DE1618265A1 - Process for the production of new bile acid derivatives - Google Patents

Process for the production of new bile acid derivatives

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DE1618265A1
DE1618265A1 DE19671618265 DE1618265A DE1618265A1 DE 1618265 A1 DE1618265 A1 DE 1618265A1 DE 19671618265 DE19671618265 DE 19671618265 DE 1618265 A DE1618265 A DE 1618265A DE 1618265 A1 DE1618265 A1 DE 1618265A1
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Gustavo Dr Damilano
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Description

Verfahren Zur Herstellung von neuen Gallensäurenderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Gallensäurenderivaten, in denen die Carboxylgruppe der Gallensäure mit der Aminogruppe einer Aminosäure zu einer Amidgruppe verbunden ist. Die Produkte des erfindungs- gemäßen Verfahrens sind chäleretiseh wirksam.Process for the Production of New Bile Acid Derivatives The invention relates to a process for the production of new bile acid derivatives in which the carboxyl group of the bile acid is linked to the amino group of an amino acid to form an amide group . The products of the process according to the invention are chäleretic.

Stoffe, die die Gallensekretion steigern, werden als Choleretika bezeichnet. Bekanntlich gehören dazu auch die in der Gallenflüssigkeit enthaltenen Gallen®äuren, die eioh-ohe- misch von der Cholaneäure ableiten. Ban hat deshalb-bereite verschiedene Galleneäüren, meist in fort von Salzes`, beiagielag- weine das Natriumeal$ der üehydrooholeäure, als Choleretika verwendet. Diese bekannten Cboleretika weilen jedoch Yereqbt»- dene Sachteile auf, au denen beiepielaweile unerwtlneohte gben- wirkurigen gehören.Substances that increase bile secretion are known as choleretics . As is well known, this also includes the bile acids contained in the bile, which are eioh-ohe- mixed derived from the cholanic acid. Ban has so-ready different Galleneäuren, mostly in the fort of Salzes`, beiagielag- weep the sodium alveolus, as choleretics used. However, these well-known cboleretics reside in Yereqbt »- material parts , some of which were unexpectedly effective ones belong.

Überraschenderweiee-wurde nun gefunden, daß mit den erfindungegemäß erhältlichen Gßllenaäurenderivaten .die Nachteile der bekannten Choleretika vermieden und besondere Vorteile erzielt werden können.Surprisingly, it has now been found that the disadvantages of the known choleretics can be avoided and particular advantages can be achieved with the glycolic acid derivatives obtainable according to the invention.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Gallensäurenderivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Gallensäure, die durch Oxogruppen in Stellung 3,. 7 und 12 trisubstituiert oder*durch J,-ständige Hydroxygruppen in Stellung 3 monosubstituiert ist oder in Stellung 3 und 7 und/oder 12 di- bzwa trisubstituiert ist, mit einer Aminosäure mit tertiäremoi- C - Atom oder einem Oligopeptid kondensiert.The invention relates to a process for the production of new Bile acid derivatives, which is characterized in that a bile acid, by oxo groups in position 3 ,. 7 and 12 trisubstituted or * by J, positions Hydroxy groups in position 3 is monosubstituted or in positions 3 and 7 and / or 12 is di- or trisubstituted, with an amino acid with tertiary carbon atom or condensed to an oligopeptide.

Der eine Reaktionsteilnehmer für das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Gallensäure Gallensäuren,die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, sind beiapielsweiee Dehydrocholsäure, Lithocholsäure, Desoxycholsäure, Chenodesoxycholsäure und Cholsäure. Davon wird Dehydrocholsäure als Reaktionsteilnehmer für das erfindungsgemäße Verfahren besonders bevorzugt.One reactant for the process according to the invention is a bile acid. Bile acids which can be used in the process according to the invention are, for example, dehydrocholic acid, lithocholic acid, deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid and cholic acid. Of these , dehydrocholic acid is particularly preferred as a reactant for the process according to the invention.

Als zweiter Reaktionsteilnehmer für das-erfindungsgemäße Ver4 fahren wird eine Aminosäure oder ein. Oligopeptid. $. B. ein Dipeptid, verwendet. Beispiele für geeignete Aminosäuren und Oligopeptide sind: Lysin Methionin 2 @Ket ,) pro 1 y1 =@as paragins äiare (A, s paragyl) ."«-, lut amin s äur e vorzugsweise verwendet man alsaeit@ Ftraa@e.ti®n@. `'.@a@aer Glycylglutamineäure Die durch Umsetzung von Dehydrocholsäure mit Glycylglutaminsäure und insbesondere mit Glutamylasparaginsäure erhältlichen Produkte werden wegen ihrer vorteilhaften Eigenschaften besonders bevorzugt.An amino acid or a is used as the second reactant for the method according to the invention. Oligopeptide. $. B. a dipeptide is used. Examples of suitable amino acids and oligopeptides are: lysine Methionine 2 @Ket,) per 1 y1 = @ as paragins äiare (A, s paragyl). "« -, lut amin säur e alsaeit @ Ftraa @ e.ti®n @ is preferably used. '. @ a @ aer Glycyl glutamic acid The products obtainable by reacting dehydrocholic acid with glycylglutamic acid and in particular with glutamylaspartic acid are particularly preferred because of their advantageous properties.

Zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können allgemein die auf diesem Gebiet der Technik üblichen Methoden angewandt werden. Besonders einfach, und deshalb bevorzugt, ist die Umsetzung etwa äquimolar,-#-r Mengen der Reaktionsteilnehmer bei erhöhter Temperatur. Zur Unterstützung der Kondensationsreaktion .kann gegebenenfalls ein das Reaktionswasser bindendes Mittel, z.BO p.20 verwendet werden. Man kann aber auch für die Umsetzung aktivierte Derivate der Reaktionsteilnehmer verwenden sowie in einem geeigneten Lösungsmittel arbeiten. Die Abtrennung und Reinigung des gewünschten Produkts bereitet ebenfalls keine Schwierigkeiten. Man kann beispielsweise das rrodukt zur Abtrennung und Reinigung in ein Salz überführen und daraus anschließend wieder die freie Verbindung freisetzen" Für die Abtrennung und Reinigung der erfindungsgemäß erhältlichen Pro--dukte können ferner andere, dem Fachmann bekennte Reinigungs#-und Trennverfahren, z.B. Umkristallisieren.aus einem oder mehreren geeigneten Lösungsmitteln, für sich allein oder in Kombination miteinander oder mit den vorstehend beschriebenen Maßnahmen angewandt werden. Die folgznden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Be@isp@,iel 1 Herstellung von Gly_ cylglutamyldehydrocholsäure 1 Mal Dehydrocholsäure und 'L Mal Glycylglutaminsäure werden nach Zugabe von 1/2 Mal P205 unter Rühren 50 Minuten lang bei 120°C umgesetzt. Dann wird. die Reaktionsmasse abge-- kühlt und in möglichst #,enig 1n wässriger Na01i-Lösung ge- -löst. Zur Abtrennung des Phosphate gibt man eine gesättigte wässrige Lösung von Ba(OH) 2 zu und filtriert. Zur Entfernung von überschüssigem Barium wird in das Filtrat C02 eingeleitet. Dann wird die Lösung kurze Zeit auf 100°C erwärmt und nochmals filtriert. Das erhaltene Filtrat wird so lange mit 1n wässriger HC1-Lösung versetzt,bie sich kein Niederschlag mehr bildet. Der ausgefallene Feststoff wird von der Flüssigkeit abge- trennt, dreimal mit H20 gewaschen und getrocknet. Die Aus- beute an Glyoylglutamyldei@ydrocholsäure beträgt 85 gb. Beispiel 2 rm Herstellung von G1;utamylaaparaRVldehydrochol_ säure Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird 1 19161 Dehydroaholsäure mit 1 Mol Glutamylasparaginsäure umge--. setzt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmasse erfolgt wie in Beispiel 1 durch Auflösen des Produkts in 1n wässriger NaOH-Lösung und Ausfällen mit 1n wässriger 11C1-Lösung, Der Niederschlag wird abgetrennt, dreimal mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 70 %o Das Produkt weint folgende Eigenschaften auf: Schwach cremefarbenes Pulver,. schwer löslich in Äthylalkohol und Aceton, ziemlich löslich in Wasser, leicht löslich in schwach alkalischer wässriger Lösung, in der starke grünbraune Fluoreszenz beobachtet wird. Das Spektrum der Verbindung zeigt ein Maximum bei 320 mau und ein Minimum bei 270 mau .The methods customary in this field of technology can generally be used to prepare the products obtainable according to the invention. The reaction is particularly simple, and therefore preferred, about equimolar amounts of the reactants at elevated temperature. To support the condensation reaction, an agent that binds the water of reaction, e.g. O p.20, can optionally be used. However , it is also possible to use activated derivatives of the reactants for the reaction and to work in a suitable solvent. The separation and purification of the desired product are also not difficult. For example, the product can be converted into a salt for separation and purification and the free compound can subsequently be released therefrom. For the separation and purification of the products obtainable according to the invention , other purification and separation processes known to the person skilled in the art, eg recrystallization, can also be used. from one or more suitable solvents, alone or in combination with one another or with the measures described above. The following examples illustrate the invention without it to restrict. Be @ isp @, iel 1 Manufacture of gly _ cylglutamyldehydrocholic acid 1 time dehydrocholic acid and 'L time glycylglutamic acid after adding 1/2 time P205 with stirring for 50 minutes implemented at 120 ° C. Then it will be. the reaction mass cool and in as little as possible a 1N aqueous Na01i solution -solves. To separate off the phosphates, a saturated one is added aqueous solution of Ba (OH) 2 and filtered. To the distance excess barium is introduced into the filtrate CO2. The solution is then heated to 100 ° C. for a short time and again filtered. The resulting filtrate becomes more aqueous with 1N HC1 solution is added until no more precipitate forms. The precipitated solid is separated from the liquid. separates, washed three times with H20 and dried. From- The yield of glyoylglutamyldei @ ydrocholic acid is 85 gb. Example 2 rm Production of G1; utamylaaparaRVldehydrocholic acid Following the procedure described in Example 1 is 1 19161 dehydroaholic acid mixed with 1 mol of glutamylaspartic acid. puts. The reaction mass is worked up as in Example 1 by dissolving the product in 1N aqueous NaOH solution and precipitating with 1N aqueous 11C1 solution. The precipitate is separated off, washed three times with acetone and dried. The yield is 70% o The product has the following properties: Pale cream-colored powder. Slightly soluble in ethyl alcohol and acetone, fairly soluble in water, easily soluble in weakly alkaline aqueous solution, in which strong green-brown fluorescence is observed. The spectrum of the connection shows a maximum at 320 mau and a minimum at 270 mau.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte weisen gegenüber den als Oholeretika bekannten Gallensäuren beträchtliche Vorteile auf, die im folgenden am Beispiel der Glutamylaspargyl> dehydrocholsäure (abgek.: GAD) erläutert werden sollen.The products obtainable according to the invention have compared to the as Oholeretics known bile acids have considerable advantages, the following be explained using the example of glutamylaspargyl> dehydrocholic acid (abbreviated: GAD) should.

