CA2283691A1 - Therapeutic combination of mineral and vitamin in units of liquid preparation for oral administration - Google Patents
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Abstract
Description
Association thérapeutique minéralo-vitaminique sous forme de préparation unitaire liquide buvable La présente invention concerne les associations thérapeutiques minéralo-vitaminiques comprenant comme principes actifs associés du calcium sous forme élémentaire et au moins une vitamine D.
Chez les sujets âgés, les effets thérapeutiques liés à (administra-tion conjointe de calcium et de vitamine D sont bien connus, comme cela est relaté par exemple dans les articles de Marie C. Chapuy et coll.
- Effect of Calcium and Cholecalciferol Treatment for Three Years on Hip Fractures in Elderly Women, British Medical Journal, ,~Q$, 1081-1082 (23 avril 1994), de Marie C. Chapuy et coll. - Vitamin D3 and Calcium to Prevent Hip Fractures in Elderly Women, New England Journal of Medicine, $2_Z, 1637-1642 (3 décembre 1992) et dans farti-cle intitulé Supplementation with Vitamin D3 and Calcium Prevents Hip Fractures in Elderly Women, Nutrition Reviews, Vol. 51, ~, pp.
183-185. Ces articles montrent également la variabilité des effets thé-rapeutiques de l'association en fonction du dosage de calcium et de la vitamine D, avec une dose journalière optimale se situant, pour une in-dication dans la prévention et le traitement de l'ostéoporose, aux alen-tours de 1000 à 1200 mg de calcium élément et 800 UI de vitamine D3.
On connaît de très nombreuses formes galéniques associant cal-cium et vitamine D
Ainsi, le WO-A-96/09036 (Laboratoire Innothéra) décrit une telle association sous forme galénique unitaire de comprimés, notamment de comprimés à croquer, respectant les doses absolues et relatives de cal-cium et de vitamine D indiquées par la littérature précitée. Le com-primé à croquer décrit est dosé de manière à permettre l'apport journa-lier voulu de calcium et de vitamine D par la prise de deux comprimés par jour.
Outre les formes sèches d'associations calcium/vitamine D (compri-més pelliculés, dragéifiés, à sucer ou à croquer, granulés effervescents, sachets poudre, etc.), on a proposé également des formes liquides, par exemple conditionnées sous forme d'ampoules enfermant une solution buvable d'un sel soluble de calcium (tel que gluconate ou lactate). Une Mineral-vitamin therapeutic association as a unitary drinkable liquid preparation The present invention relates to therapeutic combinations mineralo-vitamins including as active ingredients associated with calcium in elemental form and at least one vitamin D.
In the elderly, the therapeutic effects related to (administration tion of calcium and vitamin D are well known, as this is reported for example in the articles by Marie C. Chapuy et al.
- Effect of Calcium and Cholecalciferol Treatment for Three Years on Hip Fractures in Elderly Women, British Medical Journal,, ~ Q $, 1081-1082 (April 23, 1994), by Marie C. Chapuy et al. - Vitamin D3 and Calcium to Prevent Hip Fractures in Elderly Women, New England Journal of Medicine, $ 2_Z, 1637-1642 (December 3, 1992) and in farti-cle titled Supplementation with Vitamin D3 and Calcium Prevents Hip Fractures in Elderly Women, Nutrition Reviews, Vol. 51, ~, pp.
183-185. These articles also show the variability of the-drugs of the association according to the dosage of calcium and the vitamin D, with an optimal daily dose being, for an indication in the prevention and treatment of osteoporosis, in the alen 1000 to 1200 mg of elemental calcium and 800 IU of vitamin D3.
We know many galenic forms associating cal-cium and vitamin D
WO-A-96/09036 (Innothéra Laboratory) describes such a combination in unit dosage form of tablets, in particular of chewable tablets, respecting the absolute and relative doses of cal-cium and vitamin D indicated by the aforementioned literature. Com-award-winning chewable described is dosed so as to allow the daily contribution Link desired calcium and vitamin D by taking two tablets per day.
