CA1192564A - Procede pour la preparation carboxy-3 one-4 4h-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]furrane, ainsi que les produits ainsi obtenus - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des composés de formule: < IMG > dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Ces composés sont notamment utilisés comme intermédiaires dans la synthèse de dérivés du 4Hbenzo ¢4,5! cyclohepta ¢1,2-b! furanne possédant une activité anti-fibrillante.

Description

5~i~

Ceci est une division de la demande de brevet canadien n~ 389.724 deposee le 9 nove~bre 1981.
~a presente invention a pour objet des ceto acides du 4H-benzo-/4, 5/-cyclohepta /1, 2-b/ furanne.
Les composes qui font l'objet de la présente invent.ion repondent a la formule:
COOE~
~;3 Rl dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, un radical alcoyle ayant de 1 fi 6 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 a 6 atomes de carbone; et Rl represente un atome d'hydrogène ou un radical lS alcoyle ayant de 1 a 6 atomes de carbone; ainsi que leurs esters ou chlorures d'acides~
Ces composes sont des intermediaires obtenus lors de la preparation de derives decrits et re~endiques dans la demande principale et repondant a la formule (I):
Rl - N -R2 X

~ ¦ ~ R (I) dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 a 6 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 a 6 atomes de carbone, R' represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, X es-t un radical hydroxy ou un radical oxo et Rl et R2, pris separementl representent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogene, un radical alcoyle ayant ,~

5~

de 1 à 6 atomes de carbone portant eventuellement un radical cyano ou un radical de formule:

- N
~ R5 dans laquelle R4 et R5 representent, independamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogene, un radical alcoyle ayant de 1 a 6 atomes de carbone ou forment ensemble et avec l'a~ome 0 d'azote sur lequel ils sont fixes un radical morpholino, et Rl et R2, ensemble, forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixes, un radical morpholino ou piperidino ou piperazin~ portant eventuellement sur le deuxieme atome d'azote un radical alcoyle ayant de 1 a 6 atomes de carbone ou un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle a de 1 a 6 atomes de carbone, ou bien x est un reste aminal ~ OH

~-R3 ou un radical de formule = M - R3, R3 representant un atome d'hydrogène ou un xadical alcoyle ayant de 1 a 6 atomes de carbone portant e~entuellement un radical de formule-- N \

dans laquelle R4 et R5 ont la meme signification que celle donnee precedemment, Rl est identique a R3 et R2 est un atome d'hydrogene, ou bien X forme avec R2 un pont = N - et Rl repre-sente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle ayant de 1 a Z atomes de carbone portant eventuellement un radical de 3.

formule:

- N

dans laquelle R4 et R5 ont la signification donnée pxécé-demment.
Ces composés de formule (I) peuvent egalement se presenter sous forme de sels dladdition avec des acides~
Les composes qui font l'objet de la présente inven~ion peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant:
~7 ~L CH - ~ff~ ~ * ~ C `~ C - C02CH3 II
3 2 .;~

2 ~ III
~' ~

C~ CH C H 2 ~ ~> I V
R li 3 R

2_~ 2 --CH - CH2--~ V

R' . ~1 ~4 C()OH CO()H
--~H - ~i2 ~ Vl Rl R
~1,5 CO~ 1 COC 1 --I~CH - C~2--~ VII

T~' COOH
~lJ v, II

R ' VIII

R' ~ 7b o CO~l ll R X

R' ~ 8c o C ~ ~
~ R XII

Dans ce schema R represente Ull atome d'hydrogene, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 a 6 atomes de carbone, et R' represente un atome d'hydrogene ou un xadical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Les differents stades de synthese sont les sui-vants:
Stade 1: On effectue une condensation IsYnthese diënique) d'une (~-aryl~ alkyl-2 furanne (IIl avec l'acetylene dicar-boxylate de methyle dans un solvant tel que le benzène. On obtient un derive de l'oxa-7 bicyclo ~,2,~7 heptadiene-2,5 (IIII ~ui n'est pas isole.
Stade 2: On effectue une hydrogénation partielle du com-pose de formule (III) notamment dans de l'ethanol en pre-sence de charbon palladie a 10 % ou dans de l'acetate 6.

