CA1278520C - Produit pour l'alimentation des ruminants et sa preparation - Google Patents
Produit pour l'alimentation des ruminants et sa preparationInfo
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- CA1278520C CA1278520C CA000510517A CA510517A CA1278520C CA 1278520 C CA1278520 C CA 1278520C CA 000510517 A CA000510517 A CA 000510517A CA 510517 A CA510517 A CA 510517A CA 1278520 C CA1278520 C CA 1278520C
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Abstract
L'invention concerne un produit pour l'alimentation des ruminants qui est stable dans un milieu dont le pH est égal ou supérieur à 5,5 et qui permet la libération d'un principe actif dans un millieu dont le pH est inférieur ou égal à 3,5, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une substance active ou d'une composition contenant la substance active qui est recouverte totalement ou partiellement d'un composition contenant une substance sensible aux variations du pH, enrobée par une couche d'une composition hydrophobe. Ce produit est stable dans un milieu dont le pH est supérieur ou égal à 5,5 et permet la libération de la substance active dans un milieu dont le pH est inférieur ou égal à 3,5. L'invention concerne également un procédé de préparation du produit ci-dessus défini.
Description
8S~
La présente invention concerne un nouveau produit pour l'alimentstion des ruminants qul est stsble dans un mllieu dont le pH est egal ou superieur à 5,5 et qui p2rmet 18 liberation d'un principe actlf dans un milieu dont le pH est lnferieur ou ~gal 05 3,5.
En pareiculier, lorfiqu'on administre a des ruminants certaines substances biologiquement actives (médlcaments, aliments enrichis), il se produit lors du passage dans le rumen une destruc-tion enzymatique de ces substances favorlsées par le temps de séjour ~quelques heures à~ plusieurs ~ours) et par le pH ~compris entre S et 6).
Il importe donc de protéger ces substances biologiquement actives par des enrobages qui soient stables a un pH superieur ou égal ~ 5, c'est-à-dire qui soient stables dans la panse des rumi-nantE, qui résistent à la dégradation par les microorganlsmes et qulpermettent la libération des substances biologiquement active~ dans une partie de l'appareil digestif, plus particu1ièrem2nt dans la caillette, dont le pH est inférieur ou esal à 3,5. Alors que la durée de protection dans la panse doit être relativement longue (plusieurs heures 8 quelques ~ours), la libération de la substance active dans la caillette doit s'effectuer en un temps selativement court (de quelques minutes à 1 ou 2 heures).
Pour obtenir de tels résultats, ll est ~vantageux de pouvoir disposer d'enrobages pour les substances actives dont la structure et la composition sont telles qu'ils sont insolubles dans le rumen à un pH compris entre 5 et 6, mais solubles~ dispersés ou fortement gonflés dans la calllette à un pH inferieur à 3,5 pour liberer la Eubstance active.
Il a éte proposé, pour la réalisation de tels enrobages, d'utiliser, entre autres, des copolymères de l'anhydride maléique avec un autre monomère, modifies par action d'une diamine primaire-tertiaire sur les groupements anhydrides, formant sinsi des groupe-ments imldes aminés qui apportent la solubilité souhaitee (brevet fran~ais FR 1 536 774). Des derives cellulosiques aminés sont egalement connus; ils sont obtenus à partir d'un dérivé non saturé de la cellulose (éther, ester) sur lequel on fait réagir un composé azoté contenant un atome d'hydrogène mobile, tel que la pipéridine, la morpholine ou une amine secondaire (bre-vet français FR 69 30552/2081320).
Par ailleurs, dans les brevets anglais GB 1137214, australien AU 45 11~ et belge BE 885 654 ainsi que dans les brevets français FR 74 34108/2 246 572 et américain US 3 341 505 sont décrits descopolymères de:
a) un monomère éthyléni~ue neutre comme l'acrylate ou le méthacrylate de méthyle, le styrène, l'acrylonitrile, l'acétate de vinyle, et b) un monomère diéthylénique portant un groupement azote basique comme l'acrylate ou le méthacrylate de diéthyla-minoéthyle, l'acrylate ou le méthacrylate de morpholinoethyle ou les vinylpyridines.
Pour ~nrober des aliments destines à l.a nourriture des ruminants, il a ét~ proposé d'utiliser des copolymères styrène-vinylpyridine contenant des substances hydrophobes choisies parmi les acides gras contenant 10 à 32 atomes de carbone, des acides polycarboxyliques comprenant 10 à 22 atomes de carbone par groupe carboxylique qui améliorent la protection en diminuant la susceptibilité globale de la pellicule d'enro-ba~e aux milieux aqueux de caractère faiblement acide (brevet français FR 78 23966/2401620). Dans de telles compositions d'enrobage la substance hydrophobe permet de diminuer la mouil~
labilité du polymère mais elle reste sans effet sur la libéra-tion du principe actif en milieu acide.
Dans le brevet français FR 81 18954/2514261 a été
décrit un enrobage constitué d'un copolymère sensible aux varia-tions du pH, choisi parmi les copolymères du styrène avec les vinylpyridines, et d'un polymère non hydrosoluble insensible aux variations du pH, choisi parmi l'acétobutyrate de cellulose, l'éthylcellulose et le propionate de cellulose, ce dernier favorisant la libération de la substance active à un pH compris ~ .... .
~z~
entre 1 e-t 2,5 et permettan-t de diminuer l'extractibilité de la subs-tance active en milieu aqueux.
Dans le brevet français FR 78 2396~/2401621 a été
décrite l'utilisa-tion d'un polymère hydrophobe dans lequel est dispersée une substance soluble en milieu acide (phosphate alcalin, polymères basiques réticulés).
Dans la "Defense Publication" publiée aux Etats-Unis sous le numéro T 100404 a été décrit un système bi-couche dans lequel la substance ac-tive est enrobée par deux couches successives constituées d'un polymère sensible aux variations du pH, tel qu'un copolymère styrène-vinylpyridine, et d'une substance hydrophobe, telle qu'un acide gras, en proportions différentes.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui Eait lS l'objet de la présente inven-tion, un produit, constitué
d'une substance active ou d'une composition contenant la subs-tance ac-tive qui est recouver-te totalement ou partiellement d'une composition contenant une substance sensible aux varia-tions du pH, enrobée par une couche externe d'une composition hydrophobe. Ce produit est avantageusement stable dans un milieu dont le pH est égal ou supérieur à 5,5 et permet la libération du principe actif dans un milieu dont le pH est inférieur ou égal à 3,5.
Les substances sensibles aux variations du pH qui conviennent par-ticulièrement bien pour la réalisation de l'invention sont généralement choisies parmi les polymères basiques, les sels des acides ou des polyacides naturels ou synthétiques, les protéines, les polysaccharides tels que les polyglucosamines ou les alginates, ou leurs mélanges.
