DE1643174C3 - Process for the preparation of 16 acyl gitoxin - Google Patents

Process for the preparation of 16 acyl gitoxin

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DE1643174C3 DE19671643174 DE1643174A DE1643174C3 DE 1643174 C3 DE1643174 C3 DE 1643174C3 DE 19671643174 DE19671643174 DE 19671643174 DE 1643174 A DE1643174 A DE 1643174A DE 1643174 C3 DE1643174 C3 DE 1643174C3
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Guenther Dr.Phil. Baumgarten
Werner Prof.Dr.Med. X 3000 Magdeburg Foerster
Rolf Reissbrodt
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel- 25 K. Mtyatake, A. Okano, K. Moji, T. Miki lung von 16-Acetylgitoxin. A. Sakashita, Chem. Pharmac. Bull. [Japan], 8,The invention relates to a method of manufacturing 25 K. Mtyatake, A. Okano, K. Moji, T. Miki treatment of 16-acetylgitoxin. A. Sakashita, Chem. Pharmac. Bull. [Japan], 8,

Gitoxin ist ein Cardanolidglykosid aus Digitalis- 1144 [1960] sowie G. Baumgarten, Cach. Phar arten, vornehmlich der Digitalis purpurea, das wegen maz., 295,305 [1962]). Für eine Darstellung in Men seiner schlechten physikalischen Eigenschaften medi- gen, wie sie für den Therapie-Bedarf benötigt werzinisch nicht genutzt werden kann. Untersuchungen 30 den, können diese Verfahren nicht benutzt werden, mit Acyl verbindungen des Gitoxins, die in den letz- Ziel und Aufgabe der Erfindung war daher, einGitoxin is a cardanolide glycoside from Digitalis-1144 [1960] and G. Baumgarten, Cach. Phar species, especially the Digitalis purpurea, which because of maz., 295,305 [1962]). For a representation in Men its poor physical properties mediate as they are required for therapy cannot be used. Examinations 30 den, these procedures can not be used, with acyl compounds of gitoxin, which in the final aim and object of the invention was therefore a

ten Jahren durchgeführt wurden (Kaiser, 1956: für die Produktion geeignetes Verfahren für 16-Acyl-16-Formylgitoxin; Repke und Megges, 1963: gitoxine zu ermitteln.th years ago (Kaiser, 1956: suitable for production process for 16-acyl-16-formylgitoxin; Repke and Megges, 1963: to determine gitoxine.

Penta-acetyl-gitoxin u. a.) ergaben, daß die Substitu- Es wurde gefunden, daß sich ein praktisch nurPenta-acetyl-gitoxin and others) showed that the substituents were found to be practically only

tion einer Formylgruppe am C16-Atom des Genins 35 16-Acetylgitoxin und Gitoxin enthaltendes Gemisch oder eine Peracetylierung aller freien Hydroxylgrup- durch präzise Acetylierung des Gitoxins und nachfolpen zu pharmakologisch und klinisch gut wirksamen gende schonende Verseifung gewinnen läßt, das durch Glykosiden führt. Da Formylgitoxin in reiner Form ein Verteilungsverfahren unter Verwendung der Menur eine beschränkte Haltbarkeit aufweist, wird es thode von O'Keeffe mit einem geeigneten Phasennur im natürlichen Verband mit anderen Glykosiden 40 gemisch, z. B. Tetrachlorkohlenstoff-Chloroform-(Digitoxin, Gitoxin und Verodoxin) und Resorptions- Methanol-Wasser, in 16-Acetylgitoxin und Gitoxin förderern medizinisch verwendet (deutsche Auslege- getrennt werden kann. Das erfindungsgemäße Verschrift 1 063 160). 16-Acylgitoxine mit Homologen fahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein geder Ameisensäure, z. B. Essigsäure oder Propion- maß Beispiel erhältliches Gemisch aus Di- und Trisäure, besitzen gegenüber dem 16-Formylgitoxin eine 45 aeetylgitoxin bei Raumtemperatur mit einem 1,15-erheblich höhere Stabilität, sind aber schwer darstell- fachen molaren Überschuß an verdünnter wäßriger bar. Sie besitzen aus folgendem Grunde ein besonde- Natriumbicarbonatlösung bezogen auf eingesetztes res Interesse: Pentaacetyl-gitoxin hat sich als ein Gitoxin versetzt und das erhaltene Gemisch von Gitlangwirkendes Glykosid erwiesen, dessen Wirkungs- oxin und 16-Acetylgitoxin einer multiplikativen Verdauer im Bereich Digoxin—Digitoxin liegt. Eigene 50 teilung unterzieht. Das zurückgewonnene Gitoxin systematische tierexperimentelle Untersuchungen kann erneut verwendet werden. (Förster) mit zahlreichen Mono- und Polyacetyl-tion of a formyl group on the C16 atom of the genin 35 16-acetylgitoxin and gitoxin-containing mixture or a peracetylation of all free hydroxyl groups through precise acetylation of the gitoxin and subsequent to pharmacologically and clinically effective, gentle saponification, which leads to glycosides. Since formylgitoxin in its pure form has a limited shelf life, a method of distribution using the Menur, it is only mixed with other glycosides 40 in natural association with a suitable phase, e.g. B. carbon tetrachloride-chloroform (digitoxin, gitoxin and verodoxin) and resorption methanol-water, in 16-acetylgitoxin and gitoxin promote medicinal use (German interpretation can be separated. The inventive regulation 1 063 160). Driving 16-acylgitoxins with homologs is characterized in that one geder formic acid, e.g. B. acetic acid or propionic acid, for example, a mixture of di- and tri-acid, compared to 16-formylgitoxin, have an acetylgitoxin at room temperature with a 1.15-considerably higher stability, but are difficult to represent times the molar excess of dilute aqueous bar. They have the following reason one besonde- sodium bicarbonate based on starting res Interest: Pentaacetyl-gitoxin has displaced as a gitoxin and the resulting mixture of Gitlangwirkendes glycoside proven oxine its impact and 16-Ace t ylgitoxin a multiplicative digests in the area digoxin Digitoxin lies. Own 50 undergoes division. The recovered gitoxin from systematic animal studies can be used again. (Förster) with numerous mono- and polyacetyl

