DE1568924C - Proscillaridine ketals and process for their preparation - Google Patents
Proscillaridine ketals and process for their preparationInfo
- Publication number
- DE1568924C DE1568924C DE19661568924 DE1568924A DE1568924C DE 1568924 C DE1568924 C DE 1568924C DE 19661568924 DE19661568924 DE 19661568924 DE 1568924 A DE1568924 A DE 1568924A DE 1568924 C DE1568924 C DE 1568924C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- proscillaridin
- acetonide
- proscillaridine
- acetone
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- MYEJFUXQJGHEQK-ALRJYLEOSA-N Proscillaridin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C=C2CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C5=COC(=O)C=C5)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1 MYEJFUXQJGHEQK-ALRJYLEOSA-N 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 229960003584 proscillaridin Drugs 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L Copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940097217 CARDIAC GLYCOSIDES Drugs 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- OVUOVMIMOCJILI-KFZANIOBSA-N scillarenin Chemical compound C=1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C=C5CC4)C)CC[C@@]32C)C=CC(=O)OC=1 OVUOVMIMOCJILI-KFZANIOBSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-M triacetate(1-) Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC([O-])=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 3-Pentanone Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 1
- -1 Glycoside acetonides Chemical class 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 1
- 241001071864 Lethrinus laticaudis Species 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N Rhamnose Chemical group C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Description
worin jeweils R und R1 Methyl- oder Äthylreste bedeuten, in an sich bekannter Weise umsetzt.wherein in each case R and R 1 represent methyl or ethyl radicals, is reacted in a manner known per se.
Proscillaridin hat neuerdings als Therapeuticum zur Behandlung der Herzinsuffizienz erhebliche Bedeutung erlangt. Es weist in mehrfacher Hinsicht gegenüber den bisher bekannten Herzglykosiden interessante Eigenschaften auf.Proscillaridin has recently gained considerable importance as a therapeutic agent for the treatment of heart failure attained. Compared to the previously known cardiac glycosides, it is interesting in several respects Properties on.
Die Resorptionsquote des Proscillaridins bei oraler Verabreichung liegt bei 35%. Es schien daher interessant, Versuche zur weiteren Erhöhung des in die Blutbahn übertretenden Dosisanteils durchzuführen. Soweit hierzu chemische Veränderungen des Glykosid-Moleküls in Frage kamen, boten sich auf Grund des Standes der Technik zwei grundsätzliche Wege an.The rate of absorption of proscillaridin after oral administration is 35%. It therefore seemed interesting Attempts to further increase the portion of the dose transferred into the bloodstream. As far as this chemical changes of the glycoside molecule came into question, offered due to the Prior art suggests two basic approaches.
Die erste Möglichkeit besteht darin, im Molekül vorhandene Hydroxylgruppen mit Essigsäure zu verestern. Nach den Befunden von R. M e g g e s und K. R e ρ k e (Naunyn Schmiedebergs Archiv der Experimentellen Pathologie, 241, 534 [1961]) war hierdurch eine verbesserte Resorption des Proscillaridins unter voller Erhaltung der Herzwirksamkeit zu erwarten.The first option is to esterify any hydroxyl groups present in the molecule with acetic acid. According to the findings of R. M e g e s and K. R e ρ k e (Naunyn Schmiedebergs Archiv der Experimental Pathologie, 241, 534 [1961]) resulted in an improved absorption of proscillaridine expected with full preservation of the cardiac effectiveness.