Parmi les polymères basiques peuvent etre cités les polymères contenant au moins un groupement amino basique et dont la teneur en azote basique est comprise entre 2 et 14~
tels que les dérivés aminés de la cellulose, les polymères et copolymères des dérivés aminés des acides acryliques, ' `~;
~LZ7~3S2~
- 3a -methacrylique et crotonique et les polymères ou copolymères du styrène ou de l'acrylonitrile avec les isomères ou les derives de la vinylpyridine tels que la vinyl-2 pyridine, 18 vinyl-4 pyridine ou la ~éthyl-2 vinyl-5 pyrldine. Parmi les sels des acldes ou des polyacldes naturels ou synthetiques peuvent être cités le c~rbonate de cAlclum, le polyméthacrylate de ~lnc ou les polyphosphate6 complexes de 05 calciu~, sodium, aluminium ou magnésium. Panml les protélnes peut être citée la zéine qui est isolée du gluten de maifi. Par~i les polyglucosamines peut être cite tout particullèrement le chitosan obtenu par desacétylation de la chitine que l'on trouve en abondance dans la carapace des crustacés, ainsi que les dérives du chitosan.
D'un intérêt tout particulier sont les polymères basiques contenant au moins un groupement amino basique et dont la eeneur en azote basique est comprise entre 2 et 14 X.
Ces 6ubstances sensibles aux variations du pH peuvent être utilisées seules ou en mélange ou en association svec des A~uvants tels que définl ci-après.
Les substances hydrophobes qui conviennent particuliLèrement bien pour la réalisation de l'lnvention sont généralement choisies de telle manière que la couche externe d'enrobage presente une ~exture qul permet la difusion ou la pénétration du milieu liquide extérieur. En plus d'une faible perméabilité ~ l'eau, les substances hydrophobes doivent avoir des propriétés mécaniques convenables ~elle que ré~istance elevee à la traction et à l'allongement et caractère filmogène.
Parmi les substances hydrophobes peuvent ê~:re citées les matières grasses, les paraffines, les cires naturelles (cire de Carnauba, cire d'abeilles), les cires synthétiques (clre de polyé-thylène), les polymères tels que le polyéthylène, le polypropylène, les polybutènes, les polyisobutènes, les polypentènes, le polysty-rène, le chlorure ou le fluorure de polyvinyle, le chlorure ou le fluorure de polyvinylidène, les polyphenylènes, les oxydes de polyphénylènes, le polybutadiène, le polyisoprène ou le polychloro-prène, le polyacétate de vinyle, les dérives cellulosiques non hydrosolubles et les latex ; les substances hydrophobes peuvent être utllisées seules ou en mélange de fa~on à obtenir une couche externe ayant les propriétés mécanlques désirées.
~2~
Pour obtenir un enrobage mince~ il e6t nécessaire que la substance hydrophobe possède une vlscosité convenable a l'etat fondu ou en solution. Il est particulièrement intéressant que la viscoslte à l'etat fondu 60it comprise entre 20 et 100 poises.
05 Lorsque la viscosite est trop fsible, l'enrobage n'est pas satisfaisant. Lorsque la viscosité est trop elevée, la couche d'enrobage est trop épaisse et il se produit des phénomènes d'ag-glomération.
Dans le but d'abaisser la viscosite, il est possible de mélanger des substances liquides a température ambiante a~ec des 6ubstances solides : les substances liquides devant être compatibles avec le polymère.
D'un intérêt tout particulier sont les mélanges fustbles de cire de polyéthylène, de paraffine et de sésines d'hydrocarb~lres.
Dans les composition6 selon l'invention, la substance sensible aux varia~ions du pH représente entre 0,S et 30 ~ clu poids de la substance active ou de la composition contenant la ~ubstance active.
Dans les compositions selon l'invention, la couche externe d'enrobage, dont l'épaisseur moyenne peut varier de 5 à 200 ~icrons selon la taille du granulé à enrober, représente 1 à 50 ~ du poids total de la composition.
Selon la présente invention, les compositions peuvent contenir des ad~uvants dont le rôle est de faciliter la ~lse en oeuvre des techniques de préparation de ces composltions ou d'amé-liorer les caractéristiques physico-chimiques. Il peut être avanta-geux d'a~outer des agents plastifiants (triacétine, propylènegly-col), des sgents lubrifiants (stéarate de magnésium~, des agents liants (polyvinylpyrrolidone, alcool polyvinylique, gélatine) des agents antistatiques (triglycérides à cha~nes polyoxyéthylenées), des agents anti-mottants (6ilice, carbonate de calcium), des agents fongicides, des agents émulsifiants (esters de sorbitan oxyethylé-nés, sucroglycérldes~, des agents de compatlbilisation (gommes naturelles ou 6emi-naturelles telles que les alginates, 12 gomme adragante, les pectines, les carraghénates, la gomme xanthare), des '7~
éthers cellulosiques (carboxyméthyl-,méthyl- ou hydroxypropylcelLulose) de charges minerales ( sels minéraux ), des sucres, des amidons ou des protéines. Ces dérivés adjuvants ne représentent généralement que quel-ques pourcents en poids de l'enrobage.
Les subs-tances actives entrant dans ~; produits selon l'in-vention sont des substances thérapeu-tiques ou nutritives diverses telles que des médicaments, des vitamines ( vitamine A, vitamine E ) ou des aminoacides tels les aminoacides essentiel~ (e.g. lysine, méthionine) destinées à être administrées par voie orale à des ruminants, Les subs-tances thérapeutiques ou nu-tritives se présentent généralement sous forme solide; lors que les substances thérapeutiques ou nutritives se présentent sous forme liquide, elles peuvent ê-tre éventue11emellt adsorbées sur un support inerte tel que la silice, les si~icates, les ~:Lumines, le~. alurninates, les silicoaluminates e-t les amidons.
Les nouveaux prod~dts selon la presente invention SOllt, de préférence, des granulés, généralement spheriques ou cylindriques, dont le diamètre moyen est compris entre 0, 05 et 5 mm.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être préparés par application des techniques connues de granula-tion et d 'enrobage.
L 'invention a donc également pour objet, un procédé selon lequel, d 'une manière générale, il est nécessaire d 'effectuer un mél~nge ou un pré-enrobage total ou partiel de la substance ac-tive ou de la composition contenant la substance active avec la substance sensible aux variations du pH puis d 'enrober le produit ainsi obtenu, généralement sous forme de granulés, avec la substance hydrophobe.