In addition to the dry forms of calcium / vitamin D combinations ( coated, sucked or chewable meshes, effervescent granules, powder sachets, etc.), liquid forms have also been proposed, for example example packaged in the form of ampoules containing a solution drinkable with a soluble calcium salt (such as gluconate or lactate). A
2 telle solution, du fait de la solubilisation du sel de calcium, présente ce-pendant une certaine acidité, qui peut nuire à l'absorption des princi-pes actifs et, en outre, ne pas être très bien tolérée par le patient.
Il a été également proposé des suppléments alimentaires vitamino-calciques comprenant, entre autres, du calcium et une vitamine D, par exemple par Ie WO-A-96/31130 (Abbott Laboratories), qui décrit un--concentré sous forme solide à diluer avec de l'eau ou des jus de fruits.
Mais, ici encore, le sel de calcium est toujours sous forme soluble ou solubilisée, avec pour conséquence un pH faible conduisant aux incon-vénients cités plus haut.
L'un des buts de l'invention est de proposer une association miné
ralo-vitaminique combinant calcium et vitamine D, qui soit présentée sous forme de préparation unitaire liquide buvable dépourvue de forte acidité de façon à procurer une bonne tolérance et une bonne absorp tion des principes actifs.
On notera que par "préparation unitaire liquide buvable", on en-tend une préparation liquide prête à boire, par exemple sous forme de préparation liquide buvable en sachet, en flacon ou en ampoule sans que le patient n'ait à effectuer de manipulation, comme cela serait par exemple le cas avec des granulés effervescents ou des poudres solubles.
Un autre but de l'invention est de proposer une telle préparation dans laquelle la dose unitaire correspond à une dose journalière se si tuant dans les valeurs indiquées plus haut (soit environ 1000 à
1200 mg de calcium-élément et 800 UI de vitamine D par jour), ce qui facilite encore plus l'observance du traitement car une prise unique quotidienne devient suffisante. On a en effet constaté qu'avec les for-mes sèches telles que celles décrites dans le WO-A-96/09036 précité il est difi~cile de descendre au-dessous d'une posologie de deux comprimés par jour, un comprimé homothétique pour prise unique présenterait en bouche une consistance trop pâteuse, peu rafraîchissante, etc. suscepti-ble de rebuter les patients ; tel n'est pas le cas d'une préparation liqui-de buvable, où une plus grande quantité de chacun des constituants peut être administrée sans difficulté.
Un autre but de l'invention est de proposer une telle association calcium/vitamine D sous forme liquide buvable présentant un dosage 2 such solution, due to the solubilization of the calcium salt, presents this-during a certain acidity, which can affect the absorption of the main active pes and, moreover, not be very well tolerated by the patient.
Vitamin-based dietary supplements have also been proposed.
calcium including, among others, calcium and vitamin D, for example by WO-A-96/31130 (Abbott Laboratories), which describes a--concentrated in solid form to be diluted with water or fruit juices.
But, here again, the calcium salt is always in soluble form or dissolved, resulting in a low pH leading to venients mentioned above.
One of the aims of the invention is to propose a mined association ralo-vitamin combining calcium and vitamin D, which is presented in the form of a unitary drinkable liquid preparation devoid of strong acidity so as to provide good tolerance and good absorption tion of active ingredients.
It will be noted that by "unitary drinkable liquid preparation", we mean holds a ready-to-drink liquid preparation, for example in the form of liquid drinkable preparation in sachet, bottle or ampoule without that the patient does not have to perform any manipulation, as would be example the case with effervescent granules or soluble powders.
Another object of the invention is to propose such a preparation in which the unit dose corresponds to a daily dose if killing in the values indicated above (about 1000 to 1,200 mg of elemental calcium and 800 IU of vitamin D per day), which makes treatment compliance even easier because a single dose daily becomes sufficient. We have indeed found that with the my sows such as those described in the aforementioned WO-A-96/09036 there it is difficult to go below a dose of two tablets per day, a single dose homothetic tablet would the mouth is too pasty, not very refreshing, etc. susceptible-ble to put patients off; this is not the case with a liquid preparation.
of drinkable, where a greater amount of each of the constituents can be administered without difficulty.