Die zweite Möglichkeit betrifft die Umsetzung von Hydroxylgruppen des Glykosidzuckers mit Ketonen unter Bildung von Ketalen. Bei Acetoniden des Proscillaridins mußte nach den spärlichen Literaturangaben zwar mit geringfügiger Resorptionssteigerung, aber auch mit Einschränkung der Herzwirksamkeit gerechnet werden, weil die verbesserte Resorptionsquote durch den Wirksamkeitsverlust überkompensiert wird (K. Linger, K. Ir ms eher, W. Küssner, R. Ho t ο vy, J. Gilliss en, Arzneimittel-Forschung, 13, 142 [1963]). überraschenderweise stellt sich gerade das Gegenteil heraus. Das Proscillaridin-Triacetat zeigt eine beträchtliche Verringerung der Herzwirksamkeit, während das Proscillaridin-Acetonid bei etwa halber Wirksamkeit eine doppelte Resorptionsquote aufweist.The second possibility concerns the conversion of hydroxyl groups of the glycoside sugar with ketones with the formation of ketals. In the case of acetonides of proscillaridine, according to the scanty literature with a slight increase in resorption, but also with a reduction in the effectiveness of the heart be expected because the improved resorption rate overcompensates for the loss of effectiveness will (K. Linger, K. Ir ms rather, W. Küssner, R. Ho t ο vy, J. Gilliss en, Arzneimittel-Forschung, 13, 142 [1963]). Surprisingly, it turns out just the opposite. The Proscillaridin triacetate shows a considerable reduction in cardiac efficiency, while proscillaridin acetonide does at about half the effectiveness has a double rate of absorption.
worin R und R1 jeweils Methyl- oder Äthylreste bedeuten.wherein R and R 1 each represent methyl or ethyl radicals.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Proscillaridin mit Ketonen der allgemeinen Formel2. A method for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that man proscillaridin with ketones of the general formula
schweinchensea
piggy
Auf der anderen Seite war zu erwarten, daß zwar Proscillaridin-Acetat leicht herstellbar sein würde, die Synthese des Acetonids dagegen Schwierigkeiten bereiten könnte. Die Reaktionen, die normalerweise zu Glykosid-Acetoniden führen, sind nämlich gleichzeitig Reaktionen, die zur Spaltung der Herz-Glykoside in Zucker und Aglucon benutzt werden (C. Mannich und F. Borowski, Archiv der Pharmazie, 276, 234 [1938], C. Mann ich und G. S ie wer t, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 2, 737 [1942]). Die Gefahr, daß gerade bei Proscillaridin mit beträchtlichen Verlusten und der Entstehung unerwünschter Nebenprodukte gerechnet werden mußte, war groß. So erwähnen z. B. A. S t ο 11 undOn the other hand, it was to be expected that while proscillaridin acetate would be easily manufactured, the Synthesis of the acetonide, however, could cause difficulties. The reactions that normally occur to Glycoside acetonides are at the same time reactions that lead to the cleavage of the cardiac glycosides used in sugar and aglucon (C. Mannich and F. Borowski, Archiv der Pharmazie, 276, 234 [1938], C. Mann ich and G. S ie wer t, Reports of the German Chemical Society, 2, 737 [1942]). The danger that especially with proscillaridin considerable losses and the formation of undesired by-products can be expected had to was great. So mention z. B. A. S t o 11 and
W. K r e i s (Helvetica Chimica Acta, 34, 1431 [1951]) »Bei der Abspaltung des Rhamnoserestes durch saure Hydrolyse verliert das Aglucon auch unter mildesten Bedingungen stets 1 Mol Wasser, so daß es bis jetzt noch nicht gelungen ist, das intakte Aglucon zu fassen«. Um so überraschender ist es, daß bei richtiger Reaktionsführung aus Proscillaridin und Aceton fast ausschließlich das Acetonid gebildet wird. Ein Teil des eingesetzten Proscillaridins wird zurückgewonnen, weil ein Gleichgewichtszustand besteht, der auch von reinem Acetonid ausgehend erreicht werden kann.W. K r e i s (Helvetica Chimica Acta, 34, 1431 [1951]) »When the rhamnose residue is split off by acid hydrolysis, the aglucon loses even under the mildest Conditions always 1 mol of water, so that it has not yet been possible to get the intact aglucon grasp". It is all the more surprising that if the reaction is carried out correctly from proscillaridin and acetone almost exclusively the acetonide is formed. Part of the proscillaridine used is recovered, because there is a state of equilibrium that can also be achieved from pure acetonide can.