Le mélange de la subs-tance active avec la subs tance sensible aux var~tions du pH peut être effectué en melangeant la substance ac-tive finement divisée avec 1~ substance sensible aux variations du pH
finement divisée puis à granuler le produit obtenu.
L 'enrobage partiel ou total de la substance active avec 1 substance sensible aux variations du pH peut être effectué selon les techniques habitueLLes d 'enrobage telle que l'encapsulation en lit fluidi-sé, le trempage e-t la coacervation.
Pour effectuer l'enrobage de 1~ substance active, melangée avec la substance sensible aux variations du pH ou pré-enrobee ~ .~
, ~ . .
12'~B~;,8~
tot~lement ou partiellement avec la fiubstance cen61ble aux varl~-tions du pH, avec la substance hydrophobe dlfférentes techniques peuvent etre utilisées.
Il est possible d'effectuer l'enrobage en lit fluldisé, par 05 trempage, par adsorptlon en milieu liquide ou par coscervation.
I1 est ~galement possible d'effectuer l'enrobage par la substance hydrophobe fondue ou en solution en projetant une suspen-6ion de la 6ubstance active pré-traitee dan~ la subseance fondue ou en solution dans un solvant organique convenable dans lequel la substance active pré-traitée n'est pas soluble sur un disque plat ou concave comportant éventuellement de6 rainures tournant à une vitesse déterminée et chauffée par de l'air chaud generalement à une temperature superleure à 20C à la temperature de 601idification de la composition hydrophobe. Généralement 1~ 6ubstance active pré-traitée est disper6ée dans 2 fois son poids de compositlon hydropho-be.
L'excès de composition hydrophobe forme des petites partl-cules qui resteat à proximite du disque alors que les partlcules de substance active enrobée sont é~ectées plus loin. Il en résulte que la séparation des particules de substance active enrobée et des particules de composition hydrophobe ~e fait sy6tématiquement au cours de la mise en oeuvre du procédé. Par ailleurs, l'excès de composition hydrophobe peut être recyclé.
Les exemples 6uivants, donnés à ti~re non limitatif, montrent comment l'invention peut etre mise en pratique.
On pré-enrobe de 18 méthionine, 80US forme te noyaux sphé-riques contenant 98 % de méthionlne et ayant un diamètre compris entre 0,5 et 0,63 mm par un copolymère vinyl-2 pyridine-styrène (70-30) en utilisant la technique du lit fluidisé pour obtenir des granules pré-enrobés pour lesquels le taux de pre-enrobage (poids d'enrobage/poids de noyaux x 100) est de 4,25 X et l'epaisseur de la couche pre-enrobante est voisine de 5 microns.
7~
On opère comme dans l'exemple 1 mais de fason à obtenir une methionine pre-enrobee pour laquelle le taux de pre-enrobage est de 7 % et l'epaisseur de la couche de pre-enrobage est voisine de 8 05 microns.
On opère comme dans l'exemple 1 mais de fason à obtenir une methionine pre-enrobee pour laquelle le taux de pre-enrobage est de 1315 % et l'épaisseur de la couche de pre-enrobage ~st voisine de 15 microns.
9n enrobe 52 g de granulés pre-enrobes obtenus à l'exemple 1 en projetant sur un disque tournant à 2150 toustminute une sus-pension de ces granulés dans 60 g d'une composition h~drophobe con~tituée de cire Baraco C 1035 (30g), para~fine dont 1~ polnt de fusion est compris entre 58 et 63~C (lOg), polyethylène VSI NA 601 (20g) et de 25 cm3 d'un melange octane-heptane (1-1 en volumes) à
tme temperature de 90C.
On obtient ainsi 12,6 g de granules de methionine enrobee contenant 64,7% de methionine et dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm. Pour 83 % des granulés obtenus, le diamètre est compris entre 0,59 et 0,86 mm.
EXEMPLE S
On opè~e comme dans l'exemple 4 mais à partir de 52 g de methionine pre-enrobee obtenue à l'exemple 2 en operant à une temperature de 96C, la vitesse de rotation du disque etant de 2160 tous/minutes.
On obtient 15,9 g de granules de methionine enrobee conte-nant 61,6 % de methionine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm.
* (marque de commerce) , ... .
~7~ 0 On opère comme dans l'exemple 4 mals ~ partir de 52 g de methlonine pre-enrobée obtenue à l'exemple 3 en operant à une temperature de 98C, la vitesse de rotatio~ du dlsque étant de 2160 05 tours/minute.
On obtient 12,1 g de granules de m~thionine enrobee conte-nant 60,1 % de methlonine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm.
EXE~LE 7 On enrobe 52 g de methionine pre-enrobee obtenue à l'exem-ple 1 par 100g d'une composition hydrophobe constituee de polywax 500 (50g), paraffine (30g), polyéthylène USI NA 597 (20 g) en operant à une temperature de 124C, la vitesse de rotation du disque etant de 2160 tours/minute.
On obtient ainsi 17,6 g de gran~lles de méthionine enrobée coneenant 65,5 X de méth$onine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 m~.
EXE~LE 8 _ _ On opère comme dans l'exemple 7 mais à partir de 52 g de méthionine pre-enrobée obtenue à l'exemple 2 et de 100 g de compo-sition hydrophobe en opérant à 132~C la vitèsse de rotation du disque étant de 2160 tours/minute.
On obtient 17,7 g de granules de ~ethionine enrobée conte-nant 61,6 % de méthionine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 m~.
On opère comme dans l1exemple 7 mais à partlr de 52 g de méthionine pré-enrobée obtenue à llexemple 3, et de 100 g de compo-sition hydrophobe en opérant à une température de 121C la vitesse de rotation du disque etant de 2160 tours/minute.
On obtient 17 g de granulés de méthionine enrobée contenant 59,3 X de méthionine dont le diamèere est compris entre 0,5 et 1 mm.
~L~'713~) On enrobe 150 g de methionine pre-enrobee obtenue à l'exem-ple l par 300 g d'une composit~on constituee de polywax 500 1150 g), paraffine (90 g), polyethylène USI NA 597 (60 g) en operant à une 05 temperature de 124C la vitesse de rotation du disque etant de 2160 tours~minute.
On obtient ainsi 82,6 g de granules de méthionine enrobee contenant 63 X de methionine done le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm.
On opère comme dans l'exemple 10 mais à partlr de 155 g de methionine pre-enrobee obtenue ~ l'exemple 2 et de 300 g de composl-tion hydrophobe en operant à une temperature de 118C, 1R vite!sse de rotation du disque etant de 2160 tours/minute.
On obtient aInsi 85 g de granules de méthlonine enrobée contenant 64,8 ~ de methionine dont le dlamètre est compri6 entre 0,5 et 1 mm.
