Verfahien zui, fe-Gtüwazng vt5
Die Erfl.1CItt.ii7, betrifft . e x
31iä@:c2.rl.@@a von
1d-Acyl-Deitvaten des-ä.lox@i.n sr
di texim ist ein. Gaan@c:ci@:L@kosic aas Digitaltsarteil
Pornerlmlici1 di=1, x@s3.iali@@ pcirgu:zea, -das wegen seiner
schleckten pliyslkaliuchen Eigenschaften zrled'_.S@`q.a@:le@@
nicht gannazw weiden häntx.y 1T1atersachungen mi.t Acyi.
crbindnr@gej@ dc t:%ti@x3.g die in den ?.e-t7#ten jähren.
daerbgeführt Wurden @tr.;äar 1956:
16a-@`v@=@y@@;i@@x treu
ßepke und alegges .n63 Pes@tr.@acstyh-gi. tü:.@ i.t
u, a, j .er-
gaben» daß die Sub-eti twtion einer Farmyigrappe am
G L6-Atem des Genius oaär eine Peracctylicr cuag aller
freien edroxylgruppen zu klini p c h
gutwixksamen Glykosidvea fühlet. Da Parmylgitox:lrx In
reiner Porm nur eine beehriüikte Haltbarkeit aufweist"
wird en nzu* im natürlichen Verband mit-andgren Gly
kosiäen tDigitoxin,9 Gitoxin md Vevddoxinj cuid l@esoxp-
tiünsforderern medizirti ach verwendet. (DAS 1. o65 16c
Klo 12 o), 16-Acylgitoxine mir Homologen. der Ame.isen.-
swareQ Z.B. Essigsäure- oder Proptonsäure, besitzen
gegenüber dem eine erheblich hshere-
stabilitUtg sind abew schmg &aestelleö Sie besitzen
aus folgendem Erde 'Win besc4Habeo AAL b4"JCDR7
i- F
WoV tyl-gitcxin hat aic @r-
erwiesenp dessen Wiekungsdauer, . Yreieh Digor-
Digitcxin liegt. Eigene .ajo%omatioche
'Untersuchungen (Färeter) mit-ä.rei.clzen-1Q@@o## tann Poly-
acetyl.vewbi:iad,on dos Gitozine ergabenr &adie vor
besserte Orale WJxkin spQZiff.schux Telee "d17:. die
AcetV1yerang der 16-t.ydx@owjlgrappe gebunden ist (ä-i#.
1ich deln 16-PCrmylgi.'rox.n während pi.D.a Zuckeraentylle-
nt lsn 0 ad@r .@ ) ktrieentie
Steigerung der oralen Wirlsamkeit,beding* bzwo Feire __
klare Dosis-Abhängigkeit der Wirkung erkaimen läßt.
Da die enaaymatisehQ Deeaestylierung des Penfia--acF'u;r1--
.eatoxiw im Organismus wahrscheinlich lwigsam vor Cch
':
`jht und dadurch auch die gegenüber Gitoxin srheblIeh
Ungere Viirkrngsäauer zu erkläran ist # war r.nzu-iezimeii.,
:iÄf eln an der 16-Hydroyylgruppe deseniun @,e:.i@s@t
a;onoacetylicg@ tes Gitoxias das der :mr,.schliehe @rgaa3.@@?_?
tichneller abbauen kann als ein hoehacyliertes
Dexivat,
ein oral gut wirksames Kardiakum mit ®ehsnel? vß.nsä7^_@::äe@y
une. gut s tTeaerbarer Wirkung ist. @xngeh.@:Ece pha@:@La m
a
kologische Untersuchungen von 16»..cety.1-Zitoxi-a be @-
statigen diese Annahme. Mit einer minimalen L0140
vor.
etwa orz F-bei ivo-1nfnsian an der Katzo zählt 16--
Aca 'uyZ-gitoxin zu den relativ stark wirkaamon Glykc@sLden
(für lanatosid und Digoxin werden LDi00®1F;;e#-''@ c:
vov
o;23 bis oi,28 mgfkg in C.er Literatur angegeb'ün).