Another object of the invention is to propose such an association calcium / vitamin D in drinkable liquid form with dosage
3 relatif optimal entre calcium et vitamine D, tout particulièrement pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose, comme expliqué au début de la description.
On constate en effet que les associations calcium/vitamine D sous forme unitaire liquide buvable qui ont déjà été proposées ne respectent pas les proportions optimales souhaitables indiquées notamment dans ia littérature précitée pour une indication dans la prévention et le traitement de l'ostéoporose. Ceci vient du fait que ces associations sont généralement prescrites soit dans d'autres indications (par exemple la prophylaxie du rachitisme, ou l'ostéomalachie, la spécialité étant alors fortement dosée en vitamine D) ou par le fait qu'il s'agit plus de sup-pléments vitamino-calciques (suppléments alimentaires ou spécialités "OTC" vendus sans prescription médicale) que de véritables spécialités pharmaceutiques à visée thérapeutique (la teneur en vitamine D est alors relativement faible pour éviter tout risque lié à la toxicité intrin-sèque de ce principe actif en cas de surdosage).
A cet effet, l'invention propose une association thérapeutique miné-ralo-vitaminique sous forme de préparation unitaire liquide buvable, notamment pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose chez le sujet âgé, cette association comprenant comme principes actifs associés du calcium-élément et au moins une vitamine D, caractérisée en ce qû elle comprend : un sel de calcium dispersé dans un milieu liquide aqueux, ce sel étant essentiellement non soluble dans le milieu liquide aqueux ; au moins une vitamine D ; un solubilisant de la vitamine D
dans le milieu aqueux ; et un gélifiant, propre à augmenter la viscosité
du milieu aqueux et ainsi maintenir en suspension homogène dans ce milieu le sel de calcium non soluble.
Selon diverses caractéristiques avantageuses - le rapport du calcium sous forme élémentaire à la vitamine D, exprimé en mg de Ca élément par UI de vitamine D, est compris entre 1 et 1,5, de préférence entre 1,2 et 1,3 ;
- l'association est conditionnée sous forme de doses journalières uni-taires, chaque dose comprenant 800 à 1200 mg de calcium-élément pour 600 à 1000 UI de vitamine D ;
- le sel de calcium non soluble est le carbonate de calcium ; 3 optimal relationship between calcium and vitamin D, especially for prevention and treatment of osteoporosis, as explained in start of description.
It is indeed observed that the calcium / vitamin D associations under unit drinkable liquid which have already been proposed do not meet not the optimal desirable proportions indicated in particular in ia the aforementioned literature for an indication in the prevention and treatment of osteoporosis. This is because these associations are generally prescribed either in other indications (e.g.
rickets prophylaxis, or osteomalachia, the specialty then high in vitamin D) or by the fact that it is more supp-vitamin-calcium supplements (food supplements or specialties "OTC" sold without medical prescription) than real specialties pharmaceutical for therapeutic purposes (the vitamin D content is then relatively low to avoid any risk linked to intrinsic toxicity of this active ingredient in case of overdose).
To this end, the invention proposes a mineral therapeutic association ralo-vitamin in the form of a unitary drinkable liquid preparation, especially for the prevention and treatment of osteoporosis in elderly subject, this association comprising as associated active principles calcium element and at least one vitamin D, characterized in that it includes: a calcium salt dispersed in a liquid medium aqueous, this salt being essentially insoluble in the liquid medium aqueous; at least one vitamin D; a vitamin D solubilizer in the aqueous medium; and a gelling agent, suitable for increasing viscosity of the aqueous medium and thus maintain a homogeneous suspension in this middle the insoluble calcium salt.