d ' ethyle en présence cle nickel de Raney. On obtient le compose de formule (IV)~
Stade 3: Ce composé de forrnule (IV) est transform~ direc-tement selon une réaction d ' Alder Rickert en (~-aryl)-alk~l-5 2 dicarbométhoxy~3,4 furanne (V).
St_de 4: Par saponification du diester (V), on obtient le diacide tVI) correspondant.
Stade 5: Le diacide est transforme en dichlorure (VII) par action du chlorure de thionyle.
Stade 6: On effectue une cyclisation intramoléculaire du dichlorure IVII) en solution dans le sulfure de car~one en présence de chlorure d'aluminium. ~e traitement aqueux du produit réactionnel donne un céto-acide de formule IVIII).
En ~ariante, le céto-acide (VIII) peut egalement être obtenu par cyclisation directe du diacide (VI) dans de l'acide polyphosphorique entre 100 et 130C.
Stade 7b: Le traitement du céto-acide (VIII3 par le chlorure de thionyle conduit au chlorure d'acide ~X).
Stade 8c: I,e traitement du chlorure d'acide (X) par le méthanol conduit à l'ester (XII).
Bien entendu, en poursulvant les étapes réaction-nelles ci-dessus mentionnées selon le schéma suivant, il est possible d'obtenir les derives de formule I faisant l'objet de la demande principale, les composes de -formule VIII, X ou XII etant utilise a titre d'intermediaires dans le procede de la demande principale pour l'obtention desdits composes de formule I.
- =
-/

~25~i~
7~

~ R V I I I

2 1~

C~ n ~ x R I 1 ¦ 2 0 ~ ~~~3~j~
CO ~ XI +H2N~ C~

Ib ~Ri ~ XIII
NH HO l`i-~' 9c/ XII

~, +H2N R
R' \lOc R~ R2' P~ H

C\~)3R C~_R

Ibl Ic 8.

Dans ce schema R et R' ont la meme signification que dans la f ormule ( I ) .
R'l, R"l et R"2 ainsi que R"'l ~ ont les signi-fications donn~es pour Rl, R2 et R3 respectivement dans les cas ou X forme avec R2 un pont, X est un groupe oxo ou hydroxyle et X est un groupe OH
/
= N - R3 ou ~

Les differents stades de synthese sont les sui-vants Stade 7a~ Le traitement du ceto-acide (VIII3 par une hydxazine ~IX~ conduit a un compose de formule (I) dans laquelle X forme avec R2 un pont = N - (formule Ia~.
Stade 7b: Le traitement du ceto-acide (VIII) par le chlorure de thionyle conduit au chlorure d'acide (X).
Stade Bb Le traitement du chlorure d'acide (X) par une _ .
amine (XI) conduit a un compose de formule (I) dans laquelle X est un radical oxo (formule lb).
Stade 9b: La reduction du compose (Ib) par BH4K conduit au compose de formule (I) dans laquelle X est un radical hydroxyle (formule I'b).
Stade 8c: Le traitement du chlorure d'acide (X) par le méthanol conduit a l'ester (XII).
Stade 9c: Le traitement de l'ester (XII) par une amine (XIII) conduit au compose Ic'; ce produit peut être egale-ment obtenu en traitant le chlorure d'acide (XI) par l'amine (XIII) en exces. Le derive Ic' par deshydratation conduit au compose de formule (I) dans laquelle X est un radical = N - R3 (formule Ic) (stade 10c).
Certains des composes de formule ~ utilises comme matière de départ pour la synthèse des composes de 2~
9.

foxmule VIII, X ou XII selon l'invention sont connus (Freund, Immerwahr Ber. 1890, 23, 2847 et R.B. Woodward J. Amer. Chem. Soc. 1940, 62, 1478).
Les procédés de preparation décrits n'ont pas donne toutefois de resultats satisfaisants. Aussi ces composés ont éte prepares selon un procede original dont le schema reactionnel est le suivant:

10 .

CHO ~CH~-C~J X~V

R

`o `CH - C ~> XV

~/ R ~ 'MgX XVII

~O~CH2 - C~XVI 1~1/ XVI I I
R ' ~3 P~ R

,~

~C112 -CH2 ~ L fH ~ CH2 ~
R ~ R
IIa I I~

11 .

