DE1568219C3 - Acovenoside A derivatives and processes for their preparation - Google Patents
Acovenoside A derivatives and processes for their preparationInfo
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Description
R, OR, O
,C=O, C = O
OHOH
(D(D
H3COH 3 CO
in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy-, Alkenoxy-, Aryloxy-Reste substituierte aliphatische oder aromatische Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei einer der beiden Reste Ri und R2 auch Wasserstoff sein kann.in which Ri and R2 are the same or different and an aliphatic or optionally substituted by halogen, alkoxy, alkenoxy, aryloxy radicals aromatic acyl group with 1 to 7 carbon atoms, one of the two radicals Ri and R2 can also be hydrogen.
2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Acovenosids A der allgemeinen Formel I2. Process for the preparation of derivatives of the acovenoside A of the general formula I.
C=OC = O
R2O
H3CO OR1 R 2 O
H 3 CO OR 1
in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy-, Alkenoxy-, Aryloxy-Reste substituierte aliphatische oder aromatische Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei einer der beiden Reste Ri und R2 auch Wasserstoff sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Acovenosid A in an sich bekannter, schonender Weise acyliert.in which Ri and R2 are identical or different and denote an aliphatic or aromatic acyl group with 1 to 7 carbon atoms, optionally substituted by halogen, alkoxy, alkenoxy, aryloxy radicals, where one of the two radicals Ri and R 2 can also be hydrogen, characterized in that acovenoside A is acylated in a known, gentle manner.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Derivate des Acovenosids A der allgemeinen Formel IThe present invention relates to derivatives of acovenoside A of the general formula I
C=OC = O
(D(D
H1COH 1 CO
in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy-, Alkenoxy-, Aryloxy-Reste substituierte aliphatische oder aromatische Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei einer der beiden Reste Ri und R2 auch Wasserstoff sein kann, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.in which Ri and R 2 are identical or different and denote an aliphatic or aromatic acyl group with 1 to 7 carbon atoms, optionally substituted by halogen, alkoxy, alkenoxy, aryloxy radicals, where one of the two radicals Ri and R 2 can also be hydrogen , as well as a method for their preparation.
Acovenosid A zeigt bei intravenöser Anwendung im Tierversuch und beim Menschen eine sehr starke, mit Strophanthin vergleichbare Herzwirkung, ist jedoch bei oraler Darreichung nur sehr wenig wirksam. Das im Genin an der Ci-Hydroxylgruppe acetylierte Acovenosid A (Acovenosid B) ist auch intravenös nur noch schwach wirksam. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich Acylglycoside der Formel I durch gute Resorption und enterale Wirksamkeit auszeichnen und daher für die orale Therapie der Herzinsuffizienz verwendet werden können.Acovenoside A shows when administered intravenously in animal experiments and in humans a very strong, with Strophanthin has comparable cardiac effects, but is only very poorly effective when administered orally. The im Genin acovenoside acetylated at the Ci-hydroxyl group A (acovenoside B) is only weakly effective even intravenously. It has now been surprising found that acyl glycosides of the formula I are distinguished by good absorption and enteral effectiveness and can therefore be used for oral therapy of heart failure.
Bei der ersten Isolierung des Acovenosids A durch J. v. E u w und T. Reichstein, Helvetica chim. Acta, 33, S. 485 (1950), ist Acovenosid A bereits acetyliert worden.When acovenoside A was first isolated by J. v. E u w and T. Reichstein, Helvetica chim. Acta, 33, P. 485 (1950), acovenoside A has already been acetylated.