verbindungen des Gitoxins ergaben, daß die verbes- _ .Compounds of Gitoxin showed that the improved _.

serte orale Wirkung in spezifischer Weise an die Ace- BeispielAdded oral effects in a specific way to the Ace example

tylierung der 16-Hydroxylgruppe gebunden ist (ahn- 55tylation of the 16-hydroxyl group is bound (ahn- 55

Hch dem 16-Formylgitoxin), während eine Zucker- 13,6 g Reinstgitoxin werden in 450 ml Pyridin heißHch the 16-formylgitoxin), while a sugar- 13.6 g of pure gitoxin are hot in 450 ml of pyridine

acetylierung allein (Acetylgitoxin-« oder -ß) keine gelost und bei Raumtemperatur 2 Stunden 10 Minuwesentliche Steigerung der oralen Wirksamkeit be- ten mit 90 ml Acetanhydrid von 95%) Gehalt acetydingt bzw. keine klare Dosis-Abhängigkeit der Wir- Hert. Man gießt unter Rühren in 4,5 I destilliertem kung erkennen läßt. Da die enzymatische Desacety- 60 Wasser und saugt das ausgefallene Produkt ab. Nach lierung des Ponta-acetylgitoxins im Organismus wahr- dem Nachwaschen mit Wasser und Trocknen werden scheinlich langsam vor sich geht und dadurch auch 14,0 g acetyliertes Gitoxin erhalten (Diacetyl- und die gegenüber Giloxin erheblich längere Wirkungs- Triacetylgitoxin). Das acetylierte Gitoxin wird in dauer zu erklären ist, war anzunehmen, daß ein an 2,7 1 Methanol gelöst und mit 1,68 g Natriumhyder 16-Hydroxylgruppe des Genius gezielt mono- 65 drogenkarbonat in 300 ml Wasser 65 Stunden bei acetyliertes Gitoxin, das der menschliche Organismus Raumtemperatur entacetyliert. Man neutralisiert mit schneller abbauen kann als ein hochacyliertes Den- 0,1 η-Salzsäure und engt im Vakuum bis auf 200 ml vat, ein oral gut wirksames Kardiakum mit schnell wäßrige Lösung ein. Das zum Teil ausgefallene GIy-acetylation alone (acetylgitoxin- «or -ß) no dissolved and at room temperature 2 hours 10 minutes substantial increase in oral efficacy. It is poured into 4.5 l of distilled kung while stirring. As the enzymatic desacety- 60 water and sucks off the precipitated product. After the ponta-acetylgitoxin has settled in the organism, washing with water and drying is apparently slow and 14.0 g of acetylated gitoxin are obtained (diacetylgitoxin and triacetylgitoxin, which is considerably longer than that of giloxin). The acetylated gitoxin is to be explained in the long run, it was to be assumed that one dissolved in 2.7 l of methanol and with 1.68 g of sodium hyder 16-hydroxyl group of the Genius targeted mono- 65 drug carbonate in 300 ml of water 65 hours with acetylated gitoxin, the the human organism deacetylates at room temperature. It is neutralized and can degrade faster than a highly acylated den- 0.1 η-hydrochloric acid and concentrated in vacuo to 200 ml of vat, an orally effective cardiac, with a rapidly aqueous solution. The partially failed GIy-

kosid wird in Chloroform aufgenommen, die wäßrige Lösung anschließend mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die angefallene Schmelze enthält Gitoxin (im Durchschnitt 60%) und 16-Acetyl-gitoxin (im Durchschnitt 40%). Ausbeute: 13,3 g. Das teilweise entacetylierte Substanzgemisch (a) wird nun durch multiplikative Verteilung nach O'Keeffe (vgl. E. Meeker, Verteilungsverfahren im Laboratorium. Verlag Chemie, 1955, Weinheim, Bergstraße) in 5 Elementen getrenntKoside is taken up in chloroform, the aqueous solution then extracted with chloroform. The combined chloroform solutions are dried over sodium sulfate and in vacuo to Concentrated to dryness. The resulting melt contains gitoxin (on average 60%) and 16-acetyl-gitoxin (on average 40%). Yield: 13.3 g. The partially deacetylated substance mixture (a) is now by multiplicative distribution according to O'Keeffe (cf. E. Meeker, distribution method in the laboratory. Verlag Chemie, 1955, Weinheim, Bergstrasse) separated into 5 elements