a) Bessere lokale und allaemeine_,Verträaliohkeit Es wurde festgestellt, daß die Deeoxrcholsäure bereite in einer Konzentration von 0,04 % und die Dehydrocholeäure in einer Konzentration von 0,08 g6 eine deutliche HäKolyee der Brythrozyten verursachen. Dagegen wurde bei GAD selbst in einer Konzentration von 20 g&, d.h. bei einer 500-fach bzw. 250-fach stärkeren Konzentration keine Hämolyee beobachtet b) Bessere Verabreichung. z Der pH-Wert einer wässrigen Lösung von GAD liegt nahe beim physiologischen pH--@dert. Ferner zeigt es gute Löslichkeit in Wasser mit saurem bis neutralem pliWert. Präparate, die GAD als Wirkstoff enthalten, können daher ohne weiteres statt auf peroralem auch auf intramuskulärem oder subkutanem Wege verabreicht werden. Dagegen ist beispielsweise Dehydrocholsäure in Wasser nur wenig löslich. Um Dehydrocholsäure in erforderlichem Maße in Lösung zu bringen, sind beträchtliche Mengen Alkali erforderlich. Die intramuskuläre Verabreichung ist daher für das Gewebe wenig zuträglich. a) Better local and in general, tolerance It was found that dehydrocholic acid in a concentration of 0.04% and dehydrocholic acid in a concentration of 0.08 g6 cause significant chalkiness of the brythrocytes. In contrast, with GAD even at a concentration of 20 g &, ie at a concentration 500-fold or 250-fold higher, no haemolysis was observed. B) Better administration. z The pH value of an aqueous solution of GAD is close to the physiological pH value. It also shows good solubility in water with an acidic to neutral pli value. Preparations that contain GAD as an active ingredient can therefore easily be administered intramuscularly or subcutaneously instead of perorally. In contrast, dehydrocholic acid, for example, is only sparingly soluble in water. In order to bring dehydrocholic acid into solution to the required extent, considerable amounts of alkali are required. Intramuscular administration is therefore not very beneficial for the tissue.