On opère co~me dans l'exemple 10 mais à partir de 165 g de methionine pre-enrobee obtenue à l'exemple 3 et de 300 g de compo-sltlon hydrophobe en operant 3 une temperatu~e de 102C, la vitesse de rotation du disque etant de 2160 tours/minute.
On obtient 51,2 g de granules de méthionine enrobée conte-nane 55,3 % de méthionine dont le diamètre est compri~
entre O,5 et 1 mm.
Des granulés sphériques de methionine d'un diamètre compris entre 0,5 et 0,63 mm sont pre-enrobes, en utilisant la technique sur lit fluidise, par 7 % de copolymère de méthacrylate de dimethylami-noacetate (Eudragit E, N. D. ROHM PHARMA) de ~elle manière que lacouche de pre-enrobage ait une epaisseur voisien de 8 microns.
Les granules ainsi obtenus sont enrobes par un melange fondu de polywax S00 (50), paraffine (30) et polyethylène USI NA 597 * (marque de commerce) , .
~2'~8~
(20). On obtient ainsi des granul~s enrobés contenant 56 % de méthionine et dont le diamètre est compris entre 0,5 et I mm.
Pour mettre en évidence la 6ensibi:lité des produits fielon l'invention aux variations du pH, des tests sont utilises qui 05 permettent de mesurer le relargage de la ma~lère active en fonction du temps à différent~s valeurs du pH, Plus particulièrement le relargage de la substance active sous forme de granulés est ~xaminé en agitant, dans des conditions determinees, une quantite connue de granules dans le milieu tamponné
maintenu à pH constant à une temperature de 40C. On compare les vitesses de relargage d'un echsntillon 80umis à differentes valeurs du pH, notamment à pH = 6 et à pH ~ 2.
Pour les produits qui font l'objet des exemples 1 1 9, les resultats obtenus sont rassembles dans le tableau 1.
~2~78~
: : RELARGAGE : RELARGAGE : RELARGAGE : RELARGAGE :
: :APRES 1/2 H. : APRES 2 H. : APRES 3 H. :APRES 24 H.:
: : à : A :~ : à
: EXEMPLES
05 pH 6 : pH 2 pH 6 : pH 2 pH 6 : pH 2 . pH 6 :pH 2 .. . .. _ : 1 : 92,7 : 100 : 100 : 100 : 100 : 100 : 100 : 100 :
: 2 : 4B,9 : 100 : 98,8 : 100 : 100 : 100 : 100 : 100 :
: 3 : 11,3 : 98,1 : 55,4 : 100 : 68,8 : 100 : 9~,j: 100 :
: ~ : : : : : :
: 4 : 1,3 : 42,5 : 8,4 : 91,5 : 15,2 : 94,9 :
: 5 : 1,3 : 95,0 : 4,6 : 100 : 5,6 : 100 : 6 : 1,3 : 89,9 : 2,5 : 100 : ~,6 : 100 : 18,1:100 : 7 : 1,3 : 48,8 : 2,5 : 91,6 : 3,6 : 93,9 : 61,0:99,0 :
: 8 : 0,~ : 41,2 : 2,4 : 87,8 : 2,5 : 91,3 : 40,4:98,4 :
: 9 : 1,3 : 47,8 : 1,9 : 77,2 : 2,5 : 79,5 : 20,1:93,3 :
: 10 : 1,9 : 4,5 : ~,3 : 18,4 : 2,4 : 23,0 : 49,3:74,0 :
: 11 : 2,5 : 15,3 : 2,5 : 55,3 : 2,5 : 62,2 : 40,7:83~7 :
:
: 12 : 1,2 : 51,9 : 1,9 : 91,8 : 2,9 : 9~,3 : 21,9:]00 :
:
13 : 2 : 30 : 5 : 55 : 10 : 62 L'efficscite in vlvo de6 Douveaux prodlllts selon la pré-~en~e inventiDn peut être mi6e en ~vldence dans les te~t6 suivsnt~ :
1) Test de l~ méthlonln~mle Vne dose regulière de m~thionine rspportée all poids m~tabo-05 lique de l'animal e~t donn~e ~ ingerer quotidiennement pendant 7 Jours à une brebis. Des prises de sang ~ont effectuées les 6ème et 7ème Jour6 et la methionine sAngulne est d~termlnée par la méthode de Stein et Moore,J. Biol. Chem.,192, p. 66~ tl951). On ccmpare, dans des conditions de supplementation identiques, les methioninén~es provoquées par la methionine protegée ou non protegee.
Les ré6ulta~6 sont rassemblés d~ns le tableau II.
TABLEAU II
. :SUPPLEMENTATION :METHIONINEMIE
: :(EQUIVALE~'T METHIONINE :(~g de METHIONINE par : PRODUITS :en g/kg de POIDS META- : g de SANG) : :BOLlQUE par 30UR) ... .. _ _ ... . . _ ..
:Methlonlne non : 0,38 : 0,36 protégée ~ exemple 7 0,38 ~ 2,0 exemple 8 . 0,38 1,50 : exemple 9 : 0,30 : 1,50
La présente invention concerne un nouveau produit pour l'alimentstion des ruminants qul est stsble dans un mllieu dont le pH est egal ou superieur à 5,5 et qui p2rmet 18 liberation d'un principe actlf dans un milieu dont le pH est lnferieur ou ~gal 05 3,5.
En pareiculier, lorfiqu'on administre a des ruminants certaines substances biologiquement actives (médlcaments, aliments enrichis), il se produit lors du passage dans le rumen une destruc-tion enzymatique de ces substances favorlsées par le temps de séjour ~quelques heures à~ plusieurs ~ours) et par le pH ~compris entre S et 6).
Il importe donc de protéger ces substances biologiquement actives par des enrobages qui soient stables a un pH superieur ou égal ~ 5, c'est-à-dire qui soient stables dans la panse des rumi-nantE, qui résistent à la dégradation par les microorganlsmes et qulpermettent la libération des substances biologiquement active~ dans une partie de l'appareil digestif, plus particu1ièrem2nt dans la caillette, dont le pH est inférieur ou esal à 3,5. Alors que la durée de protection dans la panse doit être relativement longue (plusieurs heures 8 quelques ~ours), la libération de la substance active dans la caillette doit s'effectuer en un temps selativement court (de quelques minutes à 1 ou 2 heures).
Pour obtenir de tels résultats, ll est ~vantageux de pouvoir disposer d'enrobages pour les substances actives dont la structure et la composition sont telles qu'ils sont insolubles dans le rumen à un pH compris entre 5 et 6, mais solubles~ dispersés ou fortement gonflés dans la calllette à un pH inferieur à 3,5 pour liberer la Eubstance active.
