Verfahren zur Gewinnung von 3-Hydrozy-ätiocholensäure. Die Hydroxy-(3)-ätiocholensäure, ein wich tiges Zwischenprodukt bei der Herstellung von Stoffen mit Hormonwirkung, ist erstmalig hergestellt worden durch Abbau von Hydroxy- (3)-bisnorcholensäure. Dieses Ausgangsmate rial aber ist ziemlich kostspielig. Beim Suchen nach einem andern Ausgangsmaterial stellte sich heraus, dass die Jlydroxy-(3)-ätiocholen- säure auch in der sauren, bei der Oxydation von Sterolen, z.
B. Cholesterol, mit Chrom säuren anfallenden Fraktion anwesend ist, obwohl das englische Patent Nr. 453773 die Hydroxy-(3)-ätiocholensäure nicht als Bestand teil der sauren Oxydationsprodukte erwähnt.
Es wurde nun gefunden, dass man die 3-Hydroxy-ätiocholensäure in überraschend einfacher Weise aus Gemischen mit homologen Säuren, wie sie bei der Oxydation von Ste- rolen erhalten werden, abtrennen kann, wenn man das Säuregemisch verestert, vorteilhaft sind besonders die Methylester, die neutralen Ester einer fraktionierten Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel unterwirft und aus den ersten Kristallfraktionen den hydroxy-(3)-ätiocholensauren Ester abtrennt und verseift.
Gegebenenfalls kann man noch eine Vorreinigung durchführen unter Benutzung der Tatsache, dass eine Anzahl der Säuren, darunter auch die Hydroxy-(3)-ätiocholensäure, ein schwerlösliches Natriumsalz bilden. Diese Vorreinigung ist abernicht unbedingtnotwendig.
Versuche ergaben, dass die Ester der Hydroxy-(3)-ätiocholensäure und insbesondere der Methylester, bedeutend weniger löslich sind in organischen Lösungsmitteln als die übrigen Ester. Dieser Löslichkeitsunterschied zeigt sich am deutlichsten in Lösungsmitteln, die ganz oder teilweise aus Kohlenwasser stoffen bestehen. Insbesondere kommen Ge mische aliphatischer und aromatischer Kohlen wasserstoffe in Betracht.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffe kann man die reinen Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan und dergleichen benutzen; der billigere, aus einem derartigen Gemisch von Kohlenwasserstoffen bestehende Petroläther genügt jedoch auch. Als aromatische Kohlenwasserstoffe können z. B. Benzen und Toluen genannt werden.
Die bei der ersten Kristallisation erhaltene Esterfraktion ist schon ziemlich reiner Hy- droxy-(3)-ätiocholensäureester ; durch wieder holtes L mkristallisieren aus demselben Lö sungsmittel erhält man den Stoff in reinem Zustand.
Die Veresterung des Säuregemisches kann in gewöhnlicher Weise, z. B. durch Kochen mit dem gewünschten Alkohol in Gegenwart von Schwefelsäure, aromatischen Sulfosäuren, wie Toluensulfosäure und dergleichen erfolgen. Die neutralen Ester werden zweckmäl')ig von allfällig noch vorhandenen unveresterten Säu ren und oder sauren Estern mit Hilfe von Alkali befreit und darnach der erfindungs gemässen Kristallisation unterworfen.
Die in den Beispielen verwendeten Ester wurden bei der Oxydation von Cholesterol erhalten; das Verfahren kann aber mit dein gleichen Erfolg auch auf die bei der Oxyda tion anderer Sterole erhaltenen Säuren ange wandt werden. <I>Beispiel 1:</I> Ein bei der Oxydation von Cholesterol aus den unlöslichen Natriumsalzen erhaltenes Säuregemisch wurde mit Methanol verestert, unter Verwendung von Schwefelsäure. Die so gebildeten Ester wurden von sauren Be standteilen befreit, z.
B. durch Auslaugung mit Tetrachlorkohlenstoff aus einem wässrigen alkalischen Milieu, wobei die sauren Bestand teile hinterblieben.
620 g des so erhaltenen 31ethylestei-ge- misches wurden in 1200 cm3 Benzen gelöst, wonach man 600 cm' Petroläther zusetzte (Siedepunkt 40-60 C).
Man liess das Ge misch einige Tage bei Zimmertemperatur stehen, saugte dann den gebildeten Nieder schlag ab und kristallisierte ihn noch einige Male um aus einem Gemisch von zwei Teilen Benzen und einem Teil Petroläther. So erhielt man 17 g Hy droxy -(3)-ätioeliolensäui-e-metliy f ester (Schmelzpunkt 178-180" C);
der so erhaltene Ester zeigte sich identisch mit dem Methylester, der durch Abbau von Hy droxy - (3)-bisriorcliolensäure erhaltenen 3-Hydroxy- ätiocholensäure. Er wurde zum Schlusse verseift.
<I>Beispiel 2:</I> Es wurden 5 g noch unreiner, durch Ver- esterung des bei der Cholesteroloxydation an fallenden Säuregemisches erhaltener Hydroxy- (3) - ätiocholensäuremetliylester in 150 cm' Toluen und 100 cm3 Petroläther gelöst. Nacli zwei Tagen Stehen im Kühlraum konnte man 4 g reinen Ester mit einem Schmelzpunkt von<B>178-1801</B> C abtrennen. Der so erhaltene Ester wurde verseift.
<I>Beispiel 3:</I> Es wurden 750 g roher, nach einem der vorhergehenden Beispiele hergestellter lYlethy l- ester in einem Gemisch von 700 m'' Toluen und 250 cm" Petroläther gelöst. Nach eini gen Tagen Stehen wurde der entstandene 41,7 g wiegende Niederschlag abgetrennt.