Die Acetylbestimmung des dabei gewonnenen Produkts ergab jedoch einen erheblich höheren Wert, als für ein Diacetat anzunehmen wäre. Wie man aus Drehwinkel und Analysenwerten entnehmen kann, haben die Autoren nur ein Gemisch erhalten, das zum überwiegenden Teil aus Triacetat bestand. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es demnach nun erstmal möglich, reines Diacetylacovenosid herzustellen. Durch schonende Acetylierung von Acovenosid A bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Dimethylformamid) mit Acetanhydrid und tertiären Aminen erhält man ein Gemisch des Mono- und Diacetyl-acovenosids A, welches sich durch multiplikative Verteilung auftrennen läßt. Auch bei der Herstellung der übrigen erfindungsgemäßen Acylderivate des Acovenosids A wird möglichst schonend acyliert, so daß eine Acylierung der sekundären Hydroxylgruppe im Steroidgerüst vermieden wird. Weitere geeignete Acylierungsmittel sind daher Säurechloride in Pyridin oder die freie Säure und p-Toluolsulfochlorid in Pyridin. In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung dieser neuen Verbindungen ausführlich erläutert.The acetyl determination of the product obtained in this way, however, showed a considerably higher value than for one Diacetate would be assumed. As can be seen from the angle of rotation and analysis values, they have Authors only received a mixture that consisted predominantly of triacetate. According to the invention With this method it is now possible for the first time to produce pure diacetylacovenoside. Through gentle acetylation of acovenoside A at room temperature in an inert solvent (for example Dimethylformamide) with acetic anhydride and tertiary amines, a mixture of the mono- and Diacetyl-acovenosids A, which can be separated by multiplicative distribution. Also in the production the remaining acyl derivatives according to the invention of acovenoside A are acylated as gently as possible, so that acylation of the secondary hydroxyl group in the steroid structure is avoided. Other suitable Acylating agents are therefore acid chlorides in pyridine or the free acid and p-toluenesulfonyl chloride in pyridine. The preparation of these new compounds is explained in detail in the following examples.
2 g Acovenosid-A werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu gibt man 2 ml Triäthylamin und 10 ml Essigsäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch bleibt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird mit der lOfachen Menge Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt enthält Monoacetyl-acovenosid-A neben Diacetyl-acovenosid-A, die durch multiplikative Verteilung mit dem Phasengemisch Benzol-Essigester-Methanol-Wasser (8:1 :6 :3) getrennt werden. Die Methanol-Wasser-Phase liefert nach Ausschütteln mit Chloroform und Kristallisation aus Chloroform-Äther 1,0 g Monoacetyl-2 g of acovenoside-A are dissolved in 30 ml of dimethylformamide. To this are added 2 ml of triethylamine and 10 ml Acetic anhydride. The reaction mixture remains at room temperature for 4 hours. After that, will diluted with ten times the amount of water, extracted by shaking with chloroform, the chloroform phase twice washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product contains Monoacetyl-acovenosid-A in addition to diacetyl-acovenosid-A, which by multiplicative distribution with the Phase mixture benzene-ethyl acetate-methanol-water (8: 1: 6: 3) are separated. The methanol-water phase after shaking out with chloroform and crystallization from chloroform-ether yields 1.0 g of monoacetyl
acovenosid-A vom Fp. 150 bis 152° C. Aus der Benzol-Essigester-Phase erhält man durch Einengen und Umkristallisieren aus Aceton-Äther 0,9 g Diacetylacovenosid A vom Schmelzpunkt 222 bis 224° C.acovenosid-A with a melting point of 150 to 152 ° C. From the Benzene-ethyl acetate phase is obtained by concentrating and recrystallizing from acetone-ether 0.9 g of diacetylacovenoside A from melting point 222 to 224 ° C.
2 g Acovenosid-A werden in 24 ml Pyridin und 16 ml Propionsäureanhydrid gelöst. Das Reaktionsgemisch bleibt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, eingeengt und mit Benzol-Essigester über Silicagel fraktioniert. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 900 mg Mono-propionyl-acovenosid-A vom Fp. 171 bis 175°C.2 g of acovenoside-A are dissolved in 24 ml of pyridine and 16 ml of propionic anhydride. The reaction mixture stays for 4 hours at room temperature. Then it is diluted with water, extracted with chloroform, concentrated and fractionated over silica gel with benzene / ethyl acetate. After crystallization from chloroform-ether 900 mg of mono-propionyl-acovenoside A with a melting point of 171 ° to 175 ° C. are obtained.
