Verfahren zur Darstellung von Vitamin Bi. Zur Herstellung von Vitamin B1 sind schon mehrere Verfahren bekannt. Bei dem einen dieser Verfahren ,geht man von fertigen Thiazolen .aus und lässt auf diese entspre chend substituierte Pyrimidin-V erbindungen einwirken.
Diese Pyrimidin-Verbindungen enthalten in. der Stellung-5 eine Halogen methyl-, Ogymethyl- .oder Alkogymethyl- Gruppe. Bei einem andern bekannten Verfah ren wird entsprechend ,substituiertes 5-Thio- forma.midomethyl-pyrimidin mit einem Ester des y-Aceto-y-halogeno-propylalkohols kon densiert.
Ein drittes Verfahren bringt das vorerwähnte Thioformamidomethyl-pyrimi din mit 2-Methyl-2-alkogy-3-halogeno-tetra- hydrofuran zur Umsetzung.
Die vorerwähnten Verfahren sind teil weise ausder wissenschaftlichenLiteratur, teil weise aus der Patentliteratur bekannt ;
gewor- den. So zum Beispiel beschreibt die deutsche Patentschrift Nr.<B>685032</B> die Umsetzung von entsprechend substituierten Thiazol- Verbindungen mit entsprechend substituierten Pyrimidin-Verbindungen, weiter die Um setzung von bestimmten a-Halogeno-,carbonyl- Verbindungen:
mit 5-Thioformamidamethyl- pyrimidinen. Als a-Halogeno-carbonyl-Ver- bindung ist in dieser Patentschrift das <I>y</I> - Brom -<I>y</I> - aceto - propylbenzoat angegeben, während y-Halogeno-y-aceto-propylalkohole selbst als Ausgangsstoffe nicht verwendet wurden.
Aus .der wissenschaftlichen Literatur weiss man, dass edie y-Aceto-y-halogeno-propyl- alkohole selbst nicht imstande sind, mit ent sprechend substituierten 5-Thioformamido@- methyl-pyrimidinen das Vitamin B1 zu lie fern.
So ist einer Arbeit von Todd & Bergel (veröffentlicht im Journal of the Chemical Society, Jahrgang 1937, auf den Seiten 364 bis<B>367)</B> das Folgende zu entnehh-men:
Die Verbindung I" (das heisst 2-Methyl-4-amino- 5-thioformamidomethyl-pyrimidin.) "und Ver bindung II" (das heisst der y- Aceto-y-chlor- propylalkohol) "geben nicht Aneurin beim Erhitzen in Dioxanlösung; es tritt jedoch beim Erhitzen eines Gemisches der beiden Verbindungen allein auf 140 unter betrIicbt- licher Bräunung und Verharzung Reaktion ein.
Aus dem Produkt wurde in spärlicher Ausbeute eine Substanz mit Aneurin-Eigen- scha.ften erhalten. Die geringe Reaktions fähigkeit des Oxyketons" (des y-Aceto-y-chlor- propylalkohols) "welches wahrscheinlich in der Hauptmenge in der cyclischen Oxydfarm vorliegt, ist schon erwähnt worden." Aus obigem Zitat, wie auch aus andern Angaben ergibt sich, dass es bisher nicht gelungen ist,
aus dem entsprechenden Thio- formamidomethyl-pyrimidin und aus dem y-Aceto-y-chlor-propylalkohol das Vitamin B, zu erhalten. Auch Todd und Bergel waren in ihrer obenerwähnten Arbeit genötigt, zu dem Acetat des y-Aceto-y-chlor-propylalkoholä zu greifen und dieses mit dem 5-Thioformamido- methyl-pyrimidin zum Vitamin B1 zu kon densieren. Auch in diesem Falle war jedoch die Ausbeute sehr unbeträchtlich.
Versuche haben zu der Feststellung ge führt, dass man aus dem y-Aceto-y-chlor- propy läther des 2-blethyl-2-oxy-3-chlor-tetra- hydrofurans, welche Verbindung bis zur Kon stitutionsaufklärung durch Stevens und Stein (Journ. of Am.
Chem. Soe., Band 62, Seite 1045-1049) irrtümlicherweise als y-Aceto-y- chlor-propylalkohol bezw. 2-i#tethyl-2-oxy-3- chlo.r-tetrahydrofuran bezeichnet wurde, in ausgezeichneter Ausbeute Vitamin B1 dar- .stellen kann, wenn die Einwirkung in Gegen wart von Salzen schwacher Basen mit starken Säuren stattfindet.
Die Wirkung solcher Salze erhellt aus dem folgenden Vergleich: Während @es Todd und Bergel nicht gelang, das Vitamin B1 in einer dioxanischen Lösung zu erhalten, erhält man nach :dem Verfahren gemäss der Erfindung, wie Versuche ergaben, aus denselben Ausgangsstoffen das Vitamin B1 in ausgezeichneter Ausbeute bei Gegen wart von Pyridinchlorhydrat.