Lösungsmittel: Methanol zu Wasser zu Chloroform zu Tetrachlorkohlenstoff = 3:2:1,4:0,7; je Verteilungsschritt Solvent: methanol to water to chloroform to carbon tetrachloride = 3: 2: 1.4: 0.7; per distribution step

600 ml Oberphase,
50 ml Unterphase,600 ml upper phase,
50 ml lower phase,

600 mg Substanz (a),600 mg substance (a),

zugegeben in die Mittelstellung.admittedly in the middle position.

Ausbeute aus der LTnterphase: 4,0 g 16-Acetyl-gitoxin mit 85 % Reinheit, aus der Oberphase 6,85 g Gitoxin mit geringen Spuren 16-Acetyl-gitoxin. Die restliche Substanz verbleibt in der Apparatur und wird bei späteren Verteilungsgängen wieder verarbeitet. Yield from the lower phase: 4.0 g of 16-acetylgitoxin with 85% purity, 6.85 g of gitoxin with small traces of 16-acetyl-gitoxin from the upper phase. the the remaining substance remains in the apparatus and is processed again in later distribution processes.

Claims (1)

einsetzender und gut steuerbarer Wirkung ist. Ein-onset and easily controllable effect. A- D t . . gehende pharmakologische Untersuchungen von D t . . ongoing pharmacological studies of Patentanspruch: 16-AcetyI-gitoxin bestätigen diese Annahme. MitClaim: 16-AcetyI-gitoxin confirm this assumption. With einer minimalen LD100 von etwa 0,3 mg/kg bei iv.-In-a minimum LD 100 of about 0.3 mg / kg for iv.-In- Verfahren zur Herstellung von 16-AcetyIgit- 5 fusion an der Katze zählt 16-AcetyI-gitoxin zu den oxin, dadurch gekennzeichnet, daß . relativ stark wirksamen Glykosiden (fur Lanatosid C man ein gemäß Beispiel erhältliches Gemisch aus und Digoxin werden LDI00-Werte von ü,2> bis Di- und Triacetylgitoxin bei Raumtemperatur nut 0,28 mg/kg in der Literatur angegeben) Bei zeitloser einem l,15fachen molaren Überschuß an ver- Nachbeobachtung betrug die LD50 nach lntraduodedünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, be- ίο naler Gabe an der Katze etwa 0,1 mg/kg. Bestimmt zogen auf eingesetztes Gitoxin, versetzt und das man in üblicher Weise die Resorptionsquote bei der erhaltene Gemisch von Gitoxin und 16-Acetyl- Katze, so findet man innerhalb der Zeitspanne von gitoxin einer multiplikativen Verteilung unter- 3 bis 5 Stunden nach der intraduodenalen Gabe der zieht. minimalen LD)0 eine Resorption von etwa 60%,.Process for the production of 16-AcetyIgit- 5 fusion in the cat counts 16-AcetyI-gitoxin to the oxins, characterized in that. relatively strong glycosides (for lanatoside C one can obtain a mixture of digoxin and LD 100 values from 1.2 to di- and triacetylgitoxin at room temperature only 0.28 mg / kg in the literature) After observation, the LD 50 after intraductor-dilute aqueous sodium bicarbonate solution, after administration to the cat, was about 0.1 mg / kg. Certainly added to the gitoxin used, added and that the resorption rate of the mixture of gitoxin and 16-acetyl cat obtained in the usual way is found within the period of gitoxin a multiplicative distribution of 3 to 5 hours after the intraduodenal administration pulls. minimal LD ) 0 an absorption of about 60%. 15 Das Maximum ;r Resorption von Penta-acetyl-giioxin bei der Katze liegt wesentlich spaten Α·;ΐ Grund der Tierversuche konnte daher eine klinische Wirkung des 16-Acetyl-gitoxins vorausgesagt werden, die15 The maximum; r absorption of penta-acetyl-giioxin in the cat lies considerably late Α ·; ΐ The reason of the animal experiments could therefore have a clinical effect of 16-acetyl-gitoxins can be predicted that etwa der von Lanataglykosiden entspricht. Erste kli-roughly corresponds to that of lanata glycosides. First climate 2o nische Versuche bestätigen diese Voraussage. Die Frage der technischen Herstellung ist daher von wirtschaftlicher Bedeutung.2onical experiments confirm this prediction. the The question of technical production is therefore of economic importance. Die Darstellung des 16-Acetyl-gitoxins ist mehr fach in der Literatur beschrieben worden (vglThe preparation of 16-acetylgitoxin has been described several times in the literature (cf.
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