2 g Acovenosid-A werden in 24 ml Pyridin und 16 ml Propionsäureanhydrid gelöst. Das Reaktionsgemisch bleibt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird Ligroin zugegeben und das ausgefällte Rohprodukt mit Benzol-Essigester (2 bis 20%) über Silicagel fraktioniert Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 1,1 g Di-propionylacovenosid-A vom Fp. 180bisl84°C.2 g of acovenoside-A are dissolved in 24 ml of pyridine and 16 ml of propionic anhydride. The reaction mixture remains at room temperature for 24 hours. Then ligroin is added and the precipitated Crude product fractionated with benzene-ethyl acetate (2 to 20%) over silica gel. After crystallization from chloroform-ether 1.1 g of di-propionylacovenoside-A with a melting point of 180 to 184 ° C. are obtained.
2 g Acovenosid-A werden in 24 ml Pyridin und 16 ml Buttersäureanhydrid gelöst. Das Reaktionsgemisch bleibt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird Ligroin zugegeben und das ausgefällte Rohprodukt mit Benzol-Essigester (4 bis 50%) über Silicagel fraktioniert Die Benzol-Fraktionen, welche 8% Essigester enthalten, liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther 640 mg Di-butyryl-acovenosid-A vom Fp. 156 bis 158° C. Aus den Benzol- und 50% Essigester-Fraktionen erhält man nach Kristallisation aus Chloroform-Äther 580 mg Monobutyryl-acovenosid A vom Fp. 169 bis 172° C.2 g of acovenoside-A are dissolved in 24 ml of pyridine and 16 ml of butyric anhydride. The reaction mixture remains at room temperature for 24 hours. Then ligroin is added and the precipitated Crude product with benzene-ethyl acetate (4 to 50%) fractionated over silica gel. The benzene fractions, which Containing 8% ethyl acetate, provide 640 mg of di-butyryl-acovenoside-A after crystallization from chloroform-ether with a melting point of 156 ° to 158 ° C. The benzene and 50% ethyl acetate fractions are obtained after crystallization from chloroform ether 580 mg monobutyryl acovenoside A with a melting point of 169 to 172 ° C.
4040
1 g Acovenosid-A wird in 25 ml Dichloressigsäuremethylester gelöst 16 Stunden auf 90° erwärmt. Danach wird im Vakuum eingeengt, mit Ligroin gefällt und mit Benzol-Essigester (5 bis 30%) über Silicagel fraktioniert. Die Benzol- und 20% Essigester-Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Petroläther 460 mg Mono-dichloracetyl-acovenosid-A vom Fp. 209 bis 213°C.1 g of acovenoside-A is dissolved in 25 ml of methyl dichloroacetate and heated to 90 ° for 16 hours. After that is concentrated in vacuo, precipitated with ligroin and with Benzene-ethyl acetate (5 to 30%) fractionated over silica gel. Deliver the benzene and 20% ethyl acetate fractions after crystallization from chloroform-petroleum ether, 460 mg of mono-dichloroacetyl-acovenoside-A with a melting point of 209 bis 213 ° C.
2 g Acovenosid werden in 30 ml Pyridin gelöst, mit 3 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt, 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, im Vakuum eingeengt und in Benzol-Essigester (5%) gelöst über Silicagel mit Benzol-Essigester (5 bis 50%) fraktioniert. Die Benzol-Essigester (25 bis 40%)-Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther 1,42 g Mono-pchlorbenzoyl-acovenosid-A vom Fp. 152 bis 155° C.2 g of acovenoside are dissolved in 30 ml of pyridine, 3 g of p-chlorobenzoyl chloride are added, for 15 minutes at room temperature left to stand, diluted with water, extracted with chloroform, concentrated in vacuo and dissolved in benzene-ethyl acetate (5%) and fractionated over silica gel with benzene-ethyl acetate (5 to 50%). The benzene ethyl acetate (25 to 40%) - After crystallization from chloroform-ether, fractions yield 1.42 g of mono-pchlorbenzoyl-acovenoside-A from m.p. 152 to 155 ° C.