Die Bildung von Ketalen des Proscillaridins ist mit allen Mitteln möglich, die in der Literatur für deren Herstellung beschrieben worden sind.The formation of ketals of proscillaridine is possible with all means that are described in the literature for the manufacture of which has been described.
Das Verfahren wird daher in der Weise durchgeführt, daß man Proscillaridin mit Ketonen der allgemeinen FormelThe process is therefore carried out in such a way that proscillaridin with ketones of the general formula
O=CO = C
worin R und R1 jeweils Methyl- oder Äthylreste bedeuten, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Umsetzung läuft sehr schnell ab. Um die Bildungwherein R and R 1 each represent methyl or ethyl radicals, is reacted in a manner known per se. The implementation is very quick. About education
unerwünschter Nebenprodukte zu vermeiden, muß die Reaktion sofort nach Beendigung der Acetonidbildung abgebrochen werden. Es ist zweckmäßig, die Reaktion vor Erreichen des Gleichgewichtszustandes zu beenden, da so die geringste Menge an Nebenprodukten entsteht. Das nicht umgesetzte Proscillaridin kann leicht durch Filtration über Kieselgel entfernt werden. Es läßt sich quantitativ zurückgewinnen. Die Verwendung reinen Proscillaridins ist nicht notwendig, da Begleitsubstanzen bei der Reaktion nicht stören und vom gebildeten Proscillaridin-Acetonid leicht abgetrennt werden können.To avoid undesired by-products, the reaction must start immediately after the acetonide formation has ended canceled. It is advisable to start the reaction before equilibrium is reached to end, as this creates the least amount of by-products. The unreacted proscillaridin can be easily removed by filtration through silica gel. It can be recovered quantitatively. The use of pure proscillaridins is not necessary, as accompanying substances in the Do not interfere with the reaction and can easily be separated from the proscillaridin acetonide formed.
Die Umsetzung von Proscillaridin mit Aceton in Gegenwart verdünnter Mineralsäuren erfolgt rasch. Mit 0,1 η-Salzsäure ist die Reaktion schon nach 10 Minuten beendet, dabei haben sich 15% Abbauprodukte gebildet, während etwa 20% Proscillaridin unverändert bleiben. Mit 0,02 η-Salzsäure dauert es 60 bis 80 Minuten, bis sich das Gleichgewicht eingestellt hat. Die Ausbeute an Acetonid beträgt rund 80%. Daneben erhält man 10% unverändertes Proscillaridin und 10% Abbauprodukte.The reaction of proscillaridin with acetone in the presence of dilute mineral acids takes place rapidly. With 0.1 η-hydrochloric acid the reaction is already over after 10 minutes, 15% degradation products have formed, while about 20% proscillaridin remain unchanged. With 0.02 η hydrochloric acid, it takes 60 to 80 minutes for equilibrium to be established has. The acetonide yield is around 80%. In addition, 10% unchanged proscillaridin is obtained and 10% degradation products.
Die Konzentration des Proscillaridins bei Reaktionsdurchführung hat nur geringen Einfluß auf die Umsetzung. Zweckmäßigerweise benutzt man Aceton nicht nur als Reaktionskomponente, sondern auch als Lösungsmittel. Die Löslichkeit des Proscillaridins in Aceton liegt bei 1%. Man kann aber wesentlich größere Mengen einsetzen. Da das gebildete Acetonid leicht löslich ist, wird ständig Proscillaridin nachgelöst. Die Werte für lstündige Reaktionsdauer bei 0,05 η-Salzsäure in Aceton zeigt Tabelle 2.The concentration of proscillaridine when the reaction is carried out has only a slight influence on the Implementation. It is advisable to use acetone not only as a reaction component, but also as a solvent. The solubility of proscillaridin in acetone is 1%. But one can essentially use larger quantities. Since the acetonide formed is easily soluble, proscillaridin is constantly being redissolved. The values for a reaction time of 1 hour at 0.05 η-hydrochloric acid in acetone are shown in Table 2.