Der y-Aceto-y-chlor-propyläther des 2- btethyl-2-oxy-3-chlor-tetra.hydrofurans kann aus a-Chlor-a-aceto-butyrolacton so erhalten werden, wie es für die Darstellung von - Aceto-y-chlor-propylalkohol in der Literatur (vergleiche Journ. of Amer. Chem. Soc., Band 58, Seite 1804)
angegeben ist, mit der Bemerkung, dass man den rohen y-Aceto-y- chlor-propyläther des 2-Dlet.hyl-2-oxy-3-ehlor- tetrahvdrofurans einer fraktionierten Hoch vakuumdestillation unterwirft und dass man vorlcilliaft jene Fraktion verwendet. -die unter mm H" Druck bei 100-11>3" siedet.
Diese Fraktion - nach Zerevitinoff auf aktiven Wasserstoff untersucht - zei=t nur unbedeu- lende Mengen an aktivem Wasserstoff.
Nachfolgend wird eine vereinfachte 3le- thode für die Darstellung des y-Aeeto-y-ehlor- propylät.hers des 2-lllethyl-2-oxy-3-chlor-tetra- hydrofurans angegeben: 4400 g Aceto-chlor- butyrolacton und 533 cm' 5%ige Salzsäure -werden während 3 Stunden bei 80 , nachher 1 Stunde bei etwa 90 und während einer -weiteren Stunde im siedenden Wasserbad ge halten. Der Gewichtsverlust beträgt etwa 1100 g.
Das Reaktionsgemisch wird bei einem Vakuum von etwa 50 mm in einem Olbad von 140-150 so lange destilliert, bis das De stillat schon wasserfrei ist und nachher die Destillation unter einem Vakuum von etwa 1 mm fortgesetzt wird. Die Ausbeuten betra gen über 9.5/'o der Theorie.
Die zu der Reaktion erfindungsgemäss not wendigen Salze schwacher Basen sind zweck mässig Salze von schwachen tertiären Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin. Die Säurekomponenten in diesen Salzen sind zweckmässig:
Haloidsäuren oder andere starke anorganische Säuren, oder aber auch orga nische Sulfosäuren, wie zum Beispiel Benzol- sulfos,äure. Da jedoch das Vitamin B1 in Form seines Chlorhydrates zur Anwendung gelangt, ist es allerdings besonders zweck mässig, die Chlorhydrate von schwachen Basen anzuwenden.
Die Reaktion wird zweckmässig bei Tem peraturen zwischen 50-110 ausgeführt. Bei höheren Temperaturen treten nämlich Neben reaktionen auf. Bei niedrigen Temperaturen ist die Reaktionsdauer entsprechend zu ver längern. Es stellte sich als vorteilhaft heraus, die Reaktion zum Beispiel durch Er- hitzen auf etwa 70 für 10-25 Stunden oder durch Erhitzen auf 50-55 für etwa 35-50 Stunden auszuführen. AlleTdings sind, wie sich zeigte, schon bei viel kürzeren Einwir- kungsdauern. beträchtliche Mengen von Vita min BI gebildet.
Die Salze von,schwachen Basen mit star ken Säuren, wie zum Beispiel das Pyridin- ehlorhydrat oder Dimethylanilin-chlorhydrat, werden zweckmässig in solcher Menge verwen det, dass sie auch die Rolle eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels spielen können.
Man wendet zum Beispiel auf 1 Teil 2-Me- thyl -4- amino-5-thio:f ormamidom-ethyl-pyrimi- din, 2-6 Teile Pyrdin-chlorhydrat oder Di- methylanilin-chlorhydrat an. Dabei können noch sonstige Zusätze, wie Chloroform, Dioxan oder kleinere Mengen von Wasser oder auch Äthylalkohol, Methylalkohol usw. zugegen sein.
Eine vorteilhafte Form des Verfahrens ist die folgende: Man erhitzt 1 Teil 2-Methyl-4- amino-5-thioformamidomethyl-pyrimidin mit etwa 3 Teilen destilliertem Pyridin-chlor- hydrat und mit etwa 0,4 Teilen Wasser, sowie mit etwa 1-1,4 Teile y-Aceto-y-.chlor- propyläther des 2@-Methyl-2-oxy-3-chlor-tetra- hydro-furans auf etwa 80 .
Man rührt so lange, -bis die Reaktionskomponenten eine praktische homogene Lösung geben, worauf diese Lösung bei 70 für 15-20 Stunden oder aber bei 50 für etwa 45 Stunden weiter er hitzt wird. Zu dem obigen Ansatz kann .man noch etwa 0,8 Teile abs. Alkohol und/oder 0,05-0,12 Teile Pyridin geben. An Stelle von Pyridin-chlorhyd@rat kann man auch Di- methylanilin-chloThydrat verwenden.
