CH221118A - Process for the preparation of a new cardiac glucoside. - Google Patents

Process for the preparation of a new cardiac glucoside.

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CH221118A
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    • A61K36/00Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185Magnoliopsida (dicotyledons)
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Description

  

  Verfahren zur Darstellung eines neuen     Herzglucosids.       Kristallisierte     Herzglucoside    sind bisher  meistens aus     Strophantus,    Digitalis, Oleander,       Convallaria    oder     Scilla    gewonnen worden.  Die Gattung     Adenium    wurde bisher zur Her  stellung von     Herzglucosiden    nur wenig ver  wendet.

   Dies beruht offenbar darauf, dass nur  in einem einzigen Falle ein kristallisiertes       Glucosid    erhalten werden konnte.     Perrot     &        Leprince    haben aus     Adenium        Hongkel        (Comp-          tes        rendus    1909, 149, 1393) einen amorphen       Stoff    isoliert, dem sie     Ilerzglucosideigen-          schaften    zuerkannten, den sie aber nicht  weiter zu reinigen vermochten.

       Krause        (Berl.          Klin.        Wchschr.    47, 1699     [1910])    beschreibt  einen rohen amorphen Extrakt aus     Adenium          coetaneum,    dem Herzwirksamkeit zukommt,  den er jedoch als "schmierige harzige Sub  stanz" schildert.     Boehm    (A.     Pth.    26, 165       [1890])    gelang die Darstellung einer kristal  lisierten Substanz aus     Adenium        Boehmianum          Schinz,    die er     "Echujin"    nennt.

   In der ge  nannten     Arbeit    sind     die    Eigenschaften des       Echujins    recht eingehend beschrieben.     Echujin            wird    als eine in Wasser sehr leicht und in  Chloroform     vollkommen    unlösliche Substanz  geschildert mit einem     Schmelzpunkt    von       120-18511.    Bei der     Säurehydrolyse        liefert          Echujin    ein     Aglucon        Echujetin    und Glucose.  



  Es wurde nun gefunden, dass man zu  einem neuen kristallisierten     Herzglucosid    ge  langen kann, wenn man     Adenium        somalense          Balf.        fil.    als Ausgangsmaterial verwendet.

    Bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur  Herstellung des neuen     Herzglucosids,    dem der  Name     Somalin    gegeben wurde     (Helvetica          Chimica    Acta 23, 548     [1940]),    werden aus  einem wässerigen Konzentrat aus     Adenium          somalense        Bal.        fil.,    z.

   B. aus einem durch  erschöpfende Extraktion des getrockneten       Wurzelfleisches    mit wässerigem Methylalko  hol und     anschliessende    Entfernung des Alko  hols erhältlichen wässerigen Konzentrat ist,  Nebenprodukte durch Umsetzung mit Blei  salzlösungen entfernt, dann wird die wässe  rige, an     Herzglucosid    gesättigte     Lösung        mit     Hilfe eines mit Wasser nicht     mischbaren              Lipoidlösungsmittels,    wie z. B. Chloroform,  extrahiert, der     Lipoidlösungsmittelextrakt    mit  einem wässerigen Alkohol, wie z. B.

   Methyl  alkohol, ausgewaschen und der so gereinigte       Lipoidlösungsmittelextrakt    eingedampft. Durch       LTmkristallisieren    des     Eindampfrücksta,ndes    aus  Äthanol kann man das neue     Glucosid    mit  dem Schmelzpunkt     19w-197      und der opti  schen Drehung von     [a];;    _     +    9,5   erhalten.

    Es besitzt die Bruttoformel     C3oHis0;    und die  Konstitution eines     Cymaroseäthers    des     Digit-          oxyg        enins.       Im Gegensatz zu     Echujin    kommt dem  neuen     Glucosid    geringere Wasserlöslichkeit  und sehr viel höhere     Chloroformlöslichkeit    zu.  Das neue     Herzglucosid    kristallisiert aus     31e-          thylalkohol    in Nadeln oder Tafeln vom     T.     195-198  , aus     Essigester-absolutem    Äther  in Tafeln vom gleichen Schmelzpunkt.

   Die       Legalreaktion    ist positiv, die     Keller-Kiliani-          reaktion    zeigt einen braunen Ring in kon  zentrierter Schwefelsäure und eine pracht  volle Blaufärbung des Eisessigs. Das     Genin     ist nicht wie beim     Echujin    an Glucose, son  dern an einen     Desoxyzucker,    nämlich     C.yma-          rose,    gebunden. Durch vorsichtige Säurehydro  lyse wird das neue     Herzglucosid    in     Cyma-          rose    und     Digitoxigenin    gespalten.