% Proscillaridin
in Aceton
g/mlInitial solution
% Proscillaridin
in acetone
g / ml
Ausbeute
%Acetonide
yield
%
gewonnenes
Proscillaridin
%Back
won
Proscillaridin
%
produkte
%Dismantling
Products
%
1
5
100.1
1
5
10
71
69
6771.5
71
69
67
10,5
14
229.5
10.5
14th
22nd
18,5
17
1119th
18.5
17th
11
Eine besonders einfache Form der Umsetzung besteht darin, daß man Kupfersulfat in eine Säule füllt und die mit Proscillaridin nahezu gesättigte Acetonlösung durch die Säule laufen läßt. Die unten abgenommene Acetonlösung wird zur Abtrennung von nicht umgesetztem Proscillaridin über Kieselgel filtriert.A particularly simple form of implementation is that you put copper sulfate in a column and the acetone solution, which is almost saturated with proscillaridin, is allowed to run through the column. The one below removed acetone solution is used to separate off unreacted proscillaridin over silica gel filtered.
3/i-(2',3'-Isopropyliden-rhamnosido)-14/?-hydroxy-3 / i- (2 ', 3'-isopropylidene-rhamnosido) -14 /? - hydroxy-
42022bfilid 42022 bfilid
3535
4040
4545
Die Umsetzung in Gegenwart von Kupfersulfat läuft sehr viel langsamer ab, es entstehen allerdings auch weniger Nebenprodukte bei der Reaktion. Noch langsamer erfolgt die Acetonid-Bildung in Gegenwart von Zinkchlorid.The reaction in the presence of copper sulfate takes place much more slowly, but it does occur also fewer by-products in the reaction. Acetonide formation takes place even more slowly in the presence of zinc chloride.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches bereitet keine Schwierigkeiten. Man gießt die Acetonlösung auf Eis, neutralisiert mit Lauge und extrahiert mit Äthylacetat oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Toluol. Die Lösung wird nach dem Waschen und Trocknen eingedampft und zur Abtrennung der Nebenprodukte in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Toluol, an der zehnfachen Menge Kieselgel filtriert. Das noch vorhandene Proscillaridin wird anschließend mit Methanol eluiert. Es fällt in so reiner Form an, daß es sofort für weitere Umsetzungen verwendet werden kann.Working up the reaction mixture does not present any difficulties. The acetone solution is poured on Ice, neutralized with lye and extracted with ethyl acetate or another suitable solvent, z. B. chloroform or toluene. After washing and drying, the solution is evaporated and used for Separation of the by-products in a suitable solvent, such as chloroform, toluene, at ten fold Amount of silica gel filtered. The proscillaridin still present is then eluted with methanol. It is obtained in such a pure form that it can be used immediately for further reactions.
a) Zu einer Mischung von 100 ml Aceton und 0,2 ml 10 η-Salzsäure gibt man unter Rühren 10 g Proscillaridin. Das Proscillaridin löst sich bei Zimmertemperatur in etwa 20 bis 30 Minuten vollständig auf. 90 Minuten nach Reaktionsbeginn gießt man die klare Lösung auf 20 g Eis, verrührt mit 2 ml 1 n-Natronlauge und extrahiert die neutrale Lösung dreimal mit je 100 ml Äthylacetat. Die vereinigten Auszüge werden mit wenig Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält 10 bis 11 g Rückstand, welcher zu 80% aus Proscillaridin-Acetonid, 10% unverändertem Proscillaridin und 10% Nebenprodukten besteht. Bei den Nebenprodukten handelt es sich um Scillaridin, Scillarenin und Acetoniden von Begleitglykosiden. a) 10 g are added to a mixture of 100 ml of acetone and 0.2 ml of 10 η hydrochloric acid with stirring Proscillaridin. The proscillaridin dissolves completely in about 20 to 30 minutes at room temperature. 90 minutes after the start of the reaction, the clear solution is poured onto 20 g of ice and stirred with 2 ml of 1N sodium hydroxide solution and extracted the neutral solution three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts are washed with a little water, dried with sodium sulfate and the solvent in vacuo evaporated. 10 to 11 g of residue are obtained, 80% of which consists of proscillaridin acetonide and 10% unchanged Proscillaridin and 10% by-products. The by-products are around scillaridin, scillarenin and acetonides of accompanying glycosides.