Bei
zditI®ser Nachbeobachtung betrug dis DD5® nach intrgäuo-.
denaler Gabe an der Katze --etw 0,1 14 Beb timu t
man
i n Libliehpr Y;alee die Regorntiansquote ba$ dgg
VZJ S sr-
findet, man inrier#alb der Zeitopanne von 3 bis 5 Stu;dt>,n
nach der äntradaoderalen Gabe der minimalem LDloo eine .
Resorption von @tiwa 6q ß DREI Mimumi
der Resorption- von f
bei. Jet, re tzff>§ lle"unblict _
vc.12dens dIe Gfa -dor vonft'@@@'@@@n
,Zote klochee Versneh` '##."s3`#:#!°6. diese "oi°&?ä.£$sag®a
Dte Pxage der technischen Herstellung ist daher von _
Die Darütollung darr 3..-A.c tylAG.toxiist mehrfach
in
der 'iteratuz %ea.ak@ iot!en viordena ta:c rtea@@
^
Pür eine Da:eDtelimZ' in ?y18iigeüee wie a:Lo
fÜr den
v
Thezaple-dadf benö tagt werden" könneib diee @rr .
faen nicht benutzt- worden, d ' .
Ziel und Aufgabe der Erfindung war daher, elsi -
für die Produktion ßeeiznetes herfahren fur 3.6-
Acylgitoxisae zu' ermitteln.. .
Es wurde. gefunden= daß sich ein praktisch nta: -
16--Aco tylgi toxin rund Gitoxin anthaltendes Gemisch
durch präzise Acatylierüne des Gitoxins Und -nach-
folgende schonende vƒraeifurv gewinnen lärty das
durch ein ye3-teilungavorfahren unter Verwondaag
der Methode von 0'Reeffe mit einem geeigneter
Phasengemiaeh: s. i3 ''.Ce'tp&c@@lflrkol.@tgns@ff--Cblo.r-oiorra-
Jetharol-Wesoer F - in Z 6-Ace tylgitox_in und C-utoxn
ge-
trennt, werden kann Iss ?urächgewonnene G3toxln kann
erneut verwendet nordence
Beispiel:
15,6 $ Reinetgitoxin werden In 45o ml Pyridin heiß
gelda-t und bei Raumtemporatiir 2 Stranden lo Mßnutan.
mit 9o ml Acetanhydrid von 95 % Gehalt acety fiert ö
wMar) gießt unter Rühren 3.n 425 I des t * Wasser und
sangt das ausgefallene Produkt ab. 1Garh dem Nach
wnachen mit Wasser und-Trocknen werden 14,0 g
Et-etyliertes Gitoxin erhalten (D:;acetyl- und
?riacetylgitosin). Das acotylierte Gitoyin Vird in
''.!7 1 Methanol gelöst und mit 1968 g Natrium --
hyärogeakarbonat in 30o ml Wasser 65 Stunden bei
Yaumtemperatur entac®tpliort. llan neu`tralielert mit
a,1 n Salzsäure und engt im Vakuum bis auf Zoo ml
AUrige Lösung ein. Das zum Teil ausgefallene Olykosid.-
wird in Chloroform außgeaorment die wäfrige hösung
anschliesend mit chlorofoxn auagesehdttelt. _kie
vereinigten Chlorof ®rmlös en werden über Natriua-
aulfet getrocknet und 3m Vakuum surr Trockne etnge..#-
engt.. Die angefallene Sehmalze enthält - Q$toxinJXe fio- 5)
und ' 6-kce tyl-gitoxira. @j 4 o :@ - A uan beute : 3.3 ,3
g.
Das teilweise entacetyliexte Stlbste#nsgem?-sch (a)
wird n13n durch multiplikative Verteilung nach
0' Kaoffe in 5 'Elementen getrennt.