Ce procé~é ~onsiste à condenser tQut d~ab~rd le ~urural avec un arylacétQnitrile ~XIV~ en présence d~éthylate de sodium.
On obtient ainsi un aryl-2 (~-furyl~-3 propène-nitrile (XV~ avec un bon rendement.
Pour préparex les compo~és de formule ~II) dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène (formule IIa), on effectue une hydrogenation à l'aide du borohydxllre de potas-sium en solution hydro-alcoolique. Le nitrile saturé obtenu ~0 (XVI) est alors soumis a une scission reductiYe par le sodium et ltéthanol. Pour prépar~r les comp~sés de formule ~II) dans laquelle R' est différent de l'hydrogène ~formule IIb) on effectue une addition de l'organomagnésien (XVII3 sur le nitrile (XV~ et on soumet le nitrile saturé obtenu à une scis~
sion réductive par le sodium et l'éthanol.
Les exemples suivants illustrent la preparation des c~mposes qui ont llobjet de l'invention.
A. - PREPARATION DES COMPOSES DE DEPART
(a3 Phényl-2 ~~furyl)-3~ro~ènenitrile ~0 ~,,C -~9~L C~ =C ~>

Dans un ballon de six litres muni d'un agitateur m~canique/ d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, on intro~uit 5 moles de furfural fralchement distillé et 5,10 mole~ de cyanure de benzyle. Le ballon étant refroidi sur glace, sous agitation, on ajoute par l'ampoule à bronle une solution éthanolique d'éth~late de sodium préparée à partir de 23 9 de sodium et 4~0 cm3 d'éthanol pur. La réaction est exo-thermique. Cing minutes après l'addition de l'éthylate, on ajoute 65 g d'acide acétique, 2,5 litres de benzène et 1 litre d'eau. La phase or~anique est décantée, lavée a l'e~u~ et séchée sur sulfate de sodium. Après élimination du benzène, le résidu est distillé ~ous pression réduite.
Rdt minimum : 95 %
E/15 mm Hg . 190-19SUC
F : 41-42~C

5~

Cristaux jaunfitres brunissant à l'air.

(b) Phényl-2 (c~-furyl~-3~roEanenitrile ~L ' Dans un ballon de 2 litres à 3 tubulures, muni d'un agitateur mécani~ue et d'un réfrigérant, on dissout à
chaud 200 g de phényl-2 ~-furyl~ 3 propènenitrile dans 300 c:m3 d'éthanol absolu. La solution refroidie est addi~
tionnée de 30 9 de boruhydrure de potassium finement pulvé-risé, puis de 100 cm3 d'eau. Le mélange est porté au reflux pendant 7 heures, puis abandonné 12 heures à température ambiante~ Aprè~ acidificati~n par 50 ~m3 d'acide acétique, l'éthanol est distillé. L~ résidu se separe en deux couches.
~n extrait au benzène (500 cm3~ La solution benzénique est lavée à l'eau, s~échée sur ~ulfate de sodium. Après elimin~tion du benzène, le nitrile saturé est distillé sous pression réduite.
Rendement : 170 g, 85 E/13 mm Hg : 167-168C
n ~ : 1,5444 (c) Phénéthyl-2 furanne ~ ~2 ~ ~.H~

Dans un ballon de deux litres à trois tubulures 9 muni d'un agitateur, d'un refri~érant et d'une amp~ule à
brome, on disperse a chaud 37 9 de sodium dans 175 cm3 de toluène bouillant~ Le chauffage etant arreté et l'agitation maintenuel ~n ajoute pa.r llampoule à brome 0,25 Mole de phényl-2 I~-furyl) 3 propanenitrile mélangé a 40 cm3 s~'~
13~

d'éthanol absolu. L'addition est reglée de maniere à mainte-nir un reflux auto-entretenu du mélange ré~ctionnel- On ajsu~e de l'é~hanol goutte à goutte de façon a détruire le sodium en exces. Le mélange est ensuite refroidi, traite avec un litre 5 d'eau. Il se sépare en deux couches. La couche organique est séparée ; la couche aqueuse est sat~rée de chlorure de sodium et extraite au toluène l400 cm ). Les solutions or9aniques 50nt mélangées, lavées à l'eau et séchées 5ur sulfate de sodium. Apres distillation du toluène, le résidu est rectifié
sous pression réduite.
RendeJnent : 90 ~
E/10 mm ~g : 112C
nD19 ~ 1,5~85 d 19 : 1,023 On a rassemblé ci dessous les caractéristigues des composés de formule ~II3 préparés par scission récluctive des nitriles saturés correspondants.