   Das neue       Herzglucosid    ist auch in pharmakologischer  Hinsicht wesentlich verschieden von den bis  her bekannten     Herzglucosiden.    Es ist unge  fähr zehnmal weniger toxisch als     Ouabain,     obgleich     systolischer    Stillstand des Frosch  herzens bei gleicher Dosis wie beim     Oua-          bain    eintritt.  



  Das neue     Glucosid    soll. therapeutische       Verwendung    finden.         Beispiel:     4,38 kg getrocknetes Wurzelfleisch von       Adenium        somalense    werden mit etwa 70 0;'0       iLNIethylalkohol    erschöpfend     percoliert    und der  Extrakt weitgehend vom Methylalkohol durch  Destillation im Vakuum befreit. Das wässe  rige Konzentrat wird mit einer basischen       Bleiacetatlösung    versetzt, bis kein weiterer    Niederschlag     mehr    erfolgt.

   Nach dem Zentri  fugieren des Niederschlages werden die über  schüssigen Bleisalze durch sorgfältige Zugabe  von     Dinatriumphosphat    gefällt. Nach Ent  fernung des entstandenen Bleiphosphats durch  Zentrifugieren wird die hellgelbe, wässerige  Lösung der     Glucoside    im Vakuum teilweise  eingedampft und dann noch mit Ammonium  sulfat versetzt. Die wässerige Lösung wird  nun mit Chloroform ausgeschüttelt und die       Chloroformlösung    mit wässerigem Methyl  alkohol (1 : 5) gewaschen.

   Die wässerige Lö  sung liefert beim Eindampfen 2,3     gr    eines  braunen, öligen Rückstandes mit starken       (-u'liicosidreaktionen.    Die     Chloroformlösung    hin  terlässt nach dein Eindampfen im Vakuum  26     gr    eines Hellgelben Körpers mit sehr  starken     (1lucosidreaktionen    und Herzwirk  samkeit. 2     gr    dieses Rohproduktes werden  in 20     cm3    absolutem Äthylalkohol gelöst,  filtriert und dann ganz sorgfältig mit Wasser,  bis eben eine Trübung bestehen bleibt, ver  setzt und der Kolben zur Kristallisation nun  einige Tage im Dunkeln sich selbst über  lassen.

   Nach kurzer Zeit     kristallisiert    das  neue     Glucosid    in prachtvollen Platten aus.  Dieses wird am besten aus absolutem     31ethyl-          alkohol    umkristallisiert, aus dem man es bei  hohen Konzentrationen als verfilzte Nadeln,  bei geringeren Konzentrationen als Platten  erhält. Der Schmelzpunkt liegt bei 195 bis  197 0, nachdem bei 133 bis 135       vorüber-          gellendes    Sintern und Abgabe von Kristal  lösungsmittel stattfindet.



  Process for the preparation of a new cardiac glucoside. Until now, crystallized cardiac glucosides have mostly been obtained from Strophantus, Digitalis, Oleander, Convallaria or Scilla. The genus Adenium has so far been used only slightly for the manufacture of cardiac glucosides.

   This is apparently based on the fact that a crystallized glucoside could only be obtained in a single case. Perrot & Leprince have isolated an amorphous substance from Adenium Hongkel (Comptes rendus 1909, 149, 1393), which they ascribed to glucoside properties, but which they were unable to purify further.

       Krause (Berl. Klin. Wchschr. 47, 1699 [1910]) describes a raw amorphous extract from Adenium coetaneum, which is effective for the heart, but which he describes as a "greasy, resinous substance". Boehm (A. Pth. 26, 165 [1890]) succeeded in preparing a crystallized substance from Adenium Boehmianum Schinz, which he calls "Echujin".

   In the work mentioned, the properties of Echujin are described in great detail. Echujin is described as a substance that is very easily soluble in water and completely insoluble in chloroform, with a melting point of 120-18511. During acid hydrolysis, echujin provides an aglucon echujetin and glucose.



  It has now been found that a new crystallized cardiac glucoside can be obtained by using Adenium somalense Balf. fil. used as starting material.

    In the process according to the invention for producing the new cardiac glucoside, which was given the name Somalin (Helvetica Chimica Acta 23, 548 [1940]), an aqueous concentrate of Adenium somalense Bal. felt.