c) verbesserte therapeutische Aktivität Im Vergleich zu Desoaycholsäure und Dehydrocholsäure wird bei.GAD insgesamt eine höherecholeretische Aktivität beobachtet. Figur 1 zei* in graphischer Darstellung den Einfluß von gleichen Konzentrationen nehydrocholsäure, Desoxycholsäure und GAD auf die Galleneekretion im Ver- gleich zu einem ohne Choleretikum durchgeführten Versuch. Die Versuche wurden an Ratten vorgenommen. Aue Figur 1 ist ferner zu ersehen, daB GAD gegenüber den anderen ge- prüften Stoffen eine-protrahierte und gleichmäßigere Wirkung aufweist. Ein Vorteil einer solchen Depotwirkung liegt beispielsweise darin, daß die Verabreichung-in wesentlich größeren Abständen möglich ist. Ferner wurde gefunden, daß GAD nicht bloß eine einfache choleretische Wirkung aufweistp d.h" nur die Menge an ausgeschiedener Gallenflüssigkeit achöht, sondern auch den GelAt der Gallenflüssigkeit an Gallenbestandteilen (Cholesterin, fester Rückstand, Gallensäuren) vermehrt. Aus den in Figur 2 graphisch dargestellten Ergebnissen, die bei Versuchen mit subkutan behandelten Ratten erhalten wurden, ist zu ersehen" daB die Mengen an festem Rückstand, an Gallensäuren und an Cholesterin in der Gallenflüssigkeit bei Vervrendung von GAD in allen Fällen höher sind als bei Verwendung von Dehydrocholsäure und Deaoxycholsäure sowie im Vergleich zu einem Kontrollversuch.c) Improved therapeutic activity Compared to desoaycholic acid and dehydrocholic acid , an overall higher choleretic activity is observed with.GAD. FIG. 1 shows a graphical representation of the influence of equal concentrations of nehydrocholic acid, deoxycholic acid and GAD on the bile secretion in comparison to an experiment carried out without a choleretic. The experiments were carried out on rats. In FIG. 1 it can also be seen that GAD has a protracted and more uniform effect compared to the other substances tested. One advantage of such a depot effect is, for example, that administration is possible at significantly greater intervals. It was also found that GAD not only has a simple choleretic effect, ie "only increases the amount of bile excreted, but also increases the amount of bile components (cholesterol, solid residue, bile acids) in the bile. From the results shown graphically in FIG. obtained in experiments with subcutaneously treated rats, is "seen Dab the quantities of solid residue of bile acids and cholesterol in bile in Vervrendung of GAD in all cases, are higher than with the use of dehydrocholic and Deaoxycholsäure and compared to a Control attempt.

d) GAD zeigt nicht den stark bitteren Geschmack wie er beiepiels#-weise bei der Dehydrocholsäure beobachtet wird. Es kann daher peroral in Form eines Sirups eingenommen werden, wenn die Ver- abreichung von Tabletten Schwierigkeiten bereitet, z.D. bei Kindern, oder wenn Ijektionen nicht wünschenswert erscheinen.d) GAD does not have the strongly bitter taste as it is observed, for example, with dehydrocholic acid. It can therefore be taken orally in the form of a syrup, when the comparison abreichung of tablets difficulties, z D in children, or if Ijektionen not desirable.

e) Unter den Stofiwechselprodukten von GAD befinden sich 2 Aminoaäurens, nämlich Asparagin- und Glutaminsäure, deren biologische Bedeutung für die Zellenökonomie bekannt ist. Es ist daher auch eine leberschützende Wirkung anzunehmen.e) Among the Stofiwechselprodukten of GAD are 2 Aminoaäurens, namely aspartic acid and glutamic acid, their biological significance is known for the cells economy. It can therefore also be assumed to have a liver-protecting effect.

Claims (1)

P a t e u t a n a p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Galleneäurenderivaten, dadurch gekennzeichnet, daB man eine Gallensäure, die durch Oxogruppen in Stellung 3,7 und 12 trieubstituiert oder durch j,-ständige Hydroxygruppen in Stellung 3 monosubstituiert oder in Stellung 3 und 7 und/oder 12 di- bzw. trisubatitu- iert ist, mit einer Aminosäure mit tertiärem st-C-Atom oder einem Oligopeptid kondensiert. . 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dehrdrocholaäure verendet. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge$ennseichnet, daß man Glyeylglutaminsäure oder Glutaäylsaparagineäure verwendet. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daB man die Uneet$ung in Gegenwart eines wasserbindenden Mitteis durchführt,-,
P at eu tanapr ü che 1. Process for the production of new bile acid derivatives, characterized in that a bile acid is produced by Oxo groups in positions 3.7 and 12 are trie-substituted or by j, hydroxyl groups in position 3 monosubstituted or in position 3 and 7 and / or 12 di- or trisubatitu- is ated, with an amino acid with a tertiary st carbon atom or condensed to an oligopeptide. . 2. The method according to claim 1, characterized in that one Dehrdrocholic acid died. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that that one glyeylglutamic acid or glutaylsapartinic acid used. 4. The method according to any one of the preceding claims, characterized marked that one is uneet $ ung in the presence of a water-binding agent carries out, -,
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5079240A (en) * 1990-03-15 1992-01-07 The Regents Of The University Of California Synthetic conjugated bile acid and method of use thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5079240A (en) * 1990-03-15 1992-01-07 The Regents Of The University Of California Synthetic conjugated bile acid and method of use thereof

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