Hieraus erhielt man durch zweifaches rm- kristallisieren aus einem Gemisch von Toluen und Petroläther 30 g reinen Hydroxy-(3)- ätiocliolensäure-methylestermit einem Schmelz punkt von 178<B>-1801</B> C, welcher verseift wurde.
<I>Beispiel</I> Es wurden 620 g roher, z. B. nach den Beispielen 1 und, 2 hergestellter 3lethylester in einem (xeiniscli von 1000 cm' Benzen und 350 cm-" Petroläther (Siedepunkt 40 -60 C) gelöst. Nach drei Tagen Stehen wurde das 80 g wiegende Präzipitat abgesaugt und zweimal umkristallisiert aus einem Gemisch von Benzen und Petroläther derselben Zu sammensetzung, wobei man 40 g reinen Methylester erhielt mit einem Schmelzpunkt von 178-180" C.
Der so erhaltene reine Ester wurde durch Verseifung in die ent sprechende Säure übergeführt.
Process for the production of 3-hydrocyanetiocholenic acid. Hydroxy- (3) -ethiocholenic acid, an important intermediate product in the manufacture of substances with hormonal effects, was first produced by breaking down hydroxy- (3) -bisnorcholenic acid. However, this starting material is quite expensive. When looking for a different starting material, it turned out that the jlydroxy- (3) -ethiocholenic acid also occurs in the acidic, in the oxidation of sterols, e.g.
B. cholesterol, with chromic acids obtained fraction is present, although the English Patent No. 453773 does not mention the hydroxy- (3) -ätiocholenäure as part of the acidic oxidation products.
It has now been found that the 3-hydroxy-etiocholenic acid can be separated off in a surprisingly simple manner from mixtures with homologous acids such as are obtained in the oxidation of sterols if the acid mixture is esterified; the methyl esters are particularly advantageous, subjects the neutral esters to fractional crystallization from an organic solvent and separates and saponifies the hydroxy- (3) -ethiocholenic acid ester from the first crystal fractions.
If necessary, a preliminary cleaning can also be carried out using the fact that a number of acids, including hydroxy- (3) -ethiocholenic acid, form a sparingly soluble sodium salt. This pre-cleaning is not absolutely necessary.
Tests have shown that the esters of hydroxy- (3) -ethiocholenic acid and in particular the methyl ester are significantly less soluble in organic solvents than the other esters. This difference in solubility is most evident in solvents that consist entirely or in part of hydrocarbons. In particular, mixtures of aliphatic and aromatic hydrocarbons are suitable.
As the aliphatic hydrocarbons, there can be used pure hydrocarbons such as pentane, hexane and the like; However, the cheaper petroleum ether consisting of such a mixture of hydrocarbons is also sufficient. As aromatic hydrocarbons, for. B. benzene and toluene are mentioned.
The ester fraction obtained in the first crystallization is already fairly pure hydroxy- (3) -ethiocholenic acid ester; Repeated L mcrystallization from the same solvent gives the substance in a pure state.
The esterification of the acid mixture can be carried out in the usual way, e.g. B. by boiling with the desired alcohol in the presence of sulfuric acid, aromatic sulfonic acids such as toluene sulfonic acid and the like. The neutral esters are expediently freed from any unesterified acids and / or acidic esters still present with the aid of alkali and then subjected to crystallization according to the invention.
The esters used in the examples were obtained from the oxidation of cholesterol; but the process can also be applied with the same success to the acids obtained in the oxidation of other sterols. <I> Example 1 </I> An acid mixture obtained from the insoluble sodium salts in the oxidation of cholesterol was esterified with methanol, using sulfuric acid. The esters so formed were freed from acidic Be constituents, for.
B. by leaching with carbon tetrachloride from an aqueous alkaline medium, with the acidic constituents remaining behind.
620 g of the methyl ester mixture thus obtained were dissolved in 1200 cm 3 of benzene, after which 600 cm of petroleum ether were added (boiling point 40-60 ° C.).
The mixture was left to stand for a few days at room temperature, then the precipitate formed was sucked off and crystallized a few more times from a mixture of two parts of benzene and one part of petroleum ether. This gave 17 g of hydroxy (3) -ätioeliolensäui-e-metliy ester (melting point 178-180 "C);
the ester obtained in this way was found to be identical to the methyl ester of the 3-hydroxy ätiocholenic acid obtained by degradation of Hy droxy - (3) -bisriorcliolenic acid. It was saponified at the end.
<I> Example 2: </I> 5 g of even more impure methyl hydroxy- (3) -etiocholenate obtained by esterification of the acid mixture obtained during the oxidation of cholesterol were dissolved in 150 cm3 of toluene and 100 cm3 of petroleum ether. After standing in the refrigerator for two days, 4 g of pure ester with a melting point of 178-1801 C were separated off. The ester thus obtained was saponified.
<I> Example 3: </I> 750 g of crude lylethyl ester prepared according to one of the preceding examples were dissolved in a mixture of 700 m "toluene and 250 cm" petroleum ether. After standing for a few days, the resulting was 41.7 g of precipitate was separated off.
From this, by double crystallization from a mixture of toluene and petroleum ether, 30 g of pure hydroxy (3) ethiocliolenic acid methyl ester with a melting point of 178 -1801 C, which was saponified.
<I> Example </I> 620 g raw, e.g. B. 3lethylester prepared according to Examples 1 and 2 dissolved in a (xeiniscli of 1000 cm 'benzene and 350 cm- "petroleum ether (boiling point 40-60 ° C). After three days of standing, the 80 g precipitate was sucked off and recrystallized twice a mixture of benzene and petroleum ether of the same composition, 40 g of pure methyl ester having a melting point of 178-180 "C.
The pure ester thus obtained was converted into the corresponding acid by saponification.