%öam@gsmi-ttel:l@tkar@ol s Wasser s Chloroforms
Tetraehlorköhlenstoff = 3 s 2 s 1, 4 s o,? o
je Verfieilungssehritt
6oo ml Oberphase
5o ml Unterphase
6oo mg Substanz (a), zugegeben in die
Mittelstellung.
Ausbeute aus der Unterphgses 4,o g 16-Äoetyl-aito:in
mit 85 9% Reinheit, aus der Oberphase 6,85 g Gftorin
mit geringen Spuren 16 Aaetyl-Eitoxin. Die restliche
Substanz verbleibt in der Apparatur und wird bei
späteren Verteilungsgängen wieder verarbeitet.
Procedures zui, fe-Gtüwazng vt5
The Erf l .1CItt.ii7, concerns . e x 31iä @: c2.rl. @@ a of
1d-Acyl-Deitvaten des-ä.lox@in sr
di texim is a. Gaan @ c: ci @: L @ kosic aas digital part
Pornerlmlici1 di = 1, x @ s3.iali @@ pcirgu: zea, -that because of his
licked pliyslkaliuchen properties zrled '_. S @ `qa @: le @@
not gannazw graze häntx.y 1T1aterachungen mit.t Acyi.
crbindnr @ gej @ dc t: %ti@x3.g those in the? .e-t7 # th years.
were carried out @tr.; äar 1956:
16a- @ `v @ = @ y @@; i @@ x loyal
ßepke and alegges .n63 Pes @ tr. @ acstyh-gi. tü:. @ it u, a, j .er-
gave »that the sub-establishment of a Farmyigrappe on
G L6-Atem des Genius oaär a Peracctylicr cuag aller
free edroxyl groups to clinical pch
feel good-wicking glycosidic vea. Da Parmylgitox: lrx In
pure porm only has a limited shelf life "
is en nzu * in the natural association with -andgren Gly
cosies tDigitoxin, 9 Gitoxin md Vevddoxinj cuid l @ esoxp-
medizirti also used. (DAS 1. o65 16c
Klo 12 o), 16-acylgitoxins with homologues. the ants.-
swareQ Eg acetic acid or proponic acid
compared to the one considerably higher
stability are abew schmg & aestelleö you own
from the following earth 'Win besc4Habe o AA L b4 "JCDR7 i- F
WoV t yl-gitcxin has aic @ r-
proven p whose weighing duration,. Yreieh Digor-
Digitcxin lies. Own .ajo% omatioche
'Investigations (Färeter) with-ä.rei.clzen-1Q @@ o ## tann Poly-
acetyl.vewbi: iad, on dos Gitozine result r & adie above
better Orale WJxkin spQZiff.schux Telee "d17:. die
AcetV1yerang which is tied to 16-t.ydx@owjlgrappe (ä-i #.
I deln 16-PCrmylgi.'rox.n during pi.Da Zuckeraentylle-
nt lsn 0 ad @ r. @ ) ktrieentie
Increase in oral whiteness, conditional * or Feire __
clear dose-dependency of the effect can be ascertained.
Since the enaaymatisehQ deeaestylation of the Penfia - acF'u; r1--
.eatox i w in the organism probably forever before Cch ':
`jht and therefore also the opposite of Gitoxin rheblIeh
Ungere Viirkrngsäauer is to be explained # war r.nzu-iezimeii.,
: iÄf eln on the 16-hydroyl group deseniun @, e: .i @ s @ t
a; onoacetylicg @ tes Gitoxias das der: mr, .schliehe @ rgaa3. @@? _?
can degrade faster than a highly acylated dexivative,
an orally effective cardiac with ®ehsnel? vß.nsä7 ^ _ @ :: äe @ y
une. good stearable effect is. @xngeh. @: Ece pha @: @ La m
a
ecological investigations of 16 ».. cety.1-Zitoxi-a be @ -
support this assumption. With a minimum L0140 before.