Während des Erhitzens scheidet sich das Vitamin B, meistens in Formeines Kristall- breies aus. Bei niedrigeren Temperaturen er hält man .ein weniger gefärbtes Reaktions- gemisch, als bei höheren Temperaturen.
Die Aufarheitung des Reaktionsgemischas ist äusserst einfach und bequem. Man verrührt zum Beispiel mit wenig abs. Alkohol und erwärmt gegebenenfalls für eine kurze Zeit. Man gibt dann zum Beispiel ferner Salz säuregas enthaltenden abs. Alkohol hinzu und. nutscht nach :einigem Stehen @daz ab geschiedene Chlarhydrat des Vitamins ab.
Wurde die Umsetzung bei niedrigeren Tem peraturen ausgeführt, dann ist das so ge wonnene Vitamin-chlorhydrat ein fast farb loses, schön kristallisches Pulver.
Wurde die Umsetzung bei höherer Temperatui aus geführt, dann ist 4as Vitamin-chlarhydrä@t mit sehr kleinen Mengen, von verkohlten Teil chen begleitet. Von dieser Verunreinigung kann man jedoch ,
das Vitamin durch Lösen in wenig Wasiser und Filtrieren leicht trennen. Eine Reinigung des Vitamins über .das. Pi- krat oder Pikronolat ist bei diesem Verfahren nicht notwendig. Dabei sind die Ausbeuten ausgezeichnet; man kann 1 bis 1,3 Gewichts# teile Vitamin, ausgehend von 1 Teil Thio- formamitlomethyl-pyrimidin, erhalten.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind aus den nachstehenden Beispielen zu ent nehmen: 1. Man übergiesst 1 cm' trockenes Pyridin mit 2 cm' <B>25%</B> Salzsäuregas enthaltenden abs. Alkohol, destilliert darnach den Al kohol ab und erwärmt den Rückstand im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz.
Man gibt zum Rückstand, welcher aus etwa 1,55 g Pyridin-chlorhydrat besteht, 0,5 .g 2-Methyl- 4 - amino - 5-thioformamidomethyl -pyrimidin und 0,6 cm' y-Aceto,-y-chloT-propyläther des 2 ,i Methyl - 2 - ,oxy - 3 - @chloT - tetrahydrofurans hinzu. Danach schmilzt man das.
Gemisch bei 80 unter Umrühren zu einer homogenen Lösung und hält dann die helle Lösung während 18 Stunden bei 70 im Thermo staten. Schon nach etwa 3 Stunden fängt das Vitamin an, sich in Form eines Kristall- breies auszuscheiden.
Nach Ablauf der 18 Stunden vermischt man das Reaktions gemisch, welches durch die kohligen Aus- cheidungen schwarz gefärbt ist, mit 3 cmg s abs.. Alkohol und 0,3-0,5 cm' 25% Salz- Säuregas enthaltendem. abs. Alkohol,
rührt es für kurze Zeit auf dem heissen Wasserbad und kühlt dann in. Eiswasisier. Man filtriert den Kristallbrei durch ein Glasfilter und wäscht mit abs. Alkohol. Man erhält 0,62 g eines blassgrauen, kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 245 C.
Zur Reini gung löst man. das Produkt in Wasser, trock net die filtrierte Lösung im Vakuum ein, nimmt die zurückgebliebenen Kristalle mit abs. Alkohol auf und filtriert nochmals; auf diese Weise erhält man das Vitamin in Form weisser Kristalle.
2. Man verfährt wie im Beispiel, 1 be schrieben, verwendet jedoch etwa 1,5 g de stilliertes Pyridin-ehlorhydrat. Man gibt überdies zum Reaktionsgemisch noch 0,2 cm' Wasser. Man beobachtet beim Erwärmen an fänglich zwei Schichten, die aber durch kurzes Schütteln im Glycerinbad von 80 verschwinden. Die Umsetzungstemperatur, wie auch die Zeit der Umsetzung und die Art der Aufarbeitung des Gemisches b 'e- schieht in gleicher Weise, wie im vorher gehenden Beispiel beschrieben wurde.
Man erhält 0,67 g Vitamin, welches etwa um 239 bis 240 C schmilzt. Man kann @es von den schwach färbenden Verunreinigungen durch Kristallisieren aus wässerigem Alkohol, oder nach der Methode des ersten Beispiels rei nigen.
3. Man schmilzt 0,5 g 2-Methyl-4-amino- 5-thioformamidGmethyl-pyrimidin, 3 .g de stilliertes Pyridin-chlorhydrat und 0,6 cm' y-Aceto-y-chlorjpropyläther des 2-Methyl-2- oxy-3-chlor-tetrahydrofurans bei 80 zu einer homogenen Lösung und hält die Lösung während 15 bis 20 Stunden bei 70 im Thermostaten. Die Aufarbeitung des Ge misches geschieht nach den Methoden der vorhergehenden Beispiele. Man gewinnt 0,52 bis 0,55 g Vitamin, welches etwa um 242'C schmilzt.