Il a éte proposé, pour la réalisation de tels enrobages, d'utiliser, entre autres, des copolymères de l'anhydride maléique avec un autre monomère, modifies par action d'une diamine primaire-tertiaire sur les groupements anhydrides, formant sinsi des groupe-ments imldes aminés qui apportent la solubilité souhaitee (brevet fran~ais FR 1 536 774). Des derives cellulosiques aminés sont egalement connus; ils sont obtenus à partir d'un dérivé non saturé de la cellulose (éther, ester) sur lequel on fait réagir un composé azoté contenant un atome d'hydrogène mobile, tel que la pipéridine, la morpholine ou une amine secondaire (bre-vet français FR 69 30552/2081320).
Par ailleurs, dans les brevets anglais GB 1137214, australien AU 45 11~ et belge BE 885 654 ainsi que dans les brevets français FR 74 34108/2 246 572 et américain US 3 341 505 sont décrits descopolymères de:
a) un monomère éthyléni~ue neutre comme l'acrylate ou le méthacrylate de méthyle, le styrène, l'acrylonitrile, l'acétate de vinyle, et b) un monomère diéthylénique portant un groupement azote basique comme l'acrylate ou le méthacrylate de diéthyla-minoéthyle, l'acrylate ou le méthacrylate de morpholinoethyle ou les vinylpyridines.
Pour ~nrober des aliments destines à l.a nourriture des ruminants, il a ét~ proposé d'utiliser des copolymères styrène-vinylpyridine contenant des substances hydrophobes choisies parmi les acides gras contenant 10 à 32 atomes de carbone, des acides polycarboxyliques comprenant 10 à 22 atomes de carbone par groupe carboxylique qui améliorent la protection en diminuant la susceptibilité globale de la pellicule d'enro-ba~e aux milieux aqueux de caractère faiblement acide (brevet français FR 78 23966/2401620). Dans de telles compositions d'enrobage la substance hydrophobe permet de diminuer la mouil~
labilité du polymère mais elle reste sans effet sur la libéra-tion du principe actif en milieu acide.
Dans le brevet français FR 81 18954/2514261 a été
décrit un enrobage constitué d'un copolymère sensible aux varia-tions du pH, choisi parmi les copolymères du styrène avec les vinylpyridines, et d'un polymère non hydrosoluble insensible aux variations du pH, choisi parmi l'acétobutyrate de cellulose, l'éthylcellulose et le propionate de cellulose, ce dernier favorisant la libération de la substance active à un pH compris ~ .... .
~z~
entre 1 e-t 2,5 et permettan-t de diminuer l'extractibilité de la subs-tance active en milieu aqueux.
Dans le brevet français FR 78 2396~/2401621 a été
décrite l'utilisa-tion d'un polymère hydrophobe dans lequel est dispersée une substance soluble en milieu acide (phosphate alcalin, polymères basiques réticulés).
Dans la "Defense Publication" publiée aux Etats-Unis sous le numéro T 100404 a été décrit un système bi-couche dans lequel la substance ac-tive est enrobée par deux couches successives constituées d'un polymère sensible aux variations du pH, tel qu'un copolymère styrène-vinylpyridine, et d'une substance hydrophobe, telle qu'un acide gras, en proportions différentes.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui Eait lS l'objet de la présente inven-tion, un produit, constitué
d'une substance active ou d'une composition contenant la subs-tance ac-tive qui est recouver-te totalement ou partiellement d'une composition contenant une substance sensible aux varia-tions du pH, enrobée par une couche externe d'une composition hydrophobe. Ce produit est avantageusement stable dans un milieu dont le pH est égal ou supérieur à 5,5 et permet la libération du principe actif dans un milieu dont le pH est inférieur ou égal à 3,5.
Les substances sensibles aux variations du pH qui conviennent par-ticulièrement bien pour la réalisation de l'invention sont généralement choisies parmi les polymères basiques, les sels des acides ou des polyacides naturels ou synthétiques, les protéines, les polysaccharides tels que les polyglucosamines ou les alginates, ou leurs mélanges.
Parmi les polymères basiques peuvent etre cités les polymères contenant au moins un groupement amino basique et dont la teneur en azote basique est comprise entre 2 et 14~
tels que les dérivés aminés de la cellulose, les polymères et copolymères des dérivés aminés des acides acryliques, ' `~;
~LZ7~3S2~
- 3a -methacrylique et crotonique et les polymères ou copolymères du styrène ou de l'acrylonitrile avec les isomères ou les derives de la vinylpyridine tels que la vinyl-2 pyridine, 18 vinyl-4 pyridine ou la ~éthyl-2 vinyl-5 pyrldine. Parmi les sels des acldes ou des polyacldes naturels ou synthetiques peuvent être cités le c~rbonate de cAlclum, le polyméthacrylate de ~lnc ou les polyphosphate6 complexes de 05 calciu~, sodium, aluminium ou magnésium. Panml les protélnes peut être citée la zéine qui est isolée du gluten de maifi. Par~i les polyglucosamines peut être cite tout particullèrement le chitosan obtenu par desacétylation de la chitine que l'on trouve en abondance dans la carapace des crustacés, ainsi que les dérives du chitosan.
D'un intérêt tout particulier sont les polymères basiques contenant au moins un groupement amino basique et dont la eeneur en azote basique est comprise entre 2 et 14 X.
Ces 6ubstances sensibles aux variations du pH peuvent être utilisées seules ou en mélange ou en association svec des A~uvants tels que définl ci-après.
Les substances hydrophobes qui conviennent particuliLèrement bien pour la réalisation de l'lnvention sont généralement choisies de telle manière que la couche externe d'enrobage presente une ~exture qul permet la difusion ou la pénétration du milieu liquide extérieur. En plus d'une faible perméabilité ~ l'eau, les substances hydrophobes doivent avoir des propriétés mécaniques convenables ~elle que ré~istance elevee à la traction et à l'allongement et caractère filmogène.
Parmi les substances hydrophobes peuvent ê~:re citées les matières grasses, les paraffines, les cires naturelles (cire de Carnauba, cire d'abeilles), les cires synthétiques (clre de polyé-thylène), les polymères tels que le polyéthylène, le polypropylène, les polybutènes, les polyisobutènes, les polypentènes, le polysty-rène, le chlorure ou le fluorure de polyvinyle, le chlorure ou le fluorure de polyvinylidène, les polyphenylènes, les oxydes de polyphénylènes, le polybutadiène, le polyisoprène ou le polychloro-prène, le polyacétate de vinyle, les dérives cellulosiques non hydrosolubles et les latex ; les substances hydrophobes peuvent être utllisées seules ou en mélange de fa~on à obtenir une couche externe ayant les propriétés mécanlques désirées.