. 19 . _ _ .
d d' E~mm DD d~ ~dt brute F Cal. tr. C~l. tr.

H H 1121o 1,5385 1,023 sn C12H120 83~73 83,70 6,97 7,1 H CH3 11hl2 1,5315 1,005 88Cl3H14083,88 83,80 7,52 7,t R C2H5 t2511 l,5247 0,995 90C14Hl6084,00 83,75 8, a,3 H n C3H7 13612 1,5200 0,981 85Cl~;H~80 84,12 83,90 B,39 8,5 H n-CgHg 146;2 1,5158 0,966 83C16H200 ~4,22 83,90 8,77 9,0 H n-C5~11 156;2 1,5123 0,968 85C17H22D 34,31 84,30 9,08 9,1 H C6HS 19114 1,5780 1,074 80C18H16087,10 86,50 6,44 6,4 H C~i2-C6H 194 ;2 1,5695 1,062 87Cl gHl ~0 87,03 87, D0 6,86 7,1 P.OCH3 H 15614 1,5420 1,074 60C13~142 77,24 77,25 6,92 7,0 . _ 1~ .

B. - PREPARATION DES GOMPOSES SELON L'INVENTION
(1) Phenéthyl-2 dicarbométh~y~3,4 furanne CH~OCO C00CH~

H~-C~l2 -~3 ~a) S~nthèse diénique ~02C}~

e~ + CH ~,OCO-C_C-C02CR ~
( H2 ~2 ~ H2 C~2~

Dans un ballon de 1 litre, on mélange 0,5 mole de phénéthyle-2 furanne, 71 g d'acétylènedicarboxylate de méthyle et 120 cm de benzène. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 6 heures. Au bout de ce temps, le caractère lacrymogène du dies~er acétylique a pratiquement disparu~ Le benzène est éliminé sous pression réduite ; le résidu du ballon est additionné de 300 cm3 d'acétate dléthyle (b) Hydro~énation partielle .

2 ~ C0~CH~
~ Ni ~ney d~ ~H2 ~ ~ \
~co2c~ 3 I co~c~i3 lH2 ~1~2 CH2 ~ 2 a 15.

La solution dans l'acetate d'éthyle obtenue au stade précédent est hydrogénée en présence de 10 g de nickel de Raney préa~ablement lav~ a l'eau (trois fois3, à l~éthanol (~rois ~sis) e~ à l'acétate d'é~hyle (~rois ~ois)~ ce lavage rigoureux permettAnt une meilleure dispersion du cataly~eur dans le sc,lvant utilisé~ La réaction est exother~ique, et dure au plus 45 minutes à 1 heure ~fixation de 11/2 à 11,4 litres d'hydrogène). La solution est filtrée ; le iltrat est éYaporé
sous pression réduite. Le résidu visqueux et brun~tre est introduit dans un ballon de Vigreux de 2S0 cm3 monté pour une distillation sous pression réduite (tube oApillaire, thermo-mètre).
(c3 P~rolyse ¦ C2 3 200~ 2H4 CH2 ~ . ~

Le ballon precédent est relié à un réfrigérant, un séparateur et au vide d?une trompe à eaU ; la pression ini-tiale est de 12 à 15 mm de mercure. Au cours du chauffage, la thermolyse de l'hydrogénat partiel dégaye de l'éthylène qui s'élimine dans la trompe à eau ; il y a augmentation de la pression intérieure, celle-ci ne revenant a sa valeur initiale que lorsque la pyrolyse est terminée. On distille alors le résidu du ballon en prenant soin d'éviter la surchauffQO
On a rassemblé dans le tableau ci-dessous les caractéristiques du composé ainsi préparé ainsi q~e celles d'autres composés de formule (V) prépares de manière analogue Unable to recognize this page.