Aus den Mutterlaugen können noch weitere Mengen an Vitamin gewonnen werden.
4. Man übergiesst 1 g wasserfreies Pyridin mit 2 ein? abs. Alkohol, welcher eine dem Pyridin äquivalente Menge Salzsäuregas ent hält. Man .gibt 0,5 .g 2-Methyl-4-amino-5- thioformamidomethyl-pyrimidin und 0,6 g y-Aceto-y-chlor-pro@pyläther des 2-Methyl-2- oxy-3-ehlor-tetrahydrofurans hinzu. Man er höht die Temperatur ,des Gemisches während etwa 21/2 Stunden langsam von 50 auf 80 und hält dann das Gemisch während 1 bis 1 Stunde bei 80 , worauf man es bei 70 für eine Nacht im Thermostaten hält.
Hierauf gibt man zum Reaktionsgemisch, aus welchem das Vitamin in reichlicher Menge auskristal- lisiert ist, noch einige Kubikzentimeter abs. Alkohol, allfällig noch wenig Salzsäuregas enthaltenden abs. Alkohol und nutseht die Kristalle nach erforderlichem Stehen und Kühlen ab. Man erhält etwa 0,43-0,47 g schwach grau gefärbtes Vitamin, das bei etwa 239-240 C schmilzt und nach den Methoden der vorhergehenden Beispiele erfor derlichenfalls gereinigt werden kann.
Aus den Mutterlaugen können noch weitere Men gen an Vitamin gewonnen werden. 5. Man schmilzt 1,5 g destilliertes Pyridin- chIorhydrat, 0,5 g 2-Methyl-4-amino-5-thio- formamidomethyl - pyrimidin und 0,6 g y-Aceto-y-chlor-propyläther des 2-M ethyl-2- oxy-3-chlor-tetrahydrofurans bei 70 zusam men und hält dann das Massgelbe Reaktions gemisch während 45 Stunden bei 50 im Thermostaten. Das Reaktionsgemisch kri stallisiert aus.
Die Aufarbeitung geschieht nach den Methoden der vorangehenden Bei spiele. Man gewinnt etwa 0,5-0,55 g Vita min, welches um etwa 240 schmilzt. Aus den Mutterlaugen können noch weitere Mengen des Vitamins gewonnen werden.
6. Man bereitet aus 1,3 g Chinolin und aus Salzsäuregas enthaltenden abs. Alkohol das Chlorhydrat, welches man vom Lösungs mittel im Vakuum befreit. Man gibt 0,5 g 2-Methyl-4-,amino-5 !thioform.amidomethyl- pyrimidin und 0,6 g y-Aceto-y-chlor-propyl- äther des 2-Methyl-2-oxy-3-chlor-tetrahydro- furans hinzu.
Man hält das durch Erwärmen homogenisierte Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei 70 . Die Aufarbeitung des Gemisches geschieht analog den Methoden der vorhergehenden Beispiele. Man gewinnt 0,4 g Vitamin, welches etwa um 239 C schmilzt. Man kann durch Eindampfen der alkoholi schen Mutterlauge und durch Aufnehmen des Rückstandes in Wasser und Äther und durch Eindampfen der filtrierten wässerigen Lö sung und Kristallisieren des Rückstandes aus Alkohol noch weitere Mengen des Vitamins gewinnen.
7. 1,5 g destilliertes Pyridin-chlorhydrat, 0,5 cm' abs. Alkohol, 0,5 g 2-Methyl-4- amino - 5 - thioformamidomethyl - pyrimidin, 0,6 g y-Acetc-y-chlor-propyläther des 2- Methyl-2-oxy-3-chlor-tetrahydrofurans und 2 Tropfen (etwa 0,04 g) trockenes Pyridin werden unter Umrühren auf 50 erwärmt. Die Reaktionskomponenten .gehen langsam in Lösung; danach hält man die Lösung wäh rend etwa 45 Stunden bei 50 im Thermo staten.
Aus dem lZeaktionssgemisch fängt das Vitamin schon nach 20 Stunden Erwärmen an, sich in reichlicher Menge auszuscheiden. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches geschieht in gleicher Weise, wie in den obigen Beispielen angegeben wurde. Die erste Kri stallisation liefert 0,41-0,45 g Vitamin. Aus den Mutterlaugen können noch weitere Mengen Vitamin :gewonnen werden.
B. Man bereitet mit Salzsäure aus 1,2 g Di:methylanilin das Chlorhydrat und ver treibt das Lösungsmittel vollständig, wobei 1,8 g Öl zurückbleiben; eine kleine Probe davon bläut nasses Kongopapier.