~2~
Pour obtenir un enrobage mince~ il e6t nécessaire que la substance hydrophobe possède une vlscosité convenable a l'etat fondu ou en solution. Il est particulièrement intéressant que la viscoslte à l'etat fondu 60it comprise entre 20 et 100 poises.
05 Lorsque la viscosite est trop fsible, l'enrobage n'est pas satisfaisant. Lorsque la viscosité est trop elevée, la couche d'enrobage est trop épaisse et il se produit des phénomènes d'ag-glomération.
Dans le but d'abaisser la viscosite, il est possible de mélanger des substances liquides a température ambiante a~ec des 6ubstances solides : les substances liquides devant être compatibles avec le polymère.
D'un intérêt tout particulier sont les mélanges fustbles de cire de polyéthylène, de paraffine et de sésines d'hydrocarb~lres.
Dans les composition6 selon l'invention, la substance sensible aux varia~ions du pH représente entre 0,S et 30 ~ clu poids de la substance active ou de la composition contenant la ~ubstance active.
Dans les compositions selon l'invention, la couche externe d'enrobage, dont l'épaisseur moyenne peut varier de 5 à 200 ~icrons selon la taille du granulé à enrober, représente 1 à 50 ~ du poids total de la composition.
Selon la présente invention, les compositions peuvent contenir des ad~uvants dont le rôle est de faciliter la ~lse en oeuvre des techniques de préparation de ces composltions ou d'amé-liorer les caractéristiques physico-chimiques. Il peut être avanta-geux d'a~outer des agents plastifiants (triacétine, propylènegly-col), des sgents lubrifiants (stéarate de magnésium~, des agents liants (polyvinylpyrrolidone, alcool polyvinylique, gélatine) des agents antistatiques (triglycérides à cha~nes polyoxyéthylenées), des agents anti-mottants (6ilice, carbonate de calcium), des agents fongicides, des agents émulsifiants (esters de sorbitan oxyethylé-nés, sucroglycérldes~, des agents de compatlbilisation (gommes naturelles ou 6emi-naturelles telles que les alginates, 12 gomme adragante, les pectines, les carraghénates, la gomme xanthare), des '7~
éthers cellulosiques (carboxyméthyl-,méthyl- ou hydroxypropylcelLulose) de charges minerales ( sels minéraux ), des sucres, des amidons ou des protéines. Ces dérivés adjuvants ne représentent généralement que quel-ques pourcents en poids de l'enrobage.
Les subs-tances actives entrant dans ~; produits selon l'in-vention sont des substances thérapeu-tiques ou nutritives diverses telles que des médicaments, des vitamines ( vitamine A, vitamine E ) ou des aminoacides tels les aminoacides essentiel~ (e.g. lysine, méthionine) destinées à être administrées par voie orale à des ruminants, Les subs-tances thérapeutiques ou nu-tritives se présentent généralement sous forme solide; lors que les substances thérapeutiques ou nutritives se présentent sous forme liquide, elles peuvent ê-tre éventue11emellt adsorbées sur un support inerte tel que la silice, les si~icates, les ~:Lumines, le~. alurninates, les silicoaluminates e-t les amidons.
Les nouveaux prod~dts selon la presente invention SOllt, de préférence, des granulés, généralement spheriques ou cylindriques, dont le diamètre moyen est compris entre 0, 05 et 5 mm.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être préparés par application des techniques connues de granula-tion et d 'enrobage.
L 'invention a donc également pour objet, un procédé selon lequel, d 'une manière générale, il est nécessaire d 'effectuer un mél~nge ou un pré-enrobage total ou partiel de la substance ac-tive ou de la composition contenant la substance active avec la substance sensible aux variations du pH puis d 'enrober le produit ainsi obtenu, généralement sous forme de granulés, avec la substance hydrophobe.
Le mélange de la subs-tance active avec la subs tance sensible aux var~tions du pH peut être effectué en melangeant la substance ac-tive finement divisée avec 1~ substance sensible aux variations du pH
finement divisée puis à granuler le produit obtenu.
L 'enrobage partiel ou total de la substance active avec 1 substance sensible aux variations du pH peut être effectué selon les techniques habitueLLes d 'enrobage telle que l'encapsulation en lit fluidi-sé, le trempage e-t la coacervation.
Pour effectuer l'enrobage de 1~ substance active, melangée avec la substance sensible aux variations du pH ou pré-enrobee ~ .~
, ~ . .
12'~B~;,8~
tot~lement ou partiellement avec la fiubstance cen61ble aux varl~-tions du pH, avec la substance hydrophobe dlfférentes techniques peuvent etre utilisées.
Il est possible d'effectuer l'enrobage en lit fluldisé, par 05 trempage, par adsorptlon en milieu liquide ou par coscervation.
I1 est ~galement possible d'effectuer l'enrobage par la substance hydrophobe fondue ou en solution en projetant une suspen-6ion de la 6ubstance active pré-traitee dan~ la subseance fondue ou en solution dans un solvant organique convenable dans lequel la substance active pré-traitée n'est pas soluble sur un disque plat ou concave comportant éventuellement de6 rainures tournant à une vitesse déterminée et chauffée par de l'air chaud generalement à une temperature superleure à 20C à la temperature de 601idification de la composition hydrophobe. Généralement 1~ 6ubstance active pré-traitée est disper6ée dans 2 fois son poids de compositlon hydropho-be.
L'excès de composition hydrophobe forme des petites partl-cules qui resteat à proximite du disque alors que les partlcules de substance active enrobée sont é~ectées plus loin. Il en résulte que la séparation des particules de substance active enrobée et des particules de composition hydrophobe ~e fait sy6tématiquement au cours de la mise en oeuvre du procédé. Par ailleurs, l'excès de composition hydrophobe peut être recyclé.
Les exemples 6uivants, donnés à ti~re non limitatif, montrent comment l'invention peut etre mise en pratique.
On pré-enrobe de 18 méthionine, 80US forme te noyaux sphé-riques contenant 98 % de méthionlne et ayant un diamètre compris entre 0,5 et 0,63 mm par un copolymère vinyl-2 pyridine-styrène (70-30) en utilisant la technique du lit fluidisé pour obtenir des granules pré-enrobés pour lesquels le taux de pre-enrobage (poids d'enrobage/poids de noyaux x 100) est de 4,25 X et l'epaisseur de la couche pre-enrobante est voisine de 5 microns.
7~
On opère comme dans l'exemple 1 mais de fason à obtenir une methionine pre-enrobee pour laquelle le taux de pre-enrobage est de 7 % et l'epaisseur de la couche de pre-enrobage est voisine de 8 05 microns.