17.
(2) Phénéth~l~2 dicarboxy-3,~ furanne }~~ C0 ~ C~2 C~2~
On por~e au reflux pendant 5 heures un méla~e de 0~2 M de phéné~hyl-2 dicarbométhoxy-3,4 .furanne, 56 9 de potasse, 200 cm3 d'e~hanol e~ 70 cm3 d'eau~ L'éthanol es~
ensuite distillé à pression ambiante, Le résidu est additionné
de 200 ~m3 d'eau, refroidi et versé sur 100 cm3 d'acide chlor-hydrique pur ~environ 12 N). Le précipite es~ lavé à l'eau, séché. Il est recristallisé dans le mélange éthanol~eau, On a rassemblé dans le tableau ci-dessous les caractéristiques du composé ainsi préparé ainsi que celles d'autres composés de formule (VI) prépares de manière ana-logue~

_ O Rende- Formule C ~ H ~
FR' F C m~nt ~ }~t~ Cal~ tr. C 1. t , HH 148 98 14 12 5 64,61 65,05 4,61 4,63 H3 207 98 ~15H145 65,70 65,35 5,10 4,35 HC2H5 167 98 C16H165 66,66 66,00 5,55 5,25 p.CCH3 H 165 ~ 6 62,07 62,20 4,82 4,73 .

1~ .

(3) Carboxy-3 one~4 4H-benzo ~4,~J cyclohepta (1,2-b) furanne (a) ~co co211 o 2 2 ~ ~~~~~~

26 9 de phenéthyl-2 dicar~oxy-3,4 furanne brut et sec sont finement pulvérisés et mélangés à 2ao 9 d ' acide poly-phosphorique commercial. Le mélange est agi~é et chauffe pPndant 30 à 40 minutes entre 100 et 130C. Au bout de ce temps, le mélange réac~ionnel est versé sous agitation dans un bécher contenant 700 cm3 d~eau~ Le précipité cristallin obtenu est filtré, lave à l'eau et recristallisé dans le chloroforme après décoloration au charbon~
Rendement : 19,5g, 80 %
F . ~ 174DC
~b) Yariante HOCO CO H
2 ClCO COCl o \ CH2 -- ~ 2 <~.> SOC~12 \~ CH2 -- C~

I~OCo ,f~ ClCO ~/lC13 On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de D,25 M de phenéthyl-2 dicarboxy-3,4 furanne, 120 g de chlorure de thionyle. L'excès de chlorure de thionyle est éliminé sous vide, et le résidu de dichlorure d'acide furan-nique brut est dilué dans 250 cm de sulfure de carbone~

5~
19 .

Dans un ballon de ~ litre a trois tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à
brome~ on introduit 75 9 de chlorure d'aluminium et 600 cm3 de sulfure de carbone. Le mélange est porté au reflux pendant S l'addition goutte a goutte de la 501ution sulfocarbonique de dichlorure d'acide furanni~ue. On maintient le reflux pendant 2 heures après addition totale. Au bout de ce temps, le déga-gement d'acide chlorhydrique est prati~uement termine. Au repos, le melange réactionnel se sépare en deux couchesn La couche liquide est decantée, lavée à l'eau et séch2e sur du sulf~te de sodium. Après distillation du sulure de carbone, on recueille environ 3 9 d'acide cétonique attenduO La couche solide est décomposée par de la gl~ce (1 kg), la réaction étant très vive et s'accompagnant de vapeurs de sulfure de carbone et d'acide chl~rhydrique~ Après décomposition, l'alu-mine est sol~bilisée par addition de 100 cm3 d'acide hlor-hydrique~ Le précipité est filtré~ lavé à l'eau et séchéO On le recristallise dans le chloroforme apres une décoloration au charbon~
On a rassem~le dans le tableau ci-dessous les caractéristiyues du composé ainsi prépare ainsi que celles ~'autres compGsés de formule (VIII~ prépares de manière ana logue.

. R FC ¦ R~t Fo ~ le ~
. ~ brute Calc. tr. ¦ Calc. I tr.

CH3 ¦ 15 12 4 70 31 70 CO I 4 6~ 4 40 1 ¦C2H5 107 50 Cl6H14~4 71 11 70 40 1 5 18 5 00 ~ .