Man gibt 0,5 g 2-Methyl-4-amino-5-thioformamido- methyl-pyrimidin, 0,6 cm' y-Aceto-y-chlor- propyläther des 2-Methyl-2-oxy-3-chlor-tetra- hydrofurans hinzu und bereitet durch gelin des Erwärmen eine homogene Lösung, worauf man die Lösung während etwa 20 Stunden bei 70 im Thermostaten hält.
Nach dieser Reaktionsdauer ist das Reaktionsgemisch tief violettrot gefärbt und teilweise kristallin. Man gewinnt auf der in den vorangehenden Beispielen angegebenen Weise 0,62-0,70 g kleine, glänzende Kristalle bildendes Vita min, welches bei 243 C unter heftiggem Schäu men ,schmilzt.
9. Das Reaktionsgemisch entspricht dem zweiten Beispiel, doch verwendet man anstatt 0,2 cm-" Wasser 1 cm' Dioxan. Das Reaktions gemisch besteht, auch während des Erwär- mens, aus zwei Schichten. Die Dauer des Er ivärmens beträgt etwa 20 Stunden bei 70 . Man gewinnt nach der Methode der voran gehenden Beispiele etwa 0,55 g Vitamin, welches bei 245 C unter Aufschäumen schmilzt.
10. Das Reaktionsgemisch entspricht dem vorangehenden Beispiel, doch verwendet man anstatt Dioxan 1,5 cm' Chloroform. Durch das Erwärmen wird das Gemisch vollständig homogen. Die Dauer des Erwärmens, wie auch die Reaktionstemperatur stimmt mit der des vorangehenden Beispiels überein. Das gewonnene Vitamin wiegt 0,53-0,58 g. Schmelzpunkt 240-242 C.
11. Man bereitet aus einem Teil trockenem Pyridin und Salzsäuregas enthaltendem abs. Athylalkohul das Chlorhydrat, welches man im Vakuum sorgfältig vom Lösungsmittel be freit.
Man ,gibt 0,5 Teile 2-Methyl-4-amino- 5-thio:formamidomethyl-pyrimidin und 0,6 Teile y--Aoeto-y-chlo@r-propyläther des 2- Methyl-2-oxy-3-chlor-tetrahydrofurans hinzu, erwärmt das Gemisch unter Rühren während einer Stunde stufenweise auf 80 und hält es noch während 3-4 Stunden bei dieser Tem peratur.
Gegen Ende des Erwärmens kristal- hsiert das Vitamin aus der Lösung. Man gibt 3-5 cm' abs. Alkohol und wenig Salzsäure gas enthaltenden Alkohol hinzu, dann nutscht man nach Stehen und Kühlen die Vitaminkristalle ab. Man gewinnt das Vita min in Form ,schneeweisser Kristalle. Schmelz punkt um etwa 242-245 .
Durch Aufarbeiten der Mutterlauge der vorangehenden Beispiele kann man noch wei tere Kristallmengen gewinnen.
Ein grosser Vorteil des Verfahrens- gemäss :der Erfindung besteht, wie Versuche ergaben, unter anderem darin, dass die ausgezeichneten Ausbeuten auch bei der Ausführung im technischen Massstab erhalten bleiben. Die Ausbeuten erwiesen sich nämlich auch dann als ausgezeichnet, wenn man die in den Bei spielen angegebenen Gewichtsmengen auf das Tausendfache und mehr erhöht.
Das Vitamin B1 soll als Arzneimittel ver wendet werden.
Process for the preparation of vitamin Bi. Several processes are already known for the production of vitamin B1. In one of these processes, one starts with finished thiazoles and allows appropriately substituted pyrimidine compounds to act on them.
These pyrimidine compounds contain a halomethyl, ogymethyl or alkogymethyl group in the -5 position. In another known process, substituted 5-thio-forma.midomethyl-pyrimidine is correspondingly condensed with an ester of γ-aceto-γ-halogeno-propyl alcohol.
A third method brings the aforementioned thioformamidomethyl-pyrimidine with 2-methyl-2-alkogy-3-halogeno-tetrahydrofuran to the reaction.
The above-mentioned methods are known partly from the scientific literature, partly from the patent literature;
become. For example, German patent specification no. <B> 685032 </B> describes the implementation of appropriately substituted thiazole compounds with appropriately substituted pyrimidine compounds, and also the implementation of certain α-halogeno, carbonyl compounds:
with 5-thioformamidamethyl pyrimidines. The α-halo-carbonyl compound specified in this patent specification is the γ-bromine-y-aceto-propyl benzoate, while γ-halo-γ-aceto-propyl alcohols were not even used as starting materials.
From the scientific literature it is known that the y-aceto-y-halogeno-propyl alcohols themselves are not able to supply vitamin B1 with appropriately substituted 5-thioformamido @ - methyl-pyrimidines.
The following can be seen from a work by Todd & Bergel (published in the Journal of the Chemical Society, year 1937, on pages 364 to <B> 367) </B>:
Compound I "(that is, 2-methyl-4-amino-5-thioformamidomethyl-pyrimidine.)" And Ver compound II "(that is, the y-aceto-y-chloropropyl alcohol)" do not give aneurine when heated in dioxane solution ; However, when a mixture of the two compounds is heated to 140 ° alone, a reaction occurs with considerable browning and resinification.
