Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-6-ss-ogyäthylthiazol. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-p-oxyäthyl- thiazol, das dadurch ausgezeichnet ist, dass man a-Acetyl-butyrolacton mit einem halo- genierenden Mittel behandelt und das so er haltene a-Halogen-a-acetyl-butyrolacton mit Thioformaniid behandelt.
Das 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl-thiazol ist das jenige Spaltprodukt des Vitamins Bi, dessen Konstitution zuerst richtig erkannt wurde; man erhält es aus dem Vitamin durch Be handlung mit Salpetersäure. Für die künst liche Gewinnung des genannten Vitamins er scheint es wichtig, dieses Spaltprodukt auf synthetischem Wege gewinnen zu können.
Bisher ist es allein Clarke und Gurin ge lungen, das 4-Hethyl-5-R-oxyäthyl-thiazol syn thetisch herzustellen. Die genannten Forscher haben aus a-2-Äthogyäthyl-acetessigester durch Chlorieren mit Sulfurylchlorid den a- Chlor-a-2-äthoxyäthyl-acetessigester herge stellt, diese Verbindung verseift, wobei C02 abgespalten wurde,
und aus dem so erhal- tenen Methyl-a-chlor-r-äthoxy-propylketon durch Kondensation mit Thioformamid das in der Alkoholgruppe äthylierte Derivat des 4-Methyl-5-p-oxyäthyl-thiazols hergestellt. Um zur freien Verbindung zu kommen, muss dieser Äther mit konzentrierter Salzsäure erhitzt werden, wobei ein Teil der Substanz der Zer störung anheimfällt, so dass die Ausbeuten dieses Verfahrens, das auch sonst sehr um ständlich ist, recht geringe sind.
Einer Über tragung dieses Verfahrens in die Technik steht daneben insbesondere der Umstand ent gegen, dass zur Herstellung des Ausgangs materials der sehr schwierig zugängliche Äthyl-p-bromätbyläther benutzt werden muss.
Nach dem Verfahren der Erfindung gelingt es, auf einem einfachen Wege mit verhältnis mässig sehr guten Ausbeuten und unter Be nutzung leicht zugänglicher Ausgangsmateri alien das gewünschte 4-Methyl-5-p-oxyäthyl- thiazol herzustellen. Man behandelt zu diesem Zwecke; das, wie bekannt, z. B. ans Natrium- acetessigester und Äthylenoxyd leicht zugäng- liehe a-Acetylbutyrolactori mit halogenfieren den Mitteln, z.
B. mit Sulfurylchlorid, Brom usw., dabei wird das zwischen den beiden Carbonylgruppen befindliche reaktionsfähigste Wasserstoffatom des Moleküls durch Halogen ersetzt. Das so erhaltene a-Halogen-a-acetyl- butyrolaceton wird sodann erfindungsgemäss mit Thioformamid, zum Beispiel durch Er wärmen in saurer Lösung, kondensiert. Hier bei tritt gleichzeitig die Aufspaltung des Lactonringes, die Abspaltung von Kohlen säure und die Kondensation mit dein Thio- amid zum Thiazol ein.
Das Thioforrnamid kann als solches oder als Hydrat angesetzt werden. Als Reaktionsprodukt erhält man ohne Schwierigkeiten das gewünscbte Thia- zolderivat. Die Kondensation verläuft am besten beim Erwärmen der Reaktionspartner in saurer Lösung, doch kann mau zum Bei- spiel auch in alkalischer Lösung arbeiten bezw. ohne Erwärmen.
Das als Zwischenprodukt gebildete a-Ha- logen-a-acetylbutyrolactori ist eine bisher noch nicht beschriebene Verbindung. Das Chlorid, das zum Beispiel gut mit Sulfury 1- chlorid zu erhalten ist, stellt eine wasserhelle, stechend riechende Flüssigkeit dar, die unter 5 mm Druck bei 106-106,5 0 siedet. Beim Stehen am Licht färbt sich die Verbindung dunkel.
Das entsprechende Bromid (zuin Bei spiel erhalten aus Acetylbutyr-olacton, gelöst in Chloroform mit Brom) ist gegen Erhitzen nicht sehr beständig und lässt sich daher nicht ohne weiteres untersetzt destillieren; Geruch und sonstiges Verhalten ist dasselbe wie bei der Chlorverbindung.
Das beschriebene Verfahren kann dureh folgende Formelreibe dargestellt werden
EMI0002.0027
<I>Beispiele:</I> 1. 150 g a - Acetylbutyrolacton (nach Knunjantz und Ossetrowa, C. 1934, 1I, 2381, hergestellt) werden in 350 cm' absolutem Äther gelöst und unter Eiskiihlung mit 150 g Sulfurylchlorid umgesetzt. Wenn die ange gebene Menge Sulfurylcblorid eingetragen ist, erwärmt man noch auf dem Dampfbad, bis keine Salzsäure mehr entweicht. Man giesst hiernach in Wasser und schüttelt 2-3 mal mit Wasser aus. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt.
Die Rohaus beute an a # a-Chloracetyl-butyrolacton be- trägt 167,5 g, d. i. 87,7 % der Theorie. Kp. 106 bis<B>107'</B> bei 5 min Druck.