According to various advantageous characteristics - the ratio of calcium in elementary form to vitamin D, expressed in mg of elemental Ca per IU of vitamin D, is understood between 1 and 1.5, preferably between 1.2 and 1.3;
- the association is packaged in the form of single daily doses with each dose comprising 800 to 1,200 mg of calcium element for 600 to 1000 IU of vitamin D;
- the non-soluble calcium salt is calcium carbonate;
4 - la vitamine D est choisie parmi la vitamine D2 ou ergocalciférol, la vitamine D3 ou cholécalciférol ou un mélange de celles-ci ;
- le solubilisant de la vitamine D est choisi parmi les polyoxyéthy lène glycols et leurs esters, les propylène glycols, l'alcool éthylique, les éthers de diéthylène glycols, le glycérol et les glycérides polygly colysés saturés et insaturés, les saccharides de type fructose liqui- w de, le maltitol liquide, les esters de sorbitanne polyhydroxyéthylé, l'huile de ricin polyoxyéthylénée hydrogénée et non hydrogénée et les maltodextrines, de préférence parmi un ester de sorbitanne po-lyhydroxyéthylé ;
- le gélifiant est choisi parmi les gommes type gomme guar, gomme xanthane, gomme adragante et gomme arabique, l'agar-agar, le carboxyméthyl amidon sodique, la silice colloïdale anhydre, les dérivés cellulosiques type hydroxypropylcellulose, hydroxyéthylcel-I5 lulose et carboxyméthylcellulose sodique, les polymères de l'acide acrylique et les silicates d'aluminium et magnésium, de préférence la gomme xanthane ;
- l'association comprend en outre un conservateur, choisi parmi (aci-de parahydroxybenzoïque, ses esters méthyliques et propyliques et les dérivés sodiques de ces esters, l'acide benzoïque et ses sels, l'acide sorbique et ses sels, les bisulfites et les métabisulfites ;
- l'association comprend en outre un édulcorant, choisi parmi l'as-partame, le saccharose, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, le cyclamaie de sodium et Ie fructose ;
- l'association présente Ia formule centésimale suivante : carbonate de calcium 16,67 g (quantité correspondant à calcium-élément 6,67 g) ; cholécalciférol, quantité correspondant à 5333,33 UI ; ester de sorbitanne polyhydroxyéthylé (Polysorbate 80) 0,05 g ; gomme xanthane 0,75 g ; fructose 8,67 g ; conservateur q.s. ; arôme q.s. ;
eau purifiée q.s.100 ml, le pH final étant compris entre 7 et 9.
On va décrire un exemple préférentiel, mais non limitatif, de mise en oeuvre de l'invention.
WO 9$/41217 PCT/FR98/00425 On va tout d'abord détailler chacun des constituants de la formu-lation, à savoir : vitamine D, sel insoluble de calcium, solubilisant de la vitamine D, agent gélifiant, édulcorant, conservateur et arôme.
1 °) Vitamine D : Cette vitamine est du cholécalciférol (vitamine D3 4 - vitamin D is chosen from vitamin D2 or ergocalciferol, vitamin D3 or cholecalciferol or a mixture thereof;
- the vitamin D solubilizer is chosen from polyoxyethyl lene glycols and their esters, propylene glycols, ethyl alcohol, diethylene glycol ethers, glycerol and glycerides polygly saturated and unsaturated, the saccharides of the liquid fructose type w of, liquid maltitol, polyhydroxyethylated sorbitan esters, hydrogenated and non-hydrogenated polyoxyethylenated castor oil and maltodextrins, preferably from a sorbitan ester for lyhydroxyethylated;
- the gelling agent is chosen from gums such as guar gum, gum xanthan, tragacanth and gum arabic, agar-agar, sodium carboxymethyl starch, anhydrous colloidal silica, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcel- type cellulose derivatives I5 lulose and sodium carboxymethylcellulose, acid polymers acrylic and aluminum and magnesium silicates, preferably xanthan gum;
- the association also includes a curator, chosen from (aci-parahydroxybenzoic acid, its methyl and propyl esters and the sodium derivatives of these esters, benzoic acid and its salts, sorbic acid and its salts, bisulfites and metabisulfites;
- the association also includes a sweetener, chosen from as-partame, sucrose, acesulfame potassium, saccharinate sodium, sodium cyclama and fructose;
- the association presents the following centesimal formula: carbonate calcium 16.67 g (amount corresponding to calcium element 6.67 g); cholecalciferol, amount corresponding to 5333.33 IU; ester polyhydroxyethylated sorbitan (Polysorbate 80) 0.05 g; rubber xanthan 0.75 g; fructose 8.67 g; preservative qs; aroma qs;
purified water qs100 ml, the final pH being between 7 and 9.