Der Rückstand wird in wenig Aceton gelöst, mit der gleichen Menge Toluol versetzt und die Mischung an einer mit 100 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Toluol. Die Acetonid enthaltenden Fraktionen werden abgetrennt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Proscillaridin-Acetonids erhält man ein sehr reines Produkt.The residue is dissolved in a little acetone, mixed with the same amount of toluene and the mixture chromatographed on a column filled with 100 g of silica gel. Elution takes place with toluene. The acetonide The fractions containing are separated off and freed from the solvent in vacuo. By recrystallization Proscillaridin acetonide gives a very pure product.
F. 191°C (aus Äthylacetat/Hexan), 144°C (aus Methanol) Extinktion α bei 355 πΐμ 80; [α] 2S = -58° C (in Methanol).F. 191 ° C (from ethyl acetate / hexane), 144 ° C (from methanol) extinction α at 355 πΐμ 80; [α] 2 S = -58 ° C (in methanol).
b) Das gleiche Endprodukt wird erhalten, wenn man 10 g Proscillaridin in 400 ml Aceton mit 40 g wasserfreiem Kupfersulfat 24 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt.b) The same end product is obtained if 10 g of proscillaridin in 400 ml of acetone with 40 g anhydrous copper sulfate stirred for 24 hours at room temperature.
Die Aufarbeitung entspricht nach Abfiltrieren des Kupfersulfats und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum derjenigen des Beispiels 1 a). Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 10 bis 12 g. Die physikalischen Daten des Acetonids entsprechen denen des Beispiels 1 a).The work-up corresponds to that after filtering off the copper sulfate and evaporation of the solvent in the vacuum of that of Example 1 a). The yield of the crude product is 10 to 12 g. The physical Acetonide data correspond to those of Example 1 a).
c) Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man eine Lösung von Proscillaridin in Aceton (0,5% g/ml) langsam über eine Säule laufen läßt, welche mit einem Gemisch aus 130 g Kupfersulfat und 500 g Sand gefüllt wurde. Die abtropfende Lösung wird filtriert, eingedampft und wie unter a) angegeben aufgearbeitet.c) The same result is obtained if one uses a solution of proscillaridin in acetone (0.5% g / ml) runs slowly over a column which is filled with a mixture of 130 g of copper sulfate and 500 g of sand was filled. The dripping solution is filtered, evaporated and worked up as indicated under a).
3^-[2',3'-(3"-Pentyliden)-rhamnosido]-14/3-hydroxy-4*'20<22-bufatrienolid 3 ^ - [2 ', 3' - (3 "-pentylidene) -rhamnosido] -14 / 3-hydroxy-4 * '20 <22 -bufatrienolide
Nach dem Verfahren des Beispiels la) erhält man aus Proscillaridin und Diäthylketon das entsprechende Proscillaridin-Ketal.Following the procedure of Example la), the corresponding one is obtained from proscillaridin and diethyl ketone Proscillaridin Ketal.
F. 127 bis 1280C (aus Äthylacetat/Hexan), Extinktion α bei 355 πΐμ 71; [a]g> = -530C.F. 127 to 128 0 C (from ethyl acetate / hexane), extinction α at 355 πΐμ 71; [a] g> = -53 0 C.