A substance with aneurine properties was obtained from the product in poor yield. The low reactivity of the oxyketone "(of the y-aceto-y-chloropropyl alcohol)", which is probably present in the main quantity in the cyclic oxide farm, has already been mentioned. "From the above quotation, as well as from other information, it follows that it has not yet succeeded
from the corresponding thioformamidomethyl-pyrimidine and from the γ-aceto-γ-chloropropyl alcohol the vitamin B to be obtained. In their work mentioned above, Todd and Bergel were also forced to resort to the acetate of γ-aceto-γ-chloropropyl alcohol and to condense this with 5-thioformamido-methyl-pyrimidine to form vitamin B1. In this case too, however, the yield was very negligible.
Experiments have led to the conclusion that the y-aceto-y-chloropropyl ether of 2-methyl-2-oxy-3-chloro-tetrahydrofuran, which compound was established until the constitution was clarified by Stevens and Stein ( Journ. Of Am.
Chem. Soe., Volume 62, pages 1045-1049) erroneously as y-aceto-y-chloropropyl alcohol respectively. 2-i # tethyl-2-oxy-3-chlo.r-tetrahydrofuran, can represent vitamin B1 in excellent yield, if the action takes place in the presence of salts of weak bases with strong acids.
The effect of such salts is evident from the following comparison: While @es Todd and Bergel did not succeed in obtaining vitamin B1 in a dioxanic solution, according to: the method according to the invention, as experiments have shown, vitamin B1 in excellent yield in the presence of pyridine chlorohydrate.
The y-aceto-y-chloro-propyl ether of 2-b-ethyl-2-oxy-3-chloro-tetra.hydrofurans can be obtained from a-chloro-a-aceto-butyrolactone as it is for the preparation of - aceto- y-chloro-propyl alcohol in the literature (compare Journ. of Amer. Chem. Soc., Volume 58, page 1804)
is indicated, with the remark that the crude γ-aceto-γ-chloropropyl ether of 2-Dlet.hyl-2-oxy-3-chlorotetrahvdrofuran is subjected to a fractional high vacuum distillation and that this fraction is first used. -which boils under mm H "pressure at 100-11> 3".
This fraction - examined for active hydrogen according to Zerevitinoff - now only contains insignificant amounts of active hydrogen.
A simplified 3-method for the representation of the y-aeeto-y-chloropropyl ether of 2-IIIethyl-2-oxy-3-chloro-tetrahydrofuran is given: 4400 g aceto-chlorobutyrolactone and 533 cm '5% hydrochloric acid are kept for 3 hours at 80, then for 1 hour at about 90 and for a further hour in a boiling water bath. The weight loss is about 1100 g.
The reaction mixture is distilled at a vacuum of about 50 mm in an oil bath of 140-150 until the distillate is already anhydrous and then the distillation is continued under a vacuum of about 1 mm. The yields are over 9.5% of theory.
The salts of weak bases required for the reaction according to the invention are advantageously salts of weak tertiary bases such as pyridine, quinoline, dimethylaniline. The acid components in these salts are convenient:
Haloid acids or other strong inorganic acids, or else organic sulfonic acids, such as, for example, benzene sulfonic acids. However, since vitamin B1 is used in the form of its chlorohydrate, it is particularly useful to use the chlorohydrates from weak bases.
The reaction is expediently carried out at temperatures between 50-110. This is because side reactions occur at higher temperatures. At low temperatures, the reaction time should be extended accordingly. It was found advantageous to carry out the reaction, for example, by heating to about 70 for 10-25 hours or by heating to 50-55 for about 35-50 hours. However, as has been shown, even with much shorter exposure times. considerable amounts of Vita min BI are formed.
The salts of weak bases with strong acids, such as, for example, pyridine chlorohydrate or dimethylaniline chlorohydrate, are expediently used in such an amount that they can also play the role of a solvent or diluent.
For example, 1 part of 2-methyl -4-amino-5-thio: formamidom-ethyl-pyrimidine, 2-6 parts of pyrdine chlorohydrate or dimethylaniline chlorohydrate are used. Other additives such as chloroform, dioxane or smaller amounts of water or ethyl alcohol, methyl alcohol, etc. can also be present.
An advantageous form of the process is as follows: 1 part of 2-methyl-4-amino-5-thioformamidomethyl-pyrimidine is heated with about 3 parts of distilled pyridine chlorohydrate and with about 0.4 part of water, as well as with about 1- 1.4 parts of y-aceto-y-chloropropyl ether of 2 @ -methyl-2-oxy-3-chloro-tetrahydrofuran to about 80.