We will describe a preferential, but nonlimiting example, of setting of the invention.
WO 9 $ / 41217 PCT / FR98 / 00425 We will first detail each of the constituents of the formu-lation, namely: vitamin D, insoluble calcium salt, solubilizer of vitamin D, gelling agent, sweetener, preservative and flavor.
1 °) Vitamin D: This vitamin is cholecalciferol (vitamin D3
5 Roche), soit sous forme de solution huileuse (huile végétale) titrée à
1 million d'UI/g, soit sous forme granulée, par exemple de type--100 CWS~ de Roche titrée à 100 000 LTI/g. Dans les deux cas, la présen-ce de dl-a-tocophérol leur confere une grande stabilité et empêche leur oxydation.
2°) Sel de calcium : Comme on fa indiqué, ce sel doit être un sel es-sentiellement insoluble (ni solubilisable) dans cette formulation, de ma-nière à être toujours présent dans le milieu liquide à l'état dispersé, et sans qu'il y ait déplacement de l'équilibre du sel : ainsi le sel ne change pas de nature (d'où une bonne absorption) et la solution ne s'acidifie pas. Le pH final est compris entre 7 et 9.
Ce sel insoluble de calcium est de préférence le carbonate de cal-cium, du type Scoralite~ 1B de Scora ; il s'agit d'une poudre blanche de granulométrie très fine de diamètre moyen de 12 ~m environ et de densité élevée (d =1,3 g/cm3 environ).
3°) So1_ubilisant : Il s'agit de rendre compatible une vitamine lipo-phile (la vitamine D3) avec un environnement aqueux hydrophile c'est-à-dire, en d'autres termes, de trouver un solvant ou un co-solvant de la vitamine D3 qui soit compatible avec cette dernière (c'est-à-dire que la vitamine doit rester soluble et stable dans le solvant) et qui soit compa-tible avec l'eau.
Le solubilisant doit en outre présenter un goût acceptable et ne doit pas déstabiliser le gélifiant choisi (voir plus bas), ni attaquer les compo-sants du conditionnement de la préparation liquide.
Parmi divers solubilisants répondant à ces divers critères, on peut citer notamment - les polyoxyéthylène glycols (PEG) type PEG 400 et leurs esters type laurate de PEG 200 ou stéarate de PEG 40, - les propylène glycols et les éthers du diéthylène glycol type diéthy-lène glycol monoéthyléther (Transcutol~), - l'alcool éthylique, 5 Roche), either in the form of an oily solution (vegetable oil) titrated to 1 million IU / g, either in granular form, for example of the type--100 CWS ~ from Roche titrated to 100,000 LTI / g. In both cases, the present this dl-a-tocopherol gives them great stability and prevents their oxidation.
2 °) Calcium salt: As indicated, this salt must be a salt significantly insoluble (nor soluble) in this formulation, deny that it is always present in the liquid medium in the dispersed state, and without the salt equilibrium shifting: thus the salt does not change no nature (hence good absorption) and the solution does not acidify not. The final pH is between 7 and 9.
This insoluble calcium salt is preferably carbonate of cal-cium, of the Scoralite ~ 1B type from Scora; it is a white powder of very fine particle size with an average diameter of approximately 12 ~ m and high density (d = 1.3 g / cm3 approximately).
