Verfahren zur Darstellung eines neuen Herzglucosids. Kristallisierte Herzglucoside sind bisher meistens aus Strophantus, Digitalis, Oleander, Convallaria oder Scilla gewonnen worden. Die Gattung Adenium wurde bisher zur Her stellung von Herzglucosiden nur wenig ver wendet.
Dies beruht offenbar darauf, dass nur in einem einzigen Falle ein kristallisiertes Glucosid erhalten werden konnte. Perrot & Leprince haben aus Adenium Hongkel (Comp- tes rendus 1909, 149, 1393) einen amorphen Stoff isoliert, dem sie Ilerzglucosideigen- schaften zuerkannten, den sie aber nicht weiter zu reinigen vermochten.
Krause (Berl. Klin. Wchschr. 47, 1699 [1910]) beschreibt einen rohen amorphen Extrakt aus Adenium coetaneum, dem Herzwirksamkeit zukommt, den er jedoch als "schmierige harzige Sub stanz" schildert. Boehm (A. Pth. 26, 165 [1890]) gelang die Darstellung einer kristal lisierten Substanz aus Adenium Boehmianum Schinz, die er "Echujin" nennt.
In der ge nannten Arbeit sind die Eigenschaften des Echujins recht eingehend beschrieben. Echujin wird als eine in Wasser sehr leicht und in Chloroform vollkommen unlösliche Substanz geschildert mit einem Schmelzpunkt von 120-18511. Bei der Säurehydrolyse liefert Echujin ein Aglucon Echujetin und Glucose.
Es wurde nun gefunden, dass man zu einem neuen kristallisierten Herzglucosid ge langen kann, wenn man Adenium somalense Balf. fil. als Ausgangsmaterial verwendet.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung des neuen Herzglucosids, dem der Name Somalin gegeben wurde (Helvetica Chimica Acta 23, 548 [1940]), werden aus einem wässerigen Konzentrat aus Adenium somalense Bal. fil., z.
B. aus einem durch erschöpfende Extraktion des getrockneten Wurzelfleisches mit wässerigem Methylalko hol und anschliessende Entfernung des Alko hols erhältlichen wässerigen Konzentrat ist, Nebenprodukte durch Umsetzung mit Blei salzlösungen entfernt, dann wird die wässe rige, an Herzglucosid gesättigte Lösung mit Hilfe eines mit Wasser nicht mischbaren Lipoidlösungsmittels, wie z. B. Chloroform, extrahiert, der Lipoidlösungsmittelextrakt mit einem wässerigen Alkohol, wie z. B.
Methyl alkohol, ausgewaschen und der so gereinigte Lipoidlösungsmittelextrakt eingedampft. Durch LTmkristallisieren des Eindampfrücksta,ndes aus Äthanol kann man das neue Glucosid mit dem Schmelzpunkt 19w-197 und der opti schen Drehung von [a];; _ + 9,5 erhalten.
Es besitzt die Bruttoformel C3oHis0; und die Konstitution eines Cymaroseäthers des Digit- oxyg enins. Im Gegensatz zu Echujin kommt dem neuen Glucosid geringere Wasserlöslichkeit und sehr viel höhere Chloroformlöslichkeit zu. Das neue Herzglucosid kristallisiert aus 31e- thylalkohol in Nadeln oder Tafeln vom T. 195-198 , aus Essigester-absolutem Äther in Tafeln vom gleichen Schmelzpunkt.
Die Legalreaktion ist positiv, die Keller-Kiliani- reaktion zeigt einen braunen Ring in kon zentrierter Schwefelsäure und eine pracht volle Blaufärbung des Eisessigs. Das Genin ist nicht wie beim Echujin an Glucose, son dern an einen Desoxyzucker, nämlich C.yma- rose, gebunden. Durch vorsichtige Säurehydro lyse wird das neue Herzglucosid in Cyma- rose und Digitoxigenin gespalten.
Das neue Herzglucosid ist auch in pharmakologischer Hinsicht wesentlich verschieden von den bis her bekannten Herzglucosiden. Es ist unge fähr zehnmal weniger toxisch als Ouabain, obgleich systolischer Stillstand des Frosch herzens bei gleicher Dosis wie beim Oua- bain eintritt.
Das neue Glucosid soll. therapeutische Verwendung finden. Beispiel: 4,38 kg getrocknetes Wurzelfleisch von Adenium somalense werden mit etwa 70 0;'0 iLNIethylalkohol erschöpfend percoliert und der Extrakt weitgehend vom Methylalkohol durch Destillation im Vakuum befreit. Das wässe rige Konzentrat wird mit einer basischen Bleiacetatlösung versetzt, bis kein weiterer Niederschlag mehr erfolgt.
Nach dem Zentri fugieren des Niederschlages werden die über schüssigen Bleisalze durch sorgfältige Zugabe von Dinatriumphosphat gefällt. Nach Ent fernung des entstandenen Bleiphosphats durch Zentrifugieren wird die hellgelbe, wässerige Lösung der Glucoside im Vakuum teilweise eingedampft und dann noch mit Ammonium sulfat versetzt. Die wässerige Lösung wird nun mit Chloroform ausgeschüttelt und die Chloroformlösung mit wässerigem Methyl alkohol (1 : 5) gewaschen.
