
La cvstéine est l'un des aminoacides essen tiels, plus fréquemment disponible sous la. iorilic (le ses sels d'addition acides, tels duc le elilorhydrate, sulfate, broinliydrate, et.e. Par conséquent, on peut.
utiliser, au lieu de la cystéine elle-même,, un sel d'acide de ce com posé conjointement avec une faible proportion d'une base faible, telle qu'un sel alcalin d'un acide faible (par exemple (le l'acétate de so- diuni ou de l'acétate de potassium ou une solution diluée d'hydroxyde de sodium, de potassium ou d'ammonium) pour neutraliser le sel acide et mettre en liberté la base,
qui réait ensuite avec l'ester clé l'acide a-formyl- pliéliacéturique.
Le groupe a-forinvl (les esters de l'acide u-foririyl-pliénaeétii-iqtle est comparativement instable, et. pour cette raison, on effectue, de préférence, la condensation. avec la cystéine. à une température modérément. basse, par exemple d'environ 0 à environ 50 C, bien. due bon puise employer des températures plus élevées, si on le désire.
L'invention est exposée de façon plus dé taillée par les exemples particuliers suivants: Exemple I: A une solution de 0,3 g de l'ester éthylique brut de l'acide a-formy l-phénacéturique dans 5 cm3 d'alcool éthylique, on a ajouté 0,2 g de chlorhydrate de cystéine dans 7 cm;# d'eau. Au mélange résultant, on a ajouté 0,12 g d'acétate de potassium anhydre.
Après 30 mi nutes, lui produit solide a été obtenu. Après 2 jours, la précipitation a paru achevée. Le produit a. été filtré, lavé avec de l'eau et sé ché. I1 a été obtenu<B>0,18</B> g d'ester éthylique de l'acide a-[2-(4-carboxy)-thiazolidinyl]-phé- n.acéturique.
L'ester de l'acide a-formyl-phénacéturique ,utilisé a été obtenu de la manière suivante: A une suspension glacée de 0,68 g de so dium sous forme d'éthylate de sodium dans 10 cm3 d'éther anhydre, on a ajouté, goutte à goutte, en remuant, 2,5 cm-' de formiate d'éthyle. On a refroidi encore un peu le mé lange et on a ajouté en une fois 6,33 g de phénacéturate d'éthyle. On a fermé le ballon et on a bien secoué. Au cours de 20 minutes, la totalité de l'ester phénacéturique avait. dis paru.
Après peu de temps, il a commencé à apparaître un précipité. Après 6 jours à la température ambiante, on a ajouté de la glace et on a extrait la solution avec de l'éther. La couche alcaline a été acidifiée avec de l'acide acétique glacé, et l'huile mise en liberté a été recueillie dans de l'éther et bien lavée avec de l'eau. Après séchage avec du sulfate de ma gnésium, on a éliminé l'éther par ébullition.
Une partie de l'huile résiduelle, l'a-formyl- phénacétuurate d'éthyle a été transformée en son hydrazone avec de la 2,4-dinitrophényl- hydrazine. Ce produit avait un point de fusion de 186-188 C et donnait à l'analyse la com position correcte.
Exemple <I>II:</I> A 1,3 g d'ester éthylique de l'acide a-for- myl-phénacéturique, on a ajouté 0,6 g d'hy droxyde d'ammonium concentré dans 15 cm' d'eau. On a refroidi le mélange et on a ajouté 0,75 g de chlorhydrate de cystéine. On a se coué le mélange sur tune secoueuse pendant 19 heures et on a ensuite filtré. On a lavé le produit solide complètement avec de l'eau et. ensuite avec de l'éther et on a filtré à nou veau.
Le produit obtenu était de l'ester éthy lique de l'acide a-[2-(4-carboxy )-thiazolidi- ny 1] -phénacéturique.
La durée de réaction varie quelque peu avec la température, la dilution et d'autres facteurs similaires. Ordinairement, il faut. de 12 heures à 6 jours environ pour amener la réaction approximativement à son stade d'achèvement. Il est toutefois bien entendu qu'on peut se contenter de rendements plus faibles en opérant en une période de temps beaucoup plus courte, de quelques minutes par exemple.
Il est bien entendu qu'on peut, sans s'écar ter du cadre de l'invention, apporter de nom breuses modifications aux modes opératoires décrits.