3 °) So1_ubilisant: It is a question of making compatible a lipo vitamin phile (vitamin D3) with a hydrophilic aqueous environment, that is, in other words, to find a solvent or a co-solvent for the vitamin D3 which is compatible with the latter (i.e. the vitamin must remain soluble and stable in the solvent) and be compatible tible with water.
The solubilizer must also have an acceptable taste and must not not destabilize the chosen gelling agent (see below), nor attack the ingredients health of the packaging of the liquid preparation.
Among various solubilizers meeting these various criteria, one can quote in particular - polyoxyethylene glycols (PEG) type PEG 400 and their esters type PEG 200 laurate or PEG 40 stearate, - propylene glycols and diethylene glycol ethers of the diethyl type lene glycol monoethyl ether (Transcutol ~), - ethyl alcohol,
6 - le glycérol et les glycérides polyglycolysés saturés (type PEG-8 gly-céryl caprylate/caprate (Labrasol~)) et insaturés (type PEG-6 gly-céryl monooléate (Labraf L~ M 1944 CS), - les saccharides type fructose liquide, maltitol liquide (Lycasin~
80/55), - les esters de sorbitanne polyhydroxyéthylés type polysorbate 80 =
il s'agit du solubilisant actuellement préféré, le polysorbate 80 pouvant être utilisé avec une teneur de 0,03 % à 0,5 % en poids de la préparation finale, de préférence environ 0,05 %, - l'huile de ricin polyoxyéthylénée hydrogénée (type Croduret~ 50 spécial), Crémophor~ RH 40) et non hydrogénée (type Etocczs~
35 HV), - la maltodextrine (type Glucidex~).
4°) Gélifiant : Le rôle de ce gélifiant est de maintenir le sel de cal-cium en suspension homogène dans le milieu aqueux sans le solubiliser ni déplacer le sel. Pour ce faire, on viscose le milieu aqueux par apport d'un polymère, ce polymère devant présenter une bonne texture pour disperser le carbonate de calcium et le maintenir en dispersion et, éga-lement, présenter en bouche un goût et une texture agréable.
Parmi les gélifiant qui conviennent, on peut citer - les gommes type guar, type xanthane, type adragante et type ara-bique - le choix de gélifiant actuellement préféré étant la gomme xanthane en proportion de 0,1 à 1 % en poids, de préférence envi-ron 0,75 %, - l'agar-agar, - le carboxyméthylamidon sodique (type Explotab~, - la silice colloïdale anhydre (type Aérosil~ 200), - les dérivés cellulosiques de type hydroxypropylcellulose (Klucel~'), hydroxyéthylcellulose (Nactrosol~), carboxyméthylcellulose sodique (Blanose~), - les polymères de l'acide acrylique (type Carbopol~ 974P), - le silicate d'aluminium et magnésium (type veegum~ HV).
5°) Édulcorant : Divers types d'édulcorants peuvent être choisis, ce choix n'étant pas critique pour la mise en oeuvre de l'invention.
On peut citer notamment : l'aspartame, le saccharose, l'acésulfame WO 98/4116 - glycerol and saturated polyglycolysed glycerides (type PEG-8 gly-ceryl caprylate / caprate (Labrasol ~)) and unsaturated (type PEG-6 gly-ceryl monooleate (Labraf L ~ M 1944 CS), - saccharides such as liquid fructose, liquid maltitol (Lycasin ~
80/55), - polyhydroxyethylated sorbitan esters of polysorbate type 80 =
it is the currently preferred solubilizer, polysorbate 80 can be used with a content of 0.03% to 0.5% by weight of the final preparation, preferably around 0.05%, - hydrogenated polyoxyethylenated castor oil (type Croduret ~ 50 special), Crémophor ~ RH 40) and not hydrogenated (Etocczs type ~
35 HV), - maltodextrin (Glucidex ~ type).
4) Gelling agent: The role of this gelling agent is to maintain the salt of cal-cium in homogeneous suspension in the aqueous medium without dissolving it nor move the salt. To do this, the aqueous medium is viscosed by adding of a polymer, this polymer having to have a good texture for disperse the calcium carbonate and keep it in dispersion and, also Slightly present a pleasant taste and texture in the mouth.