Claims (1)
Formel1. Ketals
formula
des ProscillaridinsPatent claims:
of proscillaridine
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB33545/67A GB1137612A (en) | 1966-07-27 | 1967-07-21 | Proscillaridin derivatives |
CH1040667A CH475972A (en) | 1966-07-27 | 1967-07-21 | Process for the preparation of easily absorbable proscillaridin derivatives |
ES343399A ES343399A1 (en) | 1966-07-27 | 1967-07-24 | Proscillaridin ketals |
DK382567AA DK116586B (en) | 1966-07-27 | 1967-07-26 | Analogous process for the preparation of readily resorbable proscillaridine ketals. |
BE701855D BE701855A (en) | 1966-07-27 | 1967-07-26 | |
SE10865/67*A SE312550B (en) | 1966-07-27 | 1967-07-26 | |
FR115827A FR1535021A (en) | 1966-07-27 | 1967-07-26 | Process for the manufacture of derivatives of proscillaridin |
FI672050A FI45328C (en) | 1966-07-27 | 1967-07-26 | The method prepares easily absorbed proscillaridine ketals. |
NL6710395A NL6710395A (en) | 1966-07-27 | 1967-07-27 | |
US656356A US3546208A (en) | 1966-07-27 | 1967-07-27 | Proscillaridin ketals |
JP42048439A JPS4828435B1 (en) | 1966-07-27 | 1967-07-27 | |
FR125471A FR8427M (en) | 1966-07-27 | 1967-10-23 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEK0059886 | 1966-07-27 | ||
DEK0059886 | 1966-07-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1568924A1 DE1568924A1 (en) | 1970-07-16 |
DE1568924C true DE1568924C (en) | 1973-01-18 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3609052C2 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and preparations containing them | |
EP0048967A1 (en) | Process for the production of 4'-deoxydaunorubicin and 4'-deoxydoxorubicin, and 4'-epi-4'-trifluoromethyl-sulphonyloxy-N-trifluoroacetyl daunorubicin | |
DE2804099A1 (en) | CARMINOMYCIN DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND USE | |
DE2937267A1 (en) | 3 '', 4 '' DIACYLTYLOSIN DERIVATIVES | |
DE2537375A1 (en) | 9.3 ", 4" - TRIACYLESTER OF THE ANTIBIOTIC SF-837 M DEEP 1 AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME | |
DE1962757C3 (en) | Evomonoside derivatives, processes for their production and pharmaceuticals containing them | |
DE1695375C3 (en) | 25-Deacetyl rifamycin SV derivatives and process for their preparation | |
DE1568924C (en) | Proscillaridine ketals and process for their preparation | |
DE2735455B2 (en) | Daunomycin analogs, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
AT270882B (en) | Process for the production of new, easily absorbable proscillaridin ketals | |
DE3317702C2 (en) | ||
DE1568924B (en) | Proscillaridine ketals and process for their preparation | |
DE2404268C2 (en) | Proscillaridin ethers and process for their preparation | |
DE1568924A1 (en) | Process for the preparation of easily absorbable proscillaridin derivatives | |
DE2738498A1 (en) | NEW NITROSOURA DERIVATIVES | |
DE1568216C (en) | Cardenohd digitoxoside carrying cyclic ethers in position 3,4 and process for their preparation | |
DE2016704C3 (en) | A new, 14.15 ß-Oxidobufadienolide-LRhamnoside, active in the heart, and process for its preparation | |
DE2244179C3 (en) | D-threo-1-p-substituted phenyl-2dichloroacetamidopropane-I.S-diol ester, process for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
CH627478A5 (en) | Method for producing doxorubicinthioestern. | |
CH637401A5 (en) | ACYL DERIVATIVES OF 2- (3- (2-CHLORAETHYL) -3-NITROSOUREIDO) -2-DESOXY-D-GLUCOPYRANOSE. | |
EP0030331B1 (en) | C-3-branched cardenolide glycosides, their preparation and use | |
DE1943901C3 (en) | Cardenolide-3- [2 ', 3' - dideoxyglycosides] and processes for their preparation, and the use of these compounds for combating heart diseases | |
DE936592C (en) | Process for the production of a blood and urine sugar lowering preparation from trioxyflavone glucoside-containing parts of plants | |
DE1793686C3 (en) | Helveticoside derivatives and medicinal products containing them | |
DE1568219C3 (en) | Acovenoside A derivatives and processes for their preparation |