20.

fur~nne HOCO ll Cl~CO
SOClz ~ ~ ~

On porte au reflux pendant 4 heures~ un mélange de 70 9 de carboxy-3 one-4 ~-benzo ( 4, 5 ~ cyclohepta-~1,2-bJ-furanne, 90 g de chlorure de thionyle et 110 cm3 de toluène.
Le solvant et le réactif en excès sont évapores sous vide. Le résiau est repris a chaud avec 120 cm3 de toluène, et décolore sur charbon. On filtre. Le filtrat additionné de 30 cm3 d'éther de pétrole est refroidi sur glace~ On recueille un premier jet de 65 ~ de cristaux blanchatres.
Rendement : 86,3 %
: 92C
(5) furanne ~0 C) Q
C 1 C O ~ C, H O C O

On porte au reflux pendant 15 heures un mélan~e de0,1 M de chlorure dlacide cétonique et 200 cm3 de méthanol.
(La réaction peut etre accélérée par addition de 15 cm3 de pyridine). Le méthanol est ensuite distillé. Le résidu est additionné de 100 cm de benzène, lavé à l'eau, à une solutîon saturée de bicarbonate de sodium~ puis de nouveau à lleau.
Après séchage sur sulfate de sodium et élimination du ben2ène~
on rectifie sous pression réduite.
Rendement : 85 à 90 E/16 mm ~g : 2~4C
F : 53C

21 .

C) MODE: DE PREPARP-TION PREFERE DES COMPOSES DE FORMULE (I) DE LA DEMANDE PRINCIPALE OU LES COMPOSES DE L'INVE~TIGN
SONT UTILISES COMME INTEP~MEDIAIRES REACTIONNELSo On reprend, selon le cas, les étapes 1 a 3, 1 a

4 ou 1 a 5~ ci-dessus mentionnees, puis:
(6) Diethylaminoethylcarboxamido-3 diethylamino-ethylamino-4-hydroxy 4 4H~benzo (4,5)~cyclohepta (1,2-b) fuxanne (compose n 1) (C2H5)2-~ CH2 2 j C~2-N(C2H5)2 o HO NH
CH3(?LO~ C~

2 H2N-CE~2-CH2 N(C2U5)2> ~ ~

A 25,6 g d'ester cétonique l0,10 M), on ajoute 35 g de N-diethylethylenediamine co~nerciale. Le melange est porte au reflux pendant 6 heures. Llexces d'amine est ensuite elimine sous vide. Le residu visqueux est repris par 120 cm3 de ben~ène et decolore au charbon. Le filtrat est refroidil et additionne de 20 cm3 d'ether de petrole.
On recueille 17,5 g de cristaux jaunâtres.
Rendement : 40 %
F : 133C
Anal~se: C, % H, % N, %
calcule pour C26H40NgO3 68,42 8,77 12,28 trouve 68 8,36 12,00 Ce derive peut egalement être obtenu par reaction du chlorure d'acide avec l'amine en exces.

5~

fl o O=C~ ~ C2H~;, ~ H2 (CH2) C2H5 / C~5 N - CH2 ~ l~2 CH~ - CH2 - N

O = C ~3 Dans un erlenmeyer0 placé SOU5 agitation magné-tique, dans un bain d'eau froide, on verse 55 ml ~0,39 mole) de N,N-diéthyléthylènediamine et on ajout~ par petites ractions 20,3 g (0 7 078 mole) de ~hlorocarbonyl-3 one-4 4~-benzo~l4/5J-cyclohepta ~1,2-b) furanne~
On agite 10 heures à température ambiante. Après réaction, on ajoute 100 ml d'éther éthylique, ess~re et lave à
l'éther. Après séchage, on obtient 1~,5 9 de cristaux cremes fondant à 125-130C (rendement brut : 55 %)~
Ce produit brut est dissous dans 100 ml de ~hloro-forme, passé sur alumine Merck activité I, amené à sec, et recristallisé dans l'acétone. On obtient 13,4 9 de cristaux blancs f~n~ant à 133C ~rendement : 37,5 ~).

Analyse :C, % ~, ~ N, ~
theorie68,39 8,33 12,27 trouvé6B,39 8,81 72,31.
(7) 1 ich] ~r~d~ de diéth~lam_no-éthylcarboxamido-3 aiéthylamino éthylamino-4 4H-benzo l4,5J cyclohepta ~1,2-b)-furanne *Marque de cor~merce 23.