32 g a.a-Chloraeetyl-butyrolacton werden mit 50 ein' Salzsäure 25 %ig und 20 g Thio- formamidhydrat versetzt.
Nach Beendigung der CO2-Entwicklung kühlt man ab, gibt 3 Tage hintereinander je 15 g Thioformamid- hydrat zu und lässt noch einen Tag bei Zim mertemperatur stehen. Man giesst dann in Wasser und macht mit Natronlauge alkalisch. Nur) wird ausgeäthert, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet, der Äther abge dampft und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert.
Kp. 115-120o bei 3 mm; Aus beute 4,3 g 2 Metliyl-5-t3-oxyäthylthyazol, d. i. 15,5% der Theorie. Mit Pikrinsäure er- hält man ein Pikrat vorn F. 162-1630.
Die erfindungsgemässe Kondensation des a-Halogen-a-acetyl-butyrolactons mit dein Thioformamid kann auch wie folgt ausgeführt werden Zu 20 g Thioformamid, gelöst in 250 cm' absolutem Äther, werden in 35 g Natrium- bicarbonat gegeben. Durch einen Tropftrich ter lässt man nun langsam eine Lösung von 50 g Acetylchlorbutyrolac;ton in 100 em3 ab solutem Äther zufliessen und hält die Tempe ratur 2-3 Stunden auf 40-450. Nach dieser Zeit werden noch einmal 10 g Natriumbicar- bonat zugefügt.
Nachdem das Reaktionsgut insgesamt 4 Stunden gekocht hat, wird von fester Substanz abgesaugt, die ätherische Lö sung eingeengt und der Rückstand mit 300 em3 Salzsäure (1 :2) zersetzt. Die saure Lösung wird ausgeäthert, die Mutterlauge dann stark alkalisch gemacht und nun .mit je 150 cms Äther 3-4mal extrahiert. Die ätherische Lö sung trocknet man über wasserfreiem Natrium sulfat, engt ein und fraktioniert schliesslich im Hochvakuum. gp. :120 0 C bei 3 mm Druck. Die Substanz gibt ein Pikrat vom F.-1630 C.
2. Zu 128 g a-Acetyl-butyrolacton und 250 cm' Wasser werden tropfenweise und unter heftigem Rühren 160 g Brom gegeben. Wenn die angegebene Menge Brom einge tragen ist, wird das Reaktionsgemisch aus- geäthert. Die Ätherlösung wird über Natrium sulfat getrocknet und dann eingeengt.
Die Rohausbeute<B>-</B>an a.a-Brom-acetylbutyrolacton beträgt 188 g, d. i. 91% der Theorie. IZp.: 90 bis 92 0 bei 3 mm Druck.
40 g a.a-Brom-acetylbutyrolacton werden mit 50 cm-' Bromwasserstoffsäure 30 %ig un- ter Zugabe von 20 g Thioformamidbydrat zer setzt, wobei sich die Reaktionsmischung von selbst erwärmt.
Nach Beendigung der Kohlen- säuregasentwichlung kühlt man ab und. gibt drei Tage hintereinander je 15 g Thioform- amidhydrat. zu. Man lässt noch einen Tag bei Zimmertemperatur stehen und giesst dann in Wasser. Die saure Lösung wird ausgeäthert, dann mit Natronlauge alkalisch gemacht und unter Zugabe von Pottasche wieder ausge- äthert. Die zuletzt erhaltene Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, der Äther ab gedampft und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert.
Kp. :111 bei 1 mm. Ausbeute 4,1 g, d. i. 14,9 '/o-der Theorie an 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl- thiazol.
Process for the preparation of 4-methyl-6-ss-ogyäthylthiazole. The invention relates to a process for the preparation of 4-methyl-5-p-oxyethyl-thiazole, which is distinguished by the fact that a-acetyl-butyrolactone is treated with a halogenating agent and the a-halogen-a thus obtained -acetyl-butyrolactone treated with thioformaniide.
The 4-methyl-5-ss-oxyäthyl-thiazole is that cleavage product of the vitamin Bi, whose constitution was first recognized correctly; it is obtained from the vitamin by treatment with nitric acid. For the artificial production of the vitamin mentioned it seems important to be able to obtain this cleavage product synthetically.
So far only Clarke and Gurin have managed to synthesize 4-Hethyl-5-R-oxyäthyl-thiazole. The researchers mentioned have produced the a-chloro-a-2-ethoxyethyl acetic acid ester from a-2-ethogyethyl acetic acid ester by chlorination with sulfuryl chloride, saponified this compound, whereby C02 was split off,
and from the methyl-a-chloro-r-ethoxy-propyl ketone obtained in this way, the derivative of 4-methyl-5-p-oxyethyl-thiazole ethylated in the alcohol group is produced by condensation with thioformamide. In order to come to the free connection, this ether has to be heated with concentrated hydrochloric acid, whereby part of the substance is destroyed, so that the yields of this process, which is otherwise very laborious, are very low.
A transfer of this process into technology is also opposed in particular by the fact that ethyl p-bromoethyl ether, which is very difficult to access, has to be used to produce the starting material.