Among the gelling agents which are suitable, mention may be made of - guar type, xanthan type, tragacanth and ara type gums bique - the currently preferred choice of gelling agent is gum xanthan in proportion of 0.1 to 1% by weight, preferably about ron 0.75%, - agar-agar, - sodium carboxymethyl starch (type Explotab ~, - anhydrous colloidal silica (type Aerosil ~ 200), - cellulose derivatives of hydroxypropylcellulose type (Klucel ~ '), hydroxyethylcellulose (Nactrosol ~), sodium carboxymethylcellulose (Blanose ~), - polymers of acrylic acid (Carbopol type ~ 974P), - aluminum and magnesium silicate (veegum ~ HV type).
5 °) Sweetener: Various types of sweeteners can be chosen, this choice not being critical for the implementation of the invention.
These include: aspartame, sucrose, acesulfame WO 98/411
7 PCT/FR98/00425 de potassium (Suret~), le saccharinate de sodium, le cyclamate de so-dium ou le fructose (Fructofin~ C type A121). Avantageusement, on choisit le fructose, qui est un édulcorant naturel ayant pour avantage de ne pas apporter de saccharose et de ne pas être contre-indiqué chez les sujets diabétiques non insulino-dépendants.
6°) Conservateur : Divers conservateurs peuvent être choisis, qui w ici encore ne sont pas critiques pour la mise en oeuvre de l'invention, tel que l'acide parahydroxybenzoïque, ses esters méthyliques et propyli-ques et les dérivés sodiques de ces esters, l'acide benzoïque et ses sels, l'acide sorbique et ses seis (notamment le sorbate de potassium), les bisulfites et les métabisulfites.
7°) Arôme : Il est choisi parmi des additifs classiques en fonction du goût (citron, orange, etc.) que l'on souhaite donner à la préparation.
Pour la fabrication, le protocole opératoire est le suivant - solubiliser la vitamine D3 dans le solubilisant, - transvaser cette solution dans l'eau, et mélanger sous agitation, - dissoudre le conservateur sous agitation, - dissoudre l'édulcorant sous agitation, - ajouter l'arôme (liquide) sous agitation, - disperser le carbonate de calcium sous agitation, - disperser l'agent gélifiant sous agitation, - conditionner.
Une formule générale préférentielle est la suivante (formule cen-tésimale) Carbonate de calcium 16,67 g (Quantité correspondant à calcium-élément : 6,67 g) Cholécalciférol, quantité correspondant à 5333,33 UI
Ester de sorbitanne polyhydroxyéthylé (polysorbate 80) 0,05 g Gomme xanthane 0,75 g Fructose 8,67 g ' Conservateur q~s~
Arôme q~s~
Eau purifiée q.s.100 ml 7 PCT / FR98 / 00425 potassium (Suret ~), sodium saccharinate, sodium cyclamate dium or fructose (Fructofin ~ C type A121). Advantageously, we chooses fructose, which is a natural sweetener with the advantage not to bring sucrose and not to be contraindicated in non-insulin-dependent diabetic subjects.
6 °) Preservative: Various preservatives can be chosen, which w here again are not critical for the implementation of the invention, such as parahydroxybenzoic acid, its methyl esters and propyli-and the sodium derivatives of these esters, benzoic acid and its salts, sorbic acid and its seis (especially potassium sorbate), bisulfites and metabisulfites.
7 °) Aroma: It is chosen from conventional additives depending on the taste (lemon, orange, etc.) that you want to give to the preparation.
For manufacturing, the operating protocol is as follows - dissolve vitamin D3 in the solubilizer, - transfer this solution to water, and mix with stirring, - dissolve the preservative with stirring, - dissolve the sweetener with stirring, - add the aroma (liquid) with stirring, - disperse the calcium carbonate with stirring, - dispersing the gelling agent with stirring, - condition.