about orz F-bei ivo-1nfnsian an der Katzo counts 16--
Aca'uyZ-gitoxin to the relatively strongly effective Glykc @ sLden
(for lanatosid and digoxin, LDi00®1F ;; e # - '' @ c: vov
o; 23 to oi, 28 mgfkg given in C.er literature). at
zditI®ser follow-up was dis DD5® after intrgäuo-.
denaler transfer to the cat --etw 0.1 14 Beb ti mu t you
i n Libl i ehpr Y; alee the Regorntiansquote ba $ dgg VZJ S sr-
Finds that one inrier # alb the time lapse of 3 to 5 hours; dt>, n
after the intraodermal administration of the minimal LDloo one.
Resorption of @tiwa 6q ß DREI M imumi der resorption- of f
at. Jet, re tzff> § lle " unbli c t _
vc.12dens dIe Gfa -dor from ft '@@@' @@@ n
, Zote klochee Versneh` '##. "S3` #: #! ° 6. This " o i ° &? Ä. £ $ s ag®a
The Pxage of technical production is therefore of _
The presentation of the 3 ..- Ac tylAG.tox i is several times in
the 'iteratuz% ea.ak @ io t! en viorden a ta: c rtea @@ ^
Pür a Da: eDtelimZ 'in? Y18iigeüee like a: Lo for the
v
Thezaple-dadf required "can diee @rr.
faen not been used, d ' .
The aim and object of the invention was therefore to
heated up for production for 3.6-
Acylgitoxisae to ' determine ...
It was. found = that a practical nta: -
16 - Aco tylgi toxin around Gitoxin anthaltendes mixture
through precise Acatylierüne of the Gitoxin and -after-
the following gentle vƒraeifurv win lärty das
by a ye3 division ancestor under Verwondaag
0'Reeffe's method with a suitable one
Phase matching: s. I3 ''.Ce'tp& c @@ lflrkol. @ Tgns @ ff - Cblo.r-oiorra-
Jetharol-Wesoer F - in Z 6-Ace tylgitox_in and C-utoxn ge
separates, can Eat can be recovered G3toxln
used again nordence
Example:
15.6 $ Reinetgitoxin get hot in 45o ml of pyridine
gelda-t and at room temperature 2 strand lo Mßnutan.
with 90 ml acetic anhydride of 95% content acety fiert ö
wMar) pours 3.n 425 l of the t * water and
sings off the failed product. 1Garh after
Wake up with water and dry, 14.0 g
Et-ethylated gitoxin obtained (D:; acetyl and
? riacetylgitosin). The acotylated Gitoyin Vird in
''.! 7 1 methanol dissolved and mixed with 1968 g sodium
Hydrogen carbonate in 30o ml of water for 65 hours
Room temperature entac®tpliort. llan neu`tralielert with
a, 1 N hydrochloric acid and concentrated in vacuo down to zoo ml
Aqueous solution. The partly unusual ol y kosid.
the aqueous solution is added to chloroform
then auagesehdttelt with chlorofoxn. _kie
combined chlorine solution are poured over sodium
aulfet dried and 3 m vacuum surr dry some .. # -
narrows .. The resulting visual malt contains - Q $ toxinJXe fio- 5)
and '6-kce tyl-gitoxira. @j 4 o: @ - A uan prey: 3.3, 3 g.
The partially deacetylated body # nsgem? -Sch (a)
becomes n13n by multiplicative distribution according to
0 'Kaoffe separated into 5' elements.
% öam @ gsmi-ttel: l @ tkar @ ol s water s chloroform
Tetra chloride carbon = 3 s 2 s 1, 4 so ,? O
per stage of distribution
600 ml upper phase
50 ml lower phase
600 mg of substance (a) added to the
Middle position.
Yield from Unterphgses 4, og 16-Äoetyl-aito: in
with 85 9% purity, 6.85 g gftorin from the upper phase
with small traces of 16 aetyl- egg toxin. The rest of
Substance remains in the apparatus and becomes with
processed again later distribution runs.