Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Cyclopentano- polyhydrophenanthrenreihe. Es wurde gefunden, dass man zu einer im Ring C ungesättigten Verbindung der Cyclo- pentanopolyhydrophenanthrenreihe gelangen kann, wenn man eine d4,5-3-Keto-cholensäure,
die im Ring C in 12-Stellung einen zusam men mit einem benachbarten Wasserstoff atom abspaltbaren Substituenten aufweist, mit diesen Substituenten unter Bildung einer Doppelbindung abspaltenden Mitteln behan delt.
Der 12-ständige, zusammen mit einem be- nachbartenWasserstoffatom abspaltbare Sub- stituent des Ausgangsstoffes kann eine freie Hydroxylgruppe oder eine beispielsweise durch eine Carbonsäure, wie Essig-, Propion- oder Benzoesäure, durch eine Sulfonsäure,
Halogenwasserstoffsäure oder Xanthogen- säure veresterte Hydroxylgruppe sein.
Die Abspaltung dieses Substituenten unter Bildung einer Doppelbindung kann mit den für diese Reaktion an sich bekannten Mit teln erfolgen. Beispielsweise lässt sich eine freie Hydroxylgruppe unter der Einwirkung von Mineralsäuren, vorzugsweise in Lösungs mitteln, wie Eisessig, Alkohol, Dioxan und dergl., von Phosphoroxychlorid, Bisulfaten, von Ameisensäure, Oxalsäure, von Säure anhydriden,
wie Acetanhydrid oder Phos- phorpentoxyd, oder durch die Einwirkung von Katalysatoren, wie Jod- oder Carbon- säuresalzen, abspalten. Eine veresterte Hy- droxylgruppe wird ausser durch die genann ten Mittel vorzugsweise auch mit Alkalien, Erdalkalien, Carbonaten, organischen Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin usw., abgespal ten.
An Stelle oder in Kombination mit den genannten Mitteln lässt sich auch erhöhte Temperatur und/oder verminderter Druck an wenden. Gegebenenfalls arbeitet man auch in Gegenwart indifferenter Gase. Statt aus Ha- logenwasserstoffsäureestern direkt Halogen wasserstoff abzuspalten, kann man das Ha logen auch in bekannter Weise durch einen quaternären Ammoniumrest ersetzen und diesen abspalten.
Das neue Verfahrensprodukt, die 44,5;11,12- 3-Keto-choladiensäure vom F. 202-204 , bil det einen Methylester, der bei 114-115 schmilzt. Es soll als Zwischenprodukt zur Herstellung therapeutisch wertvoller Pro dukte dienen.
<I>Beispiel:</I> In einem geräumigen Destillierkolben mit Wurstansatz wird 44,5_3_Keto-12-oXy-cholen- säure (erhalten aus 3-Oxy-12-acetoxy-cholan- säuremethylester durch Oxydation mit Chrom säure in Eisessig bei Zimmertemperatur, Bro- mierung und Bromwasserstoffabspaltung mit tels Pyridin) im Wasserstrahlvakuum bei 12 mm Druck etwas vorgewärmt und dann möglichst tief in ein Metallbad getaucht und dieses auf 250 erhitzt.
Diese Badtemperatur wird während einer halben Stunde beibehal ten und dann allmählich auf 360-380 ge steigert, wobei der Inhalt in lebhaftes. Sieden gerät und destilliert. Das Destillat wird mit Lauge in neutrale und alkalilösliche Anteile zerlegt. Aus letzteren erhält man die 44,5;11,12- 3-geto-choladiensäure der Formel
EMI0002.0004
Aus Chloroform-Pentan umkristallisiert schmilzt sie bei 202-204 .
Sie wird am zweckmässigsten über den 1VIethylester völlig gereinigt, der aus Benzol-blethanol in Blätt chen vom F. 114-115 kristallisiert.
Process for the production of a new compound of the cyclopentano polyhydrophenanthren series. It has been found that a compound of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series which is unsaturated in the ring C can be obtained if a d4,5-3-keto-cholenic acid,
which has a substituent which can be split off together with an adjacent hydrogen atom in the 12-position in ring C, treated with agents which split off a double bond with these substituents.
The 12-position substituent of the starting material which can be split off together with an adjacent hydrogen atom can be a free hydroxyl group or a sulfonic acid, for example by a carboxylic acid such as acetic, propionic or benzoic acid,
Hydrohalic acid or xanthogenic acid esterified hydroxyl group.
The elimination of this substituent with the formation of a double bond can be carried out with the means known per se for this reaction. For example, a free hydroxyl group can be anhydrides under the action of mineral acids, preferably in solvents, such as glacial acetic acid, alcohol, dioxane and the like, of phosphorus oxychloride, bisulfates, of formic acid, oxalic acid, of acid,
such as acetic anhydride or phosphorus pentoxide, or through the action of catalysts such as iodine or carboxylic acid salts. An esterified hydroxyl group is, in addition to the means mentioned, preferably also split off with alkalis, alkaline earths, carbonates, organic bases such as pyridine, dimethylaniline, etc.
Instead of or in combination with the agents mentioned, it is also possible to use increased temperature and / or reduced pressure. You may also work in the presence of inert gases. Instead of splitting off hydrogen halide directly from hydrohalic acid esters, the halogen can also be replaced in a known manner by a quaternary ammonium radical and this can be split off.
The new process product, the 44,5; 11,12-3-keto-choladienoic acid with a melting point of 202-204, forms a methyl ester which melts at 114-115. It is intended to serve as an intermediate in the manufacture of therapeutically valuable products.
<I> Example: </I> 44,5_3_Keto-12-oxy-cholenic acid (obtained from 3-oxy-12-acetoxy-cholanic acid methyl ester by oxidation with chromic acid in glacial acetic acid at room temperature in a spacious still with a sausage base , Bromination and elimination of hydrogen bromide by means of pyridine) is slightly preheated in a water jet vacuum at 12 mm pressure and then dipped as deep as possible into a metal bath and heated to 250.
This bath temperature is maintained for half an hour and then gradually increased to 360-380, the contents becoming brisk. Boil and distill. The distillate is broken down into neutral and alkali-soluble components with lye. The 44,5; 11,12-3-geto-choladienoic acid of the formula is obtained from the latter
EMI0002.0004
Recrystallized from chloroform-pentane, it melts at 202-204.
It is most conveniently completely purified using the 1VIethylester, which crystallizes from benzene-bethanol in leaves with a m.p.