2 g Acovenosid-A in 10 ml Pyridin gelöst werden unter Rühren innerhalb 1 Stunde mit 50 ml Ameisensäure-Essigsäureanhydrid (1:1) versetzt Anschließend wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt und im Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 1,68 g Diformyl-acovenosid-A vom Fp. 212 bis 214°C.2 g of acovenoside-A are dissolved in 10 ml of pyridine with stirring within 1 hour with 50 ml of formic acid-acetic anhydride (1: 1) added. Then it is diluted with water and extracted with chloroform and concentrated in vacuo. After crystallization from chloroform ether, 1.68 g of diformyl acovenoside A are obtained from m.p. 212 to 214 ° C.
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin (in Eis gekühlt) werden zu einer eisgekühlten Mischung von 900 mg a-Chlorpropionsäure und 3 g p-Toluolsulfochlorid in 20 ml Pyridin gegeben, 60 Minuten unter Eiskühlung stehengelassen, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt in Benzol-Essigester (10%) gelöst über Silicagel mit Benzol-Essigester (10 bis 50%) fraktioniert. Die Benzol-Essigester (15 bis 25%)-Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther 1,36 g Di-öc-chlorpropionyl-acovenosid-A vom Fp. 124 bis 126° C.2 g of acovenoside-A in 20 ml of pyridine (cooled in ice) become an ice-cooled mixture of 900 mg α-Chloropropionic acid and 3 g of p-toluenesulfonyl chloride in 20 ml of pyridine, 60 minutes while cooling with ice left to stand, diluted with 200 ml of water, extracted with chloroform, concentrated in vacuo and the crude product dissolved in benzene-ethyl acetate (10%) and fractionated over silica gel with benzene-ethyl acetate (10 to 50%). The benzene-ethyl acetate (15 to 25%) fractions yield 1.36 g after crystallization from chloroform-ether Di-öc-chloropropionyl-acovenoside-A from mp. 124 to 126 ° C.
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin werden mit 700 mg «,«-Dichlorpropionsäure und 2,5 g p-Toluolsulfochlorid in 20 ml Pyridin wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 940 mg 2'-Mono-«,<xdichlorpropionyl-acovenosid-A vom Fp. 136 bis 138° C.2 g of acovenoside-A in 20 ml of pyridine are mixed with 700 mg of "," - dichloropropionic acid and 2.5 g of p-toluenesulfonyl chloride reacted in 20 ml of pyridine as described in Example 8 and worked up. After crystallization from Chloroform ether gives 940 mg of 2'-mono - «, <xdichloropropionyl-acovenoside-A from m.p. 136 to 138 ° C.
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin werden mit 1,6 g Äthoxyessigsäure und 6 g p-Toluolsulfochlorid in 40 ml Pyridin wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 1,46 g Di-äthoxyacetylacovenosid-A vom Fp. 101 bis 103° C. Zu 1 g des so erhaltenen Produkts gibt man 800 mg Kaliumcarbonat in 150 ml wäßrigem Methanol, verdünnt mit Wasser, schüttelt mit Chloroform aus, engt die Chloroform-Phase ein und erhält so 570 mg Monoäthoxyacetyl-acovenosid A vom Fp. 202 bis 204° C (aus Chloroform-Äther).2 g of acovenoside-A in 20 ml of pyridine are mixed with 1.6 g of ethoxyacetic acid and 6 g of p-toluenesulfonyl chloride in 40 ml Pyridine reacted and worked up as described in Example 8. After crystallization from chloroform-ether-petroleum ether 1.46 g of diethoxyacetylacovenoside A with a melting point of 101 ° to 103 ° C. are obtained. To 1 g of the above the product obtained is added 800 mg of potassium carbonate in 150 ml of aqueous methanol, diluted with water, shakes out with chloroform, concentrates the chloroform phase and thus receives 570 mg of monoethoxyacetyl acovenoside A from m.p. 202 to 204 ° C (from chloroform-ether).
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin werden mit 1,3 g a-Äthoxypropionsäure und 4,5 g p-Toluolsulfochlorid in 40 ml Pyridin wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 1,28 g Di-«- äthoxypropionyl-acovenosid-A vom Fp. 97 bis 990C.2 g of acovenoside-A in 20 ml of pyridine are reacted and worked up with 1.3 g of a-ethoxypropionic acid and 4.5 g of p-toluenesulfochloride in 40 ml of pyridine as described in Example 8. 28 g of di - «- äthoxypropionyl-acovenoside-A, mp 97 to 99 0 C..