Die wässerige Lö sung liefert beim Eindampfen 2,3 gr eines braunen, öligen Rückstandes mit starken (-u'liicosidreaktionen. Die Chloroformlösung hin terlässt nach dein Eindampfen im Vakuum 26 gr eines Hellgelben Körpers mit sehr starken (1lucosidreaktionen und Herzwirk samkeit. 2 gr dieses Rohproduktes werden in 20 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst, filtriert und dann ganz sorgfältig mit Wasser, bis eben eine Trübung bestehen bleibt, ver setzt und der Kolben zur Kristallisation nun einige Tage im Dunkeln sich selbst über lassen.
Nach kurzer Zeit kristallisiert das neue Glucosid in prachtvollen Platten aus. Dieses wird am besten aus absolutem 31ethyl- alkohol umkristallisiert, aus dem man es bei hohen Konzentrationen als verfilzte Nadeln, bei geringeren Konzentrationen als Platten erhält. Der Schmelzpunkt liegt bei 195 bis 197 0, nachdem bei 133 bis 135 vorüber- gellendes Sintern und Abgabe von Kristal lösungsmittel stattfindet.
Process for the preparation of a new cardiac glucoside. Until now, crystallized cardiac glucosides have mostly been obtained from Strophantus, Digitalis, Oleander, Convallaria or Scilla. The genus Adenium has so far been used only slightly for the manufacture of cardiac glucosides.
This is apparently based on the fact that a crystallized glucoside could only be obtained in a single case. Perrot & Leprince have isolated an amorphous substance from Adenium Hongkel (Comptes rendus 1909, 149, 1393), which they ascribed to glucoside properties, but which they were unable to purify further.
Krause (Berl. Klin. Wchschr. 47, 1699 [1910]) describes a raw amorphous extract from Adenium coetaneum, which is effective for the heart, but which he describes as a "greasy, resinous substance". Boehm (A. Pth. 26, 165 [1890]) succeeded in preparing a crystallized substance from Adenium Boehmianum Schinz, which he calls "Echujin".
In the work mentioned, the properties of Echujin are described in great detail. Echujin is described as a substance that is very easily soluble in water and completely insoluble in chloroform, with a melting point of 120-18511. During acid hydrolysis, echujin provides an aglucon echujetin and glucose.
It has now been found that a new crystallized cardiac glucoside can be obtained by using Adenium somalense Balf. fil. used as starting material.
In the process according to the invention for producing the new cardiac glucoside, which was given the name Somalin (Helvetica Chimica Acta 23, 548 [1940]), an aqueous concentrate of Adenium somalense Bal. felt.
B. from an aqueous concentrate obtainable by exhaustive extraction of the dried root meat with aqueous methyl alcohol and subsequent removal of the alcohol, by-products are removed by reaction with lead salt solutions, then the aqueous solution, saturated with cardiac glucoside, is immiscible with water Lipoid solvents, e.g. B. chloroform, extracted, the lipoid solvent extract with an aqueous alcohol, such as. B.
Methyl alcohol, washed out and the so purified lipoid solvent extract evaporated. By crystallizing the evaporation residue from ethanol, the new glucoside with the melting point 19w-197 and the optical rotation of [a] ;; _ + 9.5 received.
It has the gross formula C3oHis0; and the constitution of a cymaro ether of digitoxyg enine. In contrast to Echujin, the new glucoside has lower water solubility and much higher chloroform solubility. The new cardiac glucoside crystallizes from ethyl alcohol in needles or tablets dated 195-198, from ethyl acetate absolute ether in tablets of the same melting point.
The legal reaction is positive, the Keller-Kiliani reaction shows a brown ring in concentrated sulfuric acid and the glacial acetic acid turns beautifully blue. The genin is not bound to glucose, as is the case with echujin, but to a deoxy sugar, namely C.ymarose. Careful acid hydrolysis cleaves the new cardiac glucoside into cymarose and digitoxigenin.
The new cardiac glucoside is also substantially different from the previously known cardiac glucosides in pharmacological terms. It is about ten times less toxic than ouabain, although systolic arrest of the frog's heart occurs at the same dose as with ouabain.
The new glucoside is supposed to. find therapeutic use. Example: 4.38 kg of dried root meat from Adenium somalense are percolated with about 70% ethyl alcohol and the extract is largely freed from methyl alcohol by distillation in vacuo. A basic lead acetate solution is added to the aqueous concentrate until no further precipitation occurs.
After centrifuging the precipitate, the excess lead salts are precipitated by carefully adding disodium phosphate. After the lead phosphate formed has been removed by centrifugation, the light yellow, aqueous solution of the glucosides is partially evaporated in vacuo and then ammonium sulfate is added. The aqueous solution is then extracted with chloroform and the chloroform solution is washed with aqueous methyl alcohol (1: 5).
Upon evaporation, the aqueous solution yields 2.3 grams of a brown, oily residue with strong (-u'liicosidreaktion. The chloroform solution leaves behind after evaporation in vacuo 26 grams of a light yellow body with very strong (1lucosidreaktion and cardiac efficacy. 2 grams of this The crude product is dissolved in 20 cm3 of absolute ethyl alcohol, filtered and then very carefully with water until a cloudiness remains, and the flask is now left in the dark for a few days to crystallize.
After a short time, the new glucoside crystallizes out in magnificent plates. This is best recrystallized from absolute methyl alcohol, from which it is obtained as matted needles at high concentrations and as plates at lower concentrations. The melting point is 195 to 197 0, after 133 to 135 temporary sintering and release of crystal solvent takes place.