A process for the preparation of c; (2- (4-carboxy) -thiazolidinyll-phenaceturic acid ethyl ester. This invention relates to a process (the preparation of a.- acid ethyl ester). [2- (4-carboxy) -thiazolidiny] 1-phenaeeturic which is a new compound of the following form:
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According to the invelitioii. this new compound is prepared by subjecting the ethyl ester of u-iormyl-plienaceturic acid to action (eysteine.
The novel compound obtained by the process according to the present invention, namely u - ['' - (4-carho @ y) -thiazo @ idi- nyl j-liliénacétui-ic acid ethyl ester, is mainly useful as an intermediate product in the preparation of other organic compounds, some of which have bactericidal properties. This new compound is also useful for studying and elucidating the structure of other more complex organic substances. The new compound has a melting point of <B> 159 </B> .à.
160 C after having been recrystallized from alcohol. and water and is present in this state as a white crystalline solid. It lends itself to synthesis (the compounds resembling in their structure to penicillin. Other applications (this compound will appear on their own to a specialist.
Cvsteine is one of the essential amino acids, most frequently available under. iorilic (its acid addition salts, such as elilorhydrate, sulfate, broinliydrate, et.e. Therefore, one can.
use, instead of the cysteine itself, an acid salt of this compound together with a small proportion of a weak base, such as an alkali salt of a weak acid (for example (the sodium acetate or potassium acetate or a dilute solution of sodium, potassium or ammonium hydroxide) to neutralize the acid salt and set the base free,
which then reacts with the key ester α-formyl-plieliaceturic acid.
The α-forinvl group (esters of u-foririyl-plienaeetii-iqtle acid are comparatively unstable, and for this reason condensation is preferably carried out with cysteine at moderately low temperature, by For example, from about 0 to about 50 ° C, well, it may be possible to employ higher temperatures, if desired.
The invention is explained in more detail by the following specific examples: Example I: A solution of 0.3 g of the crude ethyl ester of α-formy l-phenaceturic acid in 5 cm3 of ethyl alcohol 0.2 g of cysteine hydrochloride in 7 cm; # of water was added. To the resulting mixture, 0.12 g of anhydrous potassium acetate was added.
After 30 minutes, this solid product was obtained. After 2 days, the precipitation appeared to be over. The product has. was filtered, washed with water and dried. <B> 0.18 </B> g of a- [2- (4-carboxy) -thiazolidinyl] -phen.aceturic acid ethyl ester was obtained.
The ester of α-formyl-phenaceturic acid, used was obtained as follows: To an ice-cold suspension of 0.68 g of sodium in the form of sodium ethoxide in 10 cm3 of anhydrous ether, one added dropwise with stirring 2.5 cm 3 of ethyl formate. The mixture was cooled a little further and 6.33 g of ethyl phenaceturate was added all at once. We closed the balloon and gave it a good shake. Within 20 minutes all of the phenaceturic ester had. faded away.
After a short time he began to appear a precipitate. After 6 days at room temperature, ice was added and the solution was extracted with ether. The alkaline layer was acidified with ice-cold acetic acid, and the released oil was collected in ether and washed well with water. After drying with magnesium sulfate, the ether was removed by boiling.
Part of the residual oil, ethyl α-formyl-phenacetuurate, was converted to its hydrazone with 2,4-dinitrophenyl-hydrazine. This product had a melting point of 186-188 C and gave the correct composition on analysis.
Example <I> II: </I> To 1.3 g of a-formyl-phenaceturic acid ethyl ester was added 0.6 g of ammonium hydroxide concentrated in 15 cm 3. of water. The mixture was cooled and 0.75 g of cysteine hydrochloride was added. The mixture was poured into a shaker for 19 hours and then filtered. The solid product was washed completely with water and. then with ether and filtered again.
The product obtained was α- [2- (4-carboxy) -thiazolidiny 1] -phenaceturic acid ethyl ester.
The reaction time varies somewhat with temperature, dilution, and the like. Usually it is necessary. 12 hours to about 6 days to bring the reaction to approximately its completion stage. It is however understood that one can be satisfied with lower yields by operating in a much shorter period of time, of a few minutes for example.
It is understood that it is possible, without departing from the scope of the invention, to make numerous modifications to the procedures described.