The mixture is stirred until the reaction components give a practically homogeneous solution, whereupon this solution is further heated at 70 for 15-20 hours or at 50 for about 45 hours. About 0.8 parts of abs. Add alcohol and / or 0.05-0.12 parts pyridine. Instead of pyridine chlorohydrate, dimethylaniline chlorohydrate can also be used.
During the heating process, the vitamin B is deposited, mostly in the form of a crystal pulp. At lower temperatures you get a less colored reaction mixture than at higher temperatures.
The warming up of the reaction mixture is extremely simple and convenient. One stirs, for example, with a little abs. Alcohol and, if necessary, warmed for a short time. One then gives abs containing hydrochloric acid gas, for example. Add alcohol and. sucks after: some standing @daz from the separated chlorohydrate of the vitamin.
If the reaction was carried out at lower temperatures, the vitamin chlorohydrate obtained in this way is an almost colorless, beautifully crystalline powder.
If the reaction was carried out at a higher temperature, then the vitamin chlarhydrate in very small amounts is accompanied by charred particles. From this pollution one can, however,
Easily separate the vitamin by dissolving it in a little washer and filtering. A purification of the vitamin via .that. Picrat or picronolate is not necessary with this procedure. The yields are excellent; 1 to 1.3 parts by weight of vitamin can be obtained starting from 1 part of thioformamitlomethylpyrimidine.
Further details of the process can be taken from the following examples: 1. 1 cm 'of dry pyridine is poured over 2 cm' of 25% hydrochloric acid gas containing abs. Alcohol, then distills off the alcohol and heats the residue in vacuo to constant weight.
To the residue, which consists of about 1.55 g of pyridine chlorohydrate, 0.5 g of 2-methyl-4-amino-5-thioformamidomethyl-pyrimidine and 0.6 cm of y-aceto, -y-chloT- propyl ether des 2, i methyl - 2 -, oxy - 3 - @chloT - tetrahydrofuran added. Then you melt that.
Mix at 80 with stirring to a homogeneous solution and then keep the light solution for 18 hours at 70 in the thermo. After about 3 hours, the vitamin begins to be excreted in the form of a crystal pulp.
After the 18 hours have elapsed, the reaction mixture, which is colored black by the carbonaceous precipitates, is mixed with 3 cmg s of absolute alcohol and 0.3-0.5 cm of 25% hydrochloric acid gas. Section. Alcohol,
stir it for a short time on the hot water bath and then cool it in. The crystal pulp is filtered through a glass filter and washed with abs. Alcohol. 0.62 g of a pale gray, crystalline powder with a melting point of 245 ° C. is obtained.
For cleaning, you solve. the product in water, the filtered solution dry in a vacuum, the remaining crystals take with abs. Alcohol on and filtered again; in this way the vitamin is obtained in the form of white crystals.
2. The procedure is as described in Example 1, but using about 1.5 g of de-distilled pyridine chlorohydrate. In addition, 0.2 cm of water is added to the reaction mixture. When warming up, two layers are initially observed, but they disappear after brief shaking in a glycerine bath of 80. The reaction temperature, as well as the time of the reaction and the type of work-up of the mixture b 'e takes place in the same way as was described in the previous example.
0.67 g of vitamin is obtained, which melts around 239 to 240 ° C. It can be cleaned of the weakly colored impurities by crystallization from aqueous alcohol, or by the method of the first example.
3. One melts 0.5 g of 2-methyl-4-amino-5-thioformamide-methyl-pyrimidine, 3 .g of distilled pyridine chlorohydrate and 0.6 cm of y-aceto-y-chloropropyl ether of 2-methyl-2- oxy-3-chloro-tetrahydrofurans at 80 to a homogeneous solution and keeps the solution for 15 to 20 hours at 70 in the thermostat. The work-up of the mixture is done according to the methods of the preceding examples. 0.52 to 0.55 g of vitamin are obtained, which melts around 242 ° C.
Further amounts of vitamin can be obtained from the mother liquor.
4. Pour 2 over 1 g of anhydrous pyridine? Section. Alcohol containing an amount of hydrochloric acid gas equivalent to that of pyridine. One gives 0.5 g of 2-methyl-4-amino-5-thioformamidomethyl-pyrimidine and 0.6 g of y-aceto-y-chloro-pro @ pyl ether of 2-methyl-2-oxy-3-chloro tetrahydrofurans added. He increases the temperature of the mixture slowly from 50 to 80 over about 21/2 hours and then keeps the mixture at 80 for 1 to 1 hour, whereupon it is thermostated at 70 for one night.
A few more cubic centimeters of abs are then added to the reaction mixture from which the vitamin has crystallized in abundance. Alcohol, any abs containing little hydrochloric acid gas. Alcohol and the crystals stand off after necessary standing and cooling. About 0.43-0.47 g of pale gray-colored vitamin is obtained, which melts at about 239-240 C and, if necessary, can be purified by the methods of the preceding examples.