According to the process of the invention, it is possible to produce the desired 4-methyl-5-p-oxyethyl thiazole in a simple way with relatively moderately very good yields and using readily available starting materials. One treats for this purpose; that, as known, e.g. B. to sodium acetic acid ester and ethylene oxide easily accessible borrowed a-acetylbutyrolactori with halogenated agents, z.
B. with sulfuryl chloride, bromine, etc., while the most reactive hydrogen atom of the molecule located between the two carbonyl groups is replaced by halogen. The α-halo-α-acetylbutyrolacetone thus obtained is then, according to the invention, condensed with thioformamide, for example by heating it in acidic solution. At the same time, the splitting of the lactone ring, the splitting off of carbonic acid and the condensation with the thioamide to the thiazole occur.
The thiofornamide can be prepared as such or as a hydrate. The desired thiazole derivative is obtained as the reaction product without difficulty. The condensation proceeds best when the reactants are heated in an acidic solution, but you can also work, for example, in an alkaline solution. without heating.
The α-halogen-α-acetylbutyrolactori formed as an intermediate is a compound that has not yet been described. The chloride, which is easy to obtain with Sulfury 1-chloride, for example, is a water-white, pungent-smelling liquid that boils at 106-106.5 ° under 5 mm pressure. When standing in the light, the connection turns dark.
The corresponding bromide (obtained, for example, from acetylbutyrolactone, dissolved in chloroform with bromine) is not very resistant to heating and therefore cannot easily be distilled in a stocky manner; The smell and other behavior is the same as with the chlorine compound.
The process described can be represented by the following formula
EMI0002.0027
<I> Examples: </I> 1. 150 g of a-acetylbutyrolactone (prepared according to Knunjantz and Ossetrowa, C. 1934, 11, 2381) are dissolved in 350 cm 'absolute ether and reacted with 150 g of sulfuryl chloride while cooling with ice. When the specified amount of sulfuryl chloride has been entered, it is heated on the steam bath until no more hydrochloric acid escapes. You then pour into water and shake out 2-3 times with water. The ether solution is dried over sodium sulfate and then concentrated.
The crude yield of α-chloroacetyl-butyrolactone is 167.5 g, i.e. i. 87.7% of theory. Kp. 106 to <B> 107 '</B> at 5 min pressure.
32 g of α-chloroethyl butyrolactone are mixed with 50% hydrochloric acid and 20 g of thioformamide hydrate.
After the evolution of CO2 has ended, the mixture is cooled, 15 g of thioformamide hydrate are added for 3 days in a row and left to stand for another day at room temperature. It is then poured into water and made alkaline with sodium hydroxide solution. Only) is extracted with ether, the ethereal solution is dried over sodium sulfate, the ether is evaporated and the residue is fractionated in a high vacuum.
115-120o at 3 mm; From the booty 4.3 g of 2 methyl-5-t3-oxyäthylthyazole, d. i. 15.5% of theory. With picric acid one obtains a picrate in front of F. 162-1630.
The inventive condensation of the α-halo-α-acetyl-butyrolactone with thioformamide can also be carried out as follows. 35 g of sodium bicarbonate are added to 20 g of thioformamide, dissolved in 250 cm of absolute ether. A solution of 50 g of acetylchlorobutyrolac; clay in 100 cubic meters of absolute ether is now slowly added through a dropping funnel and the temperature is kept at 40-450 for 2-3 hours. After this time, another 10 g of sodium bicarbonate are added.
After the reaction mixture has boiled for a total of 4 hours, the solid substance is filtered off with suction, the ethereal solution is concentrated and the residue is decomposed with 300 cubic meters of hydrochloric acid (1: 2). The acidic solution is extracted with ether, the mother liquor is then made strongly alkaline and extracted 3-4 times with 150 cms of ether each time. The ethereal solution is dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and finally fractionated in a high vacuum. gp. : 120 0 C at 3 mm pressure. The substance gives a picrat from F.-1630 C.
2. 160 g of bromine are added dropwise and with vigorous stirring to 128 g of α-acetyl-butyrolactone and 250 cm 2 of water. When the specified amount of bromine has been entered, the reaction mixture is extracted with ether. The ether solution is dried over sodium sulfate and then concentrated.
The crude yield of a.a-bromo-acetylbutyrolactone is 188 g, i.e. i. 91% of theory. IZp .: 90 to 92 0 with 3 mm pressure.
40 g of a.a-bromoacetylbutyrolactone are decomposed with 50 cm- 'hydrobromic acid 30% with the addition of 20 g of thioformamide hydrate, the reaction mixture heating up by itself.
After the evolution of carbonic acid gas has ended, cool down and. gives 15 g of thioformamide hydrate for three days in a row. to. It is left to stand for a day at room temperature and then poured into water. The acidic solution is extracted with ether, then made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted again with the addition of potash. The ether solution obtained last is dried over sodium sulphate, the ether is evaporated and the residue is fractionated in a high vacuum.
Bp: 111 at 1 mm. Yield 4.1g, i.e. i. 14.9% of the theory of 4-methyl-5-ss-oxyethyl thiazole.