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin werden mit 1,75 g n-Propyloxyessigsäure und 6 g p-Toluolsulfochlorid in 40 ml Pyridin wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 1,32 g Di-npropyloxyacetyl-acovenosid-A vom Fp. 88 bis 90° C.2 g of acovenoside-A in 20 ml of pyridine are mixed with 1.75 g of n-propyloxyacetic acid and 6 g of p-toluenesulfonyl chloride in 40 ml of pyridine reacted and worked up as described in Example 8. After crystallization Chloroform-ether-petroleum ether gives 1.32 g of di-npropyloxyacetyl-acovenoside-A from m.p. 88 to 90 ° C.
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin werden mit 1,2 g α-n-Propyloxy-propionsäure und 4 g p-Toluolsulfochlorid in 40 ml Pyridin wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 1,32 g Monoa-n-propyloxypropionyl-acovenosid-A vom Fp. 95 bis 97°C.2 g of acovenoside-A in 20 ml of pyridine are mixed with 1.2 g of α-n-propyloxypropionic acid and 4 g of p-toluenesulfonyl chloride reacted in 40 ml of pyridine as described in Example 8 and worked up. After crystallization Chloroform-ether-petroleum ether gives 1.32 g of mono-n-propyloxypropionyl-acovenoside-A from m.p. 95 to 97 ° C.
2 g Acovenosid-A in 20 ml Pyridin werden mit 900 mg Phenoxyessigsäure und 3 g p-Toluolsulfochlorid in 30 ml Pyridin wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 1,16 g Mono-phenoxyace-2 g of acovenoside-A in 20 ml of pyridine are mixed with 900 mg of phenoxyacetic acid and 3 g of p-toluenesulfonyl chloride in 30 ml Pyridine reacted and worked up as described in Example 8. After crystallization from chloroform-ether-petroleum ether 1.16 g of mono-phenoxyaceae are obtained
tyl-acovenosid-A vom Fp. 120 bis 1220C. In analoger Weise erhält man aus je 2 g Acovenosid-A und 640 mg a-Äthoxybuttersäure 920 mg Mono-a-äthoxybutyrylacovenosid-A vom Fp. 105 bis 1070C bzw. aus 640 mg a-Chlorpropionsäure 970 mg Mono-a-chlorpropionylacovenosid-A vom Fp. 122 bis 125° C bzw. aus 640 mg a-Äthoxypropionsäure 890 mg Mono-«-äthoxypropionyl-acovenosid-A vom Fp. 104 bis 1060C bzw. aus 640 mg /3-Äthoxypropionsäure 910 mg Mono-jS-äthoxypropionyl-acovenosid-A vom Fp. 73 bis 75°C bzw. aus 640 mg a-Aljyloxypropionsäure 870 mg Mono-a-allyloxypropionyl-äcovenosid-A vom Fp. 103 bis 1050Ctyl-acovenoside-A, mp. 120 to 122 0 C. In an analogous manner, from each of 2 g acovenoside-A and 640 mg a-Äthoxybuttersäure 920 mg mono-a-äthoxybutyrylacovenosid-A, mp. 105 to 107 0 C or . 640 mg of a-chloropropionic acid 970 mg mono-a-chlorpropionylacovenosid-A, mp 122 to 125 ° C and from 640 mg a-Äthoxypropionsäure 890 mg mono -. "- äthoxypropionyl-acovenoside-A, mp 104 to 106 0th C or from 640 mg / 3-ethoxypropionic acid 910 mg mono-α-ethoxypropionyl-acovenoside-A from melting point 73 to 75 ° C or from 640 mg α-aljyloxypropionic acid 870 mg mono-α-allyloxypropionyl-acovenoside-A from melting point 103 to 105 ° C
Claims (1)
HOCH,
HO
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB627466 | 1966-02-11 | ||
| GB3954966 | 1966-09-05 | ||
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE1568219C3 true DE1568219C3 (en) | 1976-12-23 |
Family
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