On opère comme dans l'exemple 1 mais de fason à obtenir une methionine pre-enrobee pour laquelle le taux de pre-enrobage est de 1315 % et l'épaisseur de la couche de pre-enrobage ~st voisine de 15 microns.
9n enrobe 52 g de granulés pre-enrobes obtenus à l'exemple 1 en projetant sur un disque tournant à 2150 toustminute une sus-pension de ces granulés dans 60 g d'une composition h~drophobe con~tituée de cire Baraco C 1035 (30g), para~fine dont 1~ polnt de fusion est compris entre 58 et 63~C (lOg), polyethylène VSI NA 601 (20g) et de 25 cm3 d'un melange octane-heptane (1-1 en volumes) à
tme temperature de 90C.
On obtient ainsi 12,6 g de granules de methionine enrobee contenant 64,7% de methionine et dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm. Pour 83 % des granulés obtenus, le diamètre est compris entre 0,59 et 0,86 mm.
EXEMPLE S
On opè~e comme dans l'exemple 4 mais à partir de 52 g de methionine pre-enrobee obtenue à l'exemple 2 en operant à une temperature de 96C, la vitesse de rotation du disque etant de 2160 tous/minutes.
On obtient 15,9 g de granules de methionine enrobee conte-nant 61,6 % de methionine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm.
* (marque de commerce) , ... .
~7~ 0 On opère comme dans l'exemple 4 mals ~ partir de 52 g de methlonine pre-enrobée obtenue à l'exemple 3 en operant à une temperature de 98C, la vitesse de rotatio~ du dlsque étant de 2160 05 tours/minute.
On obtient 12,1 g de granules de m~thionine enrobee conte-nant 60,1 % de methlonine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm.
EXE~LE 7 On enrobe 52 g de methionine pre-enrobee obtenue à l'exem-ple 1 par 100g d'une composition hydrophobe constituee de polywax 500 (50g), paraffine (30g), polyéthylène USI NA 597 (20 g) en operant à une temperature de 124C, la vitesse de rotation du disque etant de 2160 tours/minute.
On obtient ainsi 17,6 g de gran~lles de méthionine enrobée coneenant 65,5 X de méth$onine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 m~.
EXE~LE 8 _ _ On opère comme dans l'exemple 7 mais à partir de 52 g de méthionine pre-enrobée obtenue à l'exemple 2 et de 100 g de compo-sition hydrophobe en opérant à 132~C la vitèsse de rotation du disque étant de 2160 tours/minute.
On obtient 17,7 g de granules de ~ethionine enrobée conte-nant 61,6 % de méthionine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 m~.
On opère comme dans l1exemple 7 mais à partlr de 52 g de méthionine pré-enrobée obtenue à llexemple 3, et de 100 g de compo-sition hydrophobe en opérant à une température de 121C la vitesse de rotation du disque etant de 2160 tours/minute.
On obtient 17 g de granulés de méthionine enrobée contenant 59,3 X de méthionine dont le diamèere est compris entre 0,5 et 1 mm.
~L~'713~) On enrobe 150 g de methionine pre-enrobee obtenue à l'exem-ple l par 300 g d'une composit~on constituee de polywax 500 1150 g), paraffine (90 g), polyethylène USI NA 597 (60 g) en operant à une 05 temperature de 124C la vitesse de rotation du disque etant de 2160 tours~minute.
On obtient ainsi 82,6 g de granules de méthionine enrobee contenant 63 X de methionine done le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm.
On opère comme dans l'exemple 10 mais à partlr de 155 g de methionine pre-enrobee obtenue ~ l'exemple 2 et de 300 g de composl-tion hydrophobe en operant à une temperature de 118C, 1R vite!sse de rotation du disque etant de 2160 tours/minute.
On obtient aInsi 85 g de granules de méthlonine enrobée contenant 64,8 ~ de methionine dont le dlamètre est compri6 entre 0,5 et 1 mm.
On opère co~me dans l'exemple 10 mais à partir de 165 g de methionine pre-enrobee obtenue à l'exemple 3 et de 300 g de compo-sltlon hydrophobe en operant 3 une temperatu~e de 102C, la vitesse de rotation du disque etant de 2160 tours/minute.
On obtient 51,2 g de granules de méthionine enrobée conte-nane 55,3 % de méthionine dont le diamètre est compri~
entre O,5 et 1 mm.
Des granulés sphériques de methionine d'un diamètre compris entre 0,5 et 0,63 mm sont pre-enrobes, en utilisant la technique sur lit fluidise, par 7 % de copolymère de méthacrylate de dimethylami-noacetate (Eudragit E, N. D. ROHM PHARMA) de ~elle manière que lacouche de pre-enrobage ait une epaisseur voisien de 8 microns.
Les granules ainsi obtenus sont enrobes par un melange fondu de polywax S00 (50), paraffine (30) et polyethylène USI NA 597 * (marque de commerce) , .
~2'~8~
(20). On obtient ainsi des granul~s enrobés contenant 56 % de méthionine et dont le diamètre est compris entre 0,5 et I mm.
Pour mettre en évidence la 6ensibi:lité des produits fielon l'invention aux variations du pH, des tests sont utilises qui 05 permettent de mesurer le relargage de la ma~lère active en fonction du temps à différent~s valeurs du pH, Plus particulièrement le relargage de la substance active sous forme de granulés est ~xaminé en agitant, dans des conditions determinees, une quantite connue de granules dans le milieu tamponné
maintenu à pH constant à une temperature de 40C. On compare les vitesses de relargage d'un echsntillon 80umis à differentes valeurs du pH, notamment à pH = 6 et à pH ~ 2.
Pour les produits qui font l'objet des exemples 1 1 9, les resultats obtenus sont rassembles dans le tableau 1.