Further amounts of vitamin can be obtained from the mother liquor. 5. 1.5 g of distilled pyridine chlorohydrate, 0.5 g of 2-methyl-4-amino-5-thioformamidomethyl-pyrimidine and 0.6 g of 2-M γ-aceto-γ-chloropropyl ether are melted ethyl-2-oxy-3-chloro-tetrahydrofurans at 70 men together and then holds the mass yellow reaction mixture for 45 hours at 50 in the thermostat. The reaction mixture crystallizes out.
The work-up is done according to the methods of the preceding examples. About 0.5-0.55 g of Vita min is obtained, which melts by about 240. Further quantities of the vitamin can be obtained from the mother liquor.
6. Preparing from 1.3 g of quinoline and from hydrochloric acid gas containing abs. Alcohol is the hydrochloride, which is freed from the solvent in vacuo. 0.5 g of 2-methyl-4-, amino-5! Thioform.amidomethyl-pyrimidine and 0.6 g of γ-aceto-γ-chloropropyl ether of 2-methyl-2-oxy-3-chlorine are added tetrahydrofuran added.
The reaction mixture, which has been homogenized by heating, is kept at 70 for 16 hours. The mixture is worked up analogously to the methods of the preceding examples. 0.4 g of vitamin is obtained, which melts around 239 ° C. Further amounts of the vitamin can be obtained by evaporating the alcoholic mother liquor and taking up the residue in water and ether and evaporating the filtered aqueous solution and crystallizing the residue from alcohol.
7. 1.5 g of distilled pyridine chlorohydrate, 0.5 cm 'abs. Alcohol, 0.5 g of 2-methyl-4-amino-5-thioformamidomethyl-pyrimidine, 0.6 g of γ-acetc-γ-chloropropyl ether of 2-methyl-2-oxy-3-chloro-tetrahydrofuran and 2 drops Dry pyridine (about 0.04 g) is warmed to 50 with stirring. The reaction components slowly go into solution; then the solution is kept for about 45 hours at 50 in the thermo.
The vitamin begins to be excreted in abundant quantities from the reaction mixture after only 20 hours of warming. The reaction mixture is worked up in the same way as was indicated in the above examples. The first crystallization provides 0.41-0.45 g of vitamin. Additional amounts of vitamin can be obtained from the mother liquor.
B. The hydrochloride is prepared with hydrochloric acid from 1.2 g of di: methylaniline and the solvent is completely driven off, with 1.8 g of oil remaining; a small sample of it will stain wet Congo paper.
0.5 g of 2-methyl-4-amino-5-thioformamido-methyl-pyrimidine, 0.6 cm of y-aceto-y-chloropropyl ether of 2-methyl-2-oxy-3-chloro-tetra are added - Add hydrofurans and prepare a homogeneous solution by gelin the heating, whereupon the solution is kept in the thermostat for about 20 hours at 70.
After this reaction time, the reaction mixture is deep purple-red in color and partly crystalline. In the manner indicated in the preceding examples, 0.62-0.70 g of small, shiny crystals is obtained which forms vita min, which melts at 243 ° C. with violent foaming.
9. The reaction mixture corresponds to the second example, but 1 cm 'of dioxane is used instead of 0.2 cm "of water. The reaction mixture consists of two layers, even during heating. The duration of heating is about 20 hours at 70. Using the method of the preceding examples, about 0.55 g of vitamin is obtained, which melts at 245 ° C. with foaming.
10. The reaction mixture corresponds to the previous example, but 1.5 cm 'of chloroform is used instead of dioxane. When heated, the mixture becomes completely homogeneous. The duration of the heating, as well as the reaction temperature, agrees with that of the previous example. The vitamin obtained weighs 0.53-0.58 g. Melting point 240-242 C.
11. Prepare from a portion of dry pyridine and hydrochloric acid gas containing abs. Ethyl alcohol is the hydrochloride, which is carefully freed from the solvent in a vacuum.
One gives 0.5 part of 2-methyl-4-amino-5-thio: formamidomethyl-pyrimidine and 0.6 part of y-aoeto-y-chlo @ r-propyl ether of 2-methyl-2-oxy-3- chloro-tetrahydrofuran added, the mixture was gradually heated to 80 for one hour while stirring and held at this temperature for 3-4 hours.
Towards the end of the heating process, the vitamin crystallizes out of the solution. One gives 3-5 cm 'abs. Add alcohol and alcohol containing a little hydrochloric acid gas, then suck off the vitamin crystals after standing and cooling. The Vita min is obtained in the form of snow-white crystals. Melting point around 242-245.
By working up the mother liquor from the preceding examples, additional amounts of crystals can be obtained.
A great advantage of the process according to the invention consists, as tests have shown, among other things in the fact that the excellent yields are retained even when carried out on an industrial scale. The yields turned out to be excellent even when the amounts by weight given in the examples are increased by a factor of a thousand and more.
Vitamin B1 is intended to be used as a medicinal product.