C2H5 \ / C~ 5 2 NH 1~2 2 \ C2H5 HCl ~ _ I HO NH
~Y~3 \ N - (CH )~ / 2 5 ~ 3 HCl On agite à température ambiante pendant 4 heures, 4,56 9 de diéthylamino-éthylcar~oxamido-3 diéthylamino-éthyl-amino-4 hydroxy-4 4H ben20 ~4,5~ cyclohepta ~1,2-b) furanne (0,01 mole) et 50 ml d'HCl 1N (0,05 mole). On obt:i~nt une solution limpide, jaune clair. Après réction, on cha~se le solvant sous vide. On dissout à température ambiante l'huile obtenue dans 150 ml d'acetonitrile. On traite cette solution par 2 g de noir. On filtre. On chasse 100 ml de ~olvant sous vide et on abandonne 48 heures à 0C.
On essore 3,36 9 de cristaux crèmes ~produit hygroscopique). ~F = 173~Cj rendement = 6115 %~
Analyse après sechage C26H33N4O23 HCl = 548 C, ~ H, ~ N, ~
Theorie 56,97 7,54 10,22 19,40 Trouvé 56~85 7,37 10,20 19j38 5~'~
24.

~ 8) Morpholino-eth~l-2 oxo-3 dihydro~2?3 ben20 (6/7l cyclo-hepta l1~2f3-c~dJ furo ~3~4-dl pyridazine (compc~sé n~ 2~o A 8 9 de morph~lino-é~hylhydra~ine dans 100 cm3 de n-propanol~ on aj~ute 12,2 g de céto-acide préparé en 3 (R = R' = H~. Le mélange est porté au reflux pendant 4 heures ; le propanol est évaporé sous pression réduite. Le residll brun est soumis à l'extraction a chaud par 50D cm3 d'ether. L'éther est évapc,re. ~e résidu visq~eux est recris-tallisé dans l?éthanol~ apres décoloration sur charbon.
Rendement : 45,6 %
Poi~s : ~ g ~ : 135C
Analyse : ~L_~ R, % N~ ~
calculé pour ~0~21N33 68,37 5~9B 11,96 trouvé 5a 5t8 11,6 (9~ Oxo-3dihydro-2,3ben~o ~,7Jcyclohe~tal1,2,3-c,dJ-furo l3,4-d ~ z ne ~
On porte au reflux pendant 10 heure~ un mélan~e de 2 g de cet~ acide prépare en 3, B cm3 dihydrazine hydratée et 40 cm3 d'acide acétiqueO La solution est concentree à 10 c~3 sous vide, et vers2e dan~ un melange de 30 cm3 d'acide chlor-hydrique et de 100 cm3 d'eau. Le précipité est lave a l'eau, séché et recristallisé ~3ans le chloroforme. Les constantes des produits obtenus sont riesumées dans le tableau suivant (R =
H).

I _ , ~ _ C % I H ~ N %
Com- F~rmule posé R' F~C brute CalC tr. Calc. tr. Calc. ~r.
_ . _ __ .
3 H 258 14 lON22 70,59 70,53 4,20 4,73 11,76 ,5C

4cT._3 186 C15H12 2 2 71,43 71,30 4,76 5,92 ll,lo llloo 5 ~ 173 C16~ zO~ 72,1B 7l,73 26 ~ i L__ 5~
25 .

(1D~ a~ _arboxamido-3 oxo-4 4H-benzo t4,5~ c~clohel~ta~
~-b J furanne (R - R ' = ~1 ~ R2 = H) (compose n~ 6) .
A 25 9 de chlorule ~ ' acide brut obt~nu cn a~, refroidi sllr glace, on ajoute avec précaution 200 cm3 à 'ammo-S niaque préalablement refroidie. Le précipité est filtre, lavéa l'eau et séché. On le recristallise dans l'acide acétique.
Rendement quantitatif~ Cristaux blancs. F ~ 253Co nalyse : C, % ~ N, %
calculé pour C14H11~3 69,71 4,56 5,81 ~rouvé 69970 4,50 5,70 . b) N-alk~lcarboxamido-3 oxo-4 4H-benzo (4~5~-cyclohepta (1,2-b) fura_ne (R = R' = H~ Icomposés n 7, 8~ 9) Le chlorure d'acide est préparé à partir de 1~ g de céto-acide ~R = R' - H), et dilué dans 50 cm3 de toluène.
On l'ajoute goutte a goutte à une solution froide de 0,2 M
d'amin~ dans 125 cm3 de toluene. Après 30 minutes de reflux, le mélange est lavé à l'eau~ séché sur ~ul~ate de sodium, filtré et concentré sous pre5sion reduite. Par addition d'éther, on obtient un précipité jaunatre qui est recristal-lisé dans le tétrachlor~re de carbone. Le rendement estquantitatif.
Les constantes des amides sont résumées ~ans le tableau suivant (R = R' = ~) Icomposés n 3, 4, S~

