Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Cyclopentano- polyhydrophenanthrenreihe. Es wurde gefunden, dass man zu einer im Ring C ungesättigten Verbindung der Cyclo- pentanopolyhydrophenanthrenreihe gelangen kann, wenn man eine 3-Keto-cholansäure,
die im Ring C in 12-Stellung einen zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom ab spaltbaren Substituenten aufweist, mit diesen Substituenten unter Bildung einer Doppel bindung abspaltenden Mitteln behandelt.
Der 12-ständige, zusammen mit einem be- nachbartenWasserstoffatom abspaltbare Sub- stituent des Ausgangsstoffes kann eine freie Hydroxylgruppe oder eine beispielsweise durch eine Carbonsäure, wie Essig-, Propion- oder Benzoesäure, durch eine Sulfonsäure,
Halogenwasserstoffsäure oder Xanthogen- säure veresterte Hydroxylgruppe sein.
Die Abspaltung dieses Substituenten unter Bildung einer Doppelbindung kann mit den für diese Reaktion an sich bekannten Mit teln erfolgen. Beispielsweise lässt sich eine freie Hydroxylgruppe unter der Einwirkung von Mineralsäuren, vorzugsweise in Lösungs mitteln, wie Eisessig, Alkohol, Dioxan und dergl., von Phosphoroxychlorid, Bisulfaten, von Ameisensäure, Oxalsäure, von Säure anhydriden,
wie Acetanhydrid oder Phos- phorpentogyd, oder durch die Einwirkung von Katalysatoren, wie Jod- oder Carbon- säuresalzen, abspalten. Eine veresterte Hy- droxylgruppe wird ausser durch die genann- ten Mittel vorzugsweise auch mit Alkalien, Erdalkalien, Carbonaten, organischen Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin usw., abgespal ten.
An Stelle oder in Kombination mit den genannten Mitteln lässt sich auch erhöhte Temperatur und/oder verminderter Druck anwenden. Gegebenenfalls arbeitet man auch in Gegenwart indifferenter Gase. Statt aus Halogenwasserstoffsäureestern direkt Ha logenwasserstoff abzuspalten, kann man das Halogen auch in bekannter Weise durch einen quaternären Ammoniumrest ersetzen und diesen abspalten.
Das neue Verfahrensprodukt, die d11>12_ 3-geto-cholensäure, bildet einen Methylester, der bei 123-124 schmilzt. Es soll als Zwischenprodukt zur Herstellung therapeu tisch wertvoller Produkte dienen.
Beispiel: 1 Teil 3-geto-12-oxy-cholansäure (erhal ten aus 3-Oxy-12-acetoxy-cholansäuremethyl- ester durch Oxydation mit Chromsäure in Eisessig bei Zimmertemperatur und an schliessende energische Verseifung mit Alkali) wird im Wasserstrählvakuum allmählich bis auf 380 erhitzt, wobei das Material fast restlos destilliert. Das Destillat wird mit Lauge in neutrale und alkalilösliche Anteile zerlegt.
Aus letzteren erhält man die d11.12- 3-geto-cholensäure der Formel
EMI0002.0001
Aus Äther-Petroläther umkristallisiert schmilzt sie bei 136-150 . Sie wird am besten über den Methylester völlig gereinigt, der aus Äther-Petroläther in glasklaren, dicken Körnern vom F. 123-124 kristalli siert.
An Stelle der freien 12-Ogy-Verbindung lässt sich z. B. auch die mit einer Carbon- säure oder Halogenwasserstoffsäure ver- esterte 12-Ogy-Verbindung verwenden. Im letzteren Falle setzt man das Halogenid vor teilhaft mit Pyridin um und spaltet das ent stehende Pyridiniumsalz thermisch. Zur Ab spaltung der veresterten und insbesondere der freien Hydrogylgruppe kann auch z.
B. eine Mischung von Eisessig und konzentrierter Salzsäure verwendet werden. Ferner ist es zweckmässig, Xanthogensäureester ebenfalls einer thermischen Spaltung zu unterwerfen.
Process for the production of a new compound of the cyclopentano polyhydrophenanthren series. It has been found that a compound of the cyclopentano-polyhydrophenanthrene series which is unsaturated in the ring C can be obtained if a 3-keto-cholanic acid,
which in the ring C in the 12-position has a substituent which can be split off together with an adjacent hydrogen atom, treated with agents which split off a double bond with these substituents.
The 12-position substituent of the starting material which can be split off together with an adjacent hydrogen atom can be a free hydroxyl group or a sulfonic acid, for example by a carboxylic acid such as acetic, propionic or benzoic acid,
Hydrohalic acid or xanthogenic acid esterified hydroxyl group.
The elimination of this substituent with the formation of a double bond can take place with the means known per se for this reaction. For example, a free hydroxyl group can be anhydrides under the action of mineral acids, preferably in solvents, such as glacial acetic acid, alcohol, dioxane and the like, of phosphorus oxychloride, bisulfates, of formic acid, oxalic acid, of acid,
such as acetic anhydride or phosphorus pentogide, or through the action of catalysts such as iodine or carboxylic acid salts. In addition to the agents mentioned, an esterified hydroxyl group is preferably also split off with alkalis, alkaline earths, carbonates, organic bases such as pyridine, dimethylaniline, etc.
Instead of or in combination with the agents mentioned, it is also possible to use increased temperature and / or reduced pressure. You may also work in the presence of inert gases. Instead of splitting off hydrogen halide directly from hydrohalic acid esters, the halogen can also be replaced in a known manner by a quaternary ammonium radical and split off.
The new process product, d11> 12_ 3-geto-cholenic acid, forms a methyl ester that melts at 123-124. It is intended to serve as an intermediate product for the manufacture of therapeutically valuable products.
Example: 1 part of 3-geto-12-oxy-cholanic acid (obtained from 3-oxy-12-acetoxy-cholanic acid methyl ester by oxidation with chromic acid in glacial acetic acid at room temperature and subsequent vigorous saponification with alkali) is gradually increased in a water jet vacuum to 380 heated, whereby the material distilled almost completely. The distillate is broken down into neutral and alkali-soluble components with lye.
The d11.12-3-geto-cholenic acid of the formula is obtained from the latter
EMI0002.0001
Recrystallized from ether-petroleum ether, it melts at 136-150. It is best completely purified using the methyl ester, which crystallizes from ether-petroleum ether in crystal-clear, thick grains of F. 123-124.
Instead of the free 12-Ogy connection, z. B. also use the 12-Ogy compound esterified with a carboxylic acid or hydrohalic acid. In the latter case, the halide is partially reacted with pyridine and the resulting pyridinium salt is thermally cleaved. From the cleavage of the esterified and especially the free hydroyl group can also, for.
B. a mixture of glacial acetic acid and concentrated hydrochloric acid can be used. It is also advisable to subject xanthogenic acid esters to thermal cleavage as well.