   B. from an aqueous concentrate obtainable by exhaustive extraction of the dried root meat with aqueous methyl alcohol and subsequent removal of the alcohol, by-products are removed by reaction with lead salt solutions, then the aqueous solution, saturated with cardiac glucoside, is immiscible with water Lipoid solvents, e.g. B. chloroform, extracted, the lipoid solvent extract with an aqueous alcohol, such as. B.

   Methyl alcohol, washed out and the so purified lipoid solvent extract evaporated. By crystallizing the evaporation residue from ethanol, the new glucoside with the melting point 19w-197 and the optical rotation of [a] ;; _ + 9.5 received.

    It has the gross formula C3oHis0; and the constitution of a cymaro ether of digitoxyg enine. In contrast to Echujin, the new glucoside has lower water solubility and much higher chloroform solubility. The new cardiac glucoside crystallizes from ethyl alcohol in needles or tablets dated 195-198, from ethyl acetate absolute ether in tablets of the same melting point.

   The legal reaction is positive, the Keller-Kiliani reaction shows a brown ring in concentrated sulfuric acid and the glacial acetic acid turns beautifully blue. The genin is not bound to glucose, as is the case with echujin, but to a deoxy sugar, namely C.ymarose. Careful acid hydrolysis cleaves the new cardiac glucoside into cymarose and digitoxigenin.

   The new cardiac glucoside is also substantially different from the previously known cardiac glucosides in pharmacological terms. It is about ten times less toxic than ouabain, although systolic arrest of the frog's heart occurs at the same dose as with ouabain.



  The new glucoside is supposed to. find therapeutic use. Example: 4.38 kg of dried root meat from Adenium somalense are percolated with about 70% ethyl alcohol and the extract is largely freed from methyl alcohol by distillation in vacuo. A basic lead acetate solution is added to the aqueous concentrate until no further precipitation occurs.

   After centrifuging the precipitate, the excess lead salts are precipitated by carefully adding disodium phosphate. After the lead phosphate formed has been removed by centrifugation, the light yellow, aqueous solution of the glucosides is partially evaporated in vacuo and then ammonium sulfate is added. The aqueous solution is then extracted with chloroform and the chloroform solution is washed with aqueous methyl alcohol (1: 5).

   Upon evaporation, the aqueous solution yields 2.3 grams of a brown, oily residue with strong (-u'liicosidreaktion. The chloroform solution leaves behind after evaporation in vacuo 26 grams of a light yellow body with very strong (1lucosidreaktion and cardiac efficacy. 2 grams of this The crude product is dissolved in 20 cm3 of absolute ethyl alcohol, filtered and then very carefully with water until a cloudiness remains, and the flask is now left in the dark for a few days to crystallize.

   After a short time, the new glucoside crystallizes out in magnificent plates. This is best recrystallized from absolute methyl alcohol, from which it is obtained as matted needles at high concentrations and as plates at lower concentrations. The melting point is 195 to 197 0, after 133 to 135 temporary sintering and release of crystal solvent takes place.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines neuen kristallisierten Herzglucosids, dadurch ge kennzeichnet, dass man zu einem wässerigen Konzentrat aus Adenium somalense Balf. fil. Bleisalzlösungen zwecks Entfernung der un erwünschten Nebenprodukte zusetzt, die wäs serige, an Herzglucosid gesättigte Lösung mit Hilfe eines finit Wasser nicht mischbaren Lipoidlösungsmittels extrahiert, PATENT CLAIM: Process for the preparation of a new crystallized cardiac glucoside, characterized in that an aqueous concentrate of Adenium somalense Balf. fil. Add lead salt solutions to remove the unwanted by-products, extract the aqueous, cardiac glucoside-saturated solution with the aid of a finite water-immiscible lipoid solvent, den Lipoid lösungsmittelextrakt mit einem wässerigen Alkohol auswäscht und den so gereinigten Lipoidlösungsmittelextrakt eindampft. UNTERANSPRüCHE: 1.. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Lipoid lösungsmittel Chloroform verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man zum Aus waschen des Lipoidlösungsmittelegtraktes wässerigen Methylalkohol verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das Herz- glucosid aus Alkohol umkristallisiert. 5. Wash out the lipoid solvent extract with an aqueous alcohol and evaporate the purified lipoid solvent extract. SUBClaims: 1 .. Method according to claim, characterized in that the lipoid solvent used is chloroform. 2. The method according to claim, characterized in that aqueous methyl alcohol is used to wash off the lipoid solvent extract. 3. The method according to claim, characterized in that the cardiac glucoside is recrystallized from alcohol. 5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Bleisalz basisches Bleiacetat verwendet. Process according to claim, characterized in that basic lead acetate is used as the lead salt.
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