_ ~
C % H ~ ~ ~
Com~ R , R~ FC Formule _ _ _ .
1 ~ Calc. tr. Calc. tr. Calc.¦ tr~
posé brute ~ _ ~_~ .
7 (C2H5)2 118 C18H19~3 72,72 71,80 6,40 6,40 4,71 4,60 8 H,n.C3H7 112 ~Cl7Hl7~o3 72,08 71,20 6,00 5,90 4,94 4,90 9 ~C1~2~5 147 lcl9Hl9No3l 73~78 72,95 6,1$ 6,20 4,53 4,00 .

26.

On prepare d'autres composés du même type se3on le mode operatoire suivant:
Dans un erlenmeyer a fond plat, surmonte d'un refrigerant et d'une ampoule à brome, on introduit 3 M/100~
de chlorure d'acide cetonique (R = R' = ~), 30 cm3 de tetra-hydrofuranne anhydre. La solution est portee sur une plaque chauffante munle d'un agitateur magnetique~ Par l'ampoule à brome, on ajoute un mélange de 3 M/100 de diamine et 10 cm3 de tetrahydrofuranne; la precipitation du chlorhy-drate est instantanee. Apres 5 minutes de reflux, onrefroidit sur glace; la précipitation est completée par addition de 10 cm3 d'éther anhydre. On filtre et recris-tallise dans l'ethanol. Les rendements sont quantitatifs.
Les points de fusion sont determines sur un bloc de Maquenne.
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28.
(11) Piperidinocarbonyl-3 hydroxy-4 4H-benzo (4,5) cylohepta (1,2-b) furanne (compose n° 14) On porte au reflux pendant 3 heures un melange de 10 g du compose n° 9, 3 g de borohydrure de potassium, 60 cm3 d'ethanol et 10 cm3 d'eau. Les solvants sont ensuite evapores sous vide. Le residu, repris par l'eau, donne 9,5 g de cristaux blancs, recristallisables dans le toluene.
Rendement : 95%
F : 158°C
Analyse: C, % H, % N, %
calcule pour C19H21NO3 73,31 6,75 4,50 trouve 72,60 6,60 4,45

Claims (2)

Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de composés répondant à la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, leurs esters ou chlorures d'acides, caractérisé en ce que (a) on effectue une condensation d'un (.beta.-aryl)-alkyl-2-furanne de formule:

(II) dans laquelle R et R' ont les significations ci-dessus mentionnées, avec l'acétylène dicarboxylate de méthyle dans un solvant et l'on obtient un dérivé de l'oxa-7 bicyclo [2,2,1] heptadiène-2,5, (b) on effectue une hydrogénation partielle de ce composé
et l'on obtient un composé de formule:

(IV) (c) ce composé de formule (IV) est transformé directement selon une réaction d'Alder Rickert en (.beta.-aryl) alkyl-2 dicarbométhoxy-3,4 furanne de formule:

(V) (d) on saponifie ce diester (V) et l'on obtient le diacide correspondant;
(e) on transforme le diacide en un dichlorure correspondant par action du chlorure de thionyle;
(f) on effectue une cyclisation intramoléculaire du di-chlorure en solution dans le sulfure de carbone en présence de chlorure d'aluminium, et - soit l'on traite par l'eau le produit réaction-nel et l'on obtient un céto-acide de formule:

- soit l'on traite par l'eau le produit réaction-nel, obtient un céto-acide de formule que l'on fait réagir avec le chlorure de thionyle et obtient un chlorure d'acide de formule:

- soit l'on traite par l'eau le produit réaction-nel et obtient un céto-acide de formule fait réagir ce céto-acide avec le chlorure de thionyle et obtient un chlorure d'acide de formule puis fait réagir ce chlorure d'acide avec un alcool pour obtenir l'ester correspondant.

2. Composés de formule:

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, leurs esters et chlorures d'acides, cha-que fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.