~2~78~
: : RELARGAGE : RELARGAGE : RELARGAGE : RELARGAGE :
: :APRES 1/2 H. : APRES 2 H. : APRES 3 H. :APRES 24 H.:
: : à : A :~ : à
: EXEMPLES
05 pH 6 : pH 2 pH 6 : pH 2 pH 6 : pH 2 . pH 6 :pH 2 .. . .. _ : 1 : 92,7 : 100 : 100 : 100 : 100 : 100 : 100 : 100 :
: 2 : 4B,9 : 100 : 98,8 : 100 : 100 : 100 : 100 : 100 :
: 3 : 11,3 : 98,1 : 55,4 : 100 : 68,8 : 100 : 9~,j: 100 :
: ~ : : : : : :
: 4 : 1,3 : 42,5 : 8,4 : 91,5 : 15,2 : 94,9 :
: 5 : 1,3 : 95,0 : 4,6 : 100 : 5,6 : 100 : 6 : 1,3 : 89,9 : 2,5 : 100 : ~,6 : 100 : 18,1:100 : 7 : 1,3 : 48,8 : 2,5 : 91,6 : 3,6 : 93,9 : 61,0:99,0 :
: 8 : 0,~ : 41,2 : 2,4 : 87,8 : 2,5 : 91,3 : 40,4:98,4 :
: 9 : 1,3 : 47,8 : 1,9 : 77,2 : 2,5 : 79,5 : 20,1:93,3 :
: 10 : 1,9 : 4,5 : ~,3 : 18,4 : 2,4 : 23,0 : 49,3:74,0 :
: 11 : 2,5 : 15,3 : 2,5 : 55,3 : 2,5 : 62,2 : 40,7:83~7 :
:
: 12 : 1,2 : 51,9 : 1,9 : 91,8 : 2,9 : 9~,3 : 21,9:]00 :
:
13 : 2 : 30 : 5 : 55 : 10 : 62 L'efficscite in vlvo de6 Douveaux prodlllts selon la pré-~en~e inventiDn peut être mi6e en ~vldence dans les te~t6 suivsnt~ :
1) Test de l~ méthlonln~mle Vne dose regulière de m~thionine rspportée all poids m~tabo-05 lique de l'animal e~t donn~e ~ ingerer quotidiennement pendant 7 Jours à une brebis. Des prises de sang ~ont effectuées les 6ème et 7ème Jour6 et la methionine sAngulne est d~termlnée par la méthode de Stein et Moore,J. Biol. Chem.,192, p. 66~ tl951). On ccmpare, dans des conditions de supplementation identiques, les methioninén~es provoquées par la methionine protegée ou non protegee.
Les ré6ulta~6 sont rassemblés d~ns le tableau II.
TABLEAU II
. :SUPPLEMENTATION :METHIONINEMIE
: :(EQUIVALE~'T METHIONINE :(~g de METHIONINE par : PRODUITS :en g/kg de POIDS META- : g de SANG) : :BOLlQUE par 30UR) ... .. _ _ ... . . _ ..
:Methlonlne non : 0,38 : 0,36 protégée ~ exemple 7 0,38 ~ 2,0 exemple 8 . 0,38 1,50 : exemple 9 : 0,30 : 1,50
2) Test de la concentration en méthionine libre dans le gus duodénal.
De la méthlonine est donnée à in~érer en doses régullères, dans des conditions ~tsndards, à des brebls fistulées du duodenum.
Les 4ème et 5ème Jours de la supplémentation on effectue des prélè-vements du Jus duodénal dans lequel la methionine llbre est dosée.
Les résultats 60nt rassemblés dans le tableau III.
1~7~
TABLEAV III
: PRODUIT : SUPPLEMENTATION g de :METHIONINE LIBRE (mg p~r :
~ . METHIONINE/JOUR :kg de JUS DUODENAL) :Méthionine non : : :
05 :protegée : 10 : 51 ~ exemple 7 10 228 : exemple 8 : 10 : 362 exemple 9 10 241 . _ _ . _ . . _ .
De la méthlonine est donnée à in~érer en doses régullères, dans des conditions ~tsndards, à des brebls fistulées du duodenum.
Les 4ème et 5ème Jours de la supplémentation on effectue des prélè-vements du Jus duodénal dans lequel la methionine llbre est dosée.
Les résultats 60nt rassemblés dans le tableau III.
1~7~
TABLEAV III
: PRODUIT : SUPPLEMENTATION g de :METHIONINE LIBRE (mg p~r :
~ . METHIONINE/JOUR :kg de JUS DUODENAL) :Méthionine non : : :
05 :protegée : 10 : 51 ~ exemple 7 10 228 : exemple 8 : 10 : 362 exemple 9 10 241 . _ _ . _ . . _ .
Claims (8)
1. Produit pour l'alimentation des ruminants qui est stable dans un milieu dont le pH est égal ou supérieur à
5,5 et qui permet la libération d'un principe actif dans un milieu dont le pH est inférieur ou égal à 3,5, caractérisé
en ce qu'il est constitué d'une substance active ou d'une composition contenant la substance active qui est recouverte totalement ou partiellement d'une composition contenant une substance sensible aux variations du pH, enrobée par une couche d'une composition hydrophobe.
5,5 et qui permet la libération d'un principe actif dans un milieu dont le pH est inférieur ou égal à 3,5, caractérisé
en ce qu'il est constitué d'une substance active ou d'une composition contenant la substance active qui est recouverte totalement ou partiellement d'une composition contenant une substance sensible aux variations du pH, enrobée par une couche d'une composition hydrophobe.
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé
en ce que la substance sensible aux variations du pH est choisie dans le groupe constitué par les polymères basiques, les sels des acides et polyacides naturels et synthétiques, les protéines, les polysaccharides et leurs mélanges.
en ce que la substance sensible aux variations du pH est choisie dans le groupe constitué par les polymères basiques, les sels des acides et polyacides naturels et synthétiques, les protéines, les polysaccharides et leurs mélanges.
3. Produit selon la revendication 1 ou 2, carac-térisé en ce que la substance sensible aux variations du pH
est choisie dans le groupe constitué par les polymères et copolymères contenant au moins un groupement amino basique et dont la teneur en azote est comprise entre 2 et 14%.
est choisie dans le groupe constitué par les polymères et copolymères contenant au moins un groupement amino basique et dont la teneur en azote est comprise entre 2 et 14%.
4. Produit selon la revendiction 1 ou 2, carac-térisé en ce que la substance sensible aux variations du pH
est choisie dans le groupe constitué par les copolymères du styrène avec les isomères ou les dérivés de la vinylpyridine.
est choisie dans le groupe constitué par les copolymères du styrène avec les isomères ou les dérivés de la vinylpyridine.
5. Produit selon la revendication 1 ou 2, carac-térisé en ce que la couche enrobante hydrophobe est constituée de substances hydrophobes choisies dans le groupe constitué par les matières grasses, les paraffines, les cires naturelles, les cires synthétiques, les polymères dérivés de l'éthylène, de l'isobutylène ou de l'acétate de vinyle, les dérivés cellulosiques non hydrosolubles, et leurs mélanges.
6. Produit selon la revendication 1 ou 2, carac-térisé en ce que la substance active est choisie dans le groupe constitué par les médicaments, les vitamines et les aminoacides essentiels.
7. Produit selon la revendication 1 ou 2, carac-térisé en ce que la substance active est la lysine ou la méthionine.
8. Procédé de préparation d'un produit tel que défini dans la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on effectue un mélange ou un pré-enrobage total ou partiel de la substance active avec la substance sensible aux variations du pH, puis enrobe le produit ainsi obtenu avec la substance hydrophobe.
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