A general preferential formula is as follows (formula cen-tesimal) Calcium carbonate 16.67 g (Quantity corresponding to calcium element: 6.67 g) Cholecalciferol, amount corresponding to 5333.33 IU
Polyhydroxyethylated sorbitan ester (polysorbate 80) 0.05 g Xanthan gum 0.75 g Fructose 8.67 g 'Conservative q ~ s ~
Aroma q ~ s ~
Purified water qs100 ml
8 La préparation obtenue présente un pH de 7 à 9 (donc sans aucun caractère acide) et une viscosité ~ = 2000 mPa.s ~ 20 %.
En variante, les 0,05 g de polysorbate 80 peuvent être remplacés par : PEG 400 (1 g), propylène glycol (1 g), Trunscutol~ (0,5 g), alcool éthylique (10 g), glycérol (3 g), maltitol liquide (1 g) ou huile de ricin po lyoxyéthylénée hydrogénée (1 g). w De même, les 0,75 g de gomme xanthane peuvent être remplacés par : gomme guar (1 g), hydroxypropylcellulose (1 g), hydroxyéthylcel lulose (1 g), Veegum~ HV (5 g), carboxyméthylcellulose sodique (1 g), Carbopol~ 974 P (0,3 g) ou agar-agar (0,5 g). 8 The preparation obtained has a pH of 7 to 9 (therefore without any acid) and a viscosity ~ = 2000 mPa.s ~ 20%.
Alternatively, the 0.05 g of polysorbate 80 can be replaced by: PEG 400 (1 g), propylene glycol (1 g), Trunscutol ~ (0.5 g), alcohol ethyl (10 g), glycerol (3 g), liquid maltitol (1 g) or castor oil po hydrogenated lyoxyethylenate (1 g). w Similarly, the 0.75 g of xanthan gum can be replaced by: guar gum (1 g), hydroxypropylcellulose (1 g), hydroxyethylcel lulose (1 g), Veegum ~ HV (5 g), sodium carboxymethylcellulose (1 g), Carbopol ~ 974 P (0.3 g) or agar-agar (0.5 g).
Claims (11)
- un sel de calcium dispersé dans un milieu liquide aqueux, ce sel étant essentiellement non soluble dans le milieu liquide aqueux, - au moins une vitamine D, - un solubilisant de la vitamine D dans le milieu aqueux, - un gélifiant, propre à augmenter la viscosité du milieu aqueux et ainsi maintenir en suspension homogène dans ce milieu le sel de calcium non soluble. 1. A therapeutic mineralo-vitamin combination in the form drinkable liquid unit preparation, in particular for the prevention and the treatment of osteoporosis in the elderly, this association comprising as associated active ingredients calcium-element and least one vitamin D, characterized in that it comprises:
- a calcium salt dispersed in an aqueous liquid medium, this salt being essentially insoluble in the aqueous liquid medium, - at least one vitamin D, - a solubilizer of vitamin D in the aqueous medium, - a gelling agent, suitable for increasing the viscosity of the aqueous medium and thus maintain in homogeneous suspension in this medium the salt of insoluble calcium.
Ester de sorbitanne polyhydroxyéthylé (polysorbate 80) 0,05 g Gomme xanthane 0,75 g Fructose ~~~8,67 g Conservateur ~~~ q.s.
Arôme ~~~ q.s.
Eau purifiée ~~~q.s.100 ml, le pH final étant compris entre 7 et 9. 11. The combination of claim 1, of centesimal formula Calcium Carbonate 16.67g (Quantity corresponding to calcium-element: 6.67 g) Cholecalciferol, amount corresponding to 5333.33 IU
Polyhydroxyethylated sorbitan ester (polysorbate 80) 0.05 g Xanthan gum 0.75g Fructose ~~~8.67g Conservative ~~~ qs Aroma ~~~ qs Purified water ~~~qs100ml, the final pH being between 7 and 9.
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