CA1100963A - No translation available - Google Patents
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Abstract
L ' invention a pour objet de nouvelles imidazobenzoxazines répondant à la formule générale I : I dans laquelle X représente -H,-NO2,-NH2, un radical alcanoylamino ou -NH COCOOR' et Z représente un groupement -COOR ou un groupement ainsi que leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces composés. Ces imidazobenzoxazines possédent des propriétés antiallergiques et bronchodilatatrices.The subject of the invention is new imidazobenzoxazines corresponding to the general formula I: I in which X represents -H, -NO2, -NH2, an alkanoylamino radical or -NH COCOOR 'and Z represents a group -COOR or a group as well as their non-toxic and pharmaceutically acceptable salts. The invention also relates to a process for the preparation of these compounds. These imidazobenzoxazines have antiallergic and bronchodilator properties.
Description
lloas~3 ;
La présente in.ven~i~n a p~ur ~bj'et de nou.velles imidazo-benzoxazines et leurs sels non toxlques.et pharmaceutiquement acceptables, lesdites imida~obenzoxazines répondant à la ormule I:
'' >==<Z
X ~ N ~ I
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un.radical nitro, un radical amino, u~ radical'alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbo'ne ou un groupement de formule: '.
-NH-CO-COO-R' dans lequel R' re~résente un atome d'hydrogène ou un radical - alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un.groupement de ~ormule:~- COOR dans lequel R
.
représent`e un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ren- .
fermant de 1 à.5 atomes de carbone, ou un groupement de ..
formule: . ..
- 20 ' ~(~H2)n N ~ O
dans lequel~n est egal à 1, 2 ou 3, ou-Z représente un groupe- `.
.ment de formule~
-CO- ~ 3 .
~, ':. ' ' 9~3 , . .
~ ans la formu.le I et dans ce qui su~t, le terme alcanoyl-amino reneemant ae 2 à 5 atomes de carbone, désigne par exem~le~ un radical acét~mido, propionamido, butyramido, le terme radical alcoyle renf~rman~ de l à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un .radical méthyle, éthyle, propyle, isoprop~le, butyle ou pentyle.
Les produits de ormule I (à l'exception de ceux dans laquelle Z représente un groupement.carbox~le e~/ou X représente .un groupement.-NH-CO COOH), présentent un caractère basique;
dans ce cas; les sels formés peuvent être~ par exemple, les sels formés ave.c les acides chlorhyd~i~ue, bromhydrique, iodhydrique, nitrique sul~urique,.phosphorique, acétique, formique, benzoique~ maléique~ fumarique, succinique, tartique, citrique, oxalique~ gl~oxyli~ue, aspartique, alcanesulfoniques~
tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoni~ues, tels que l'acide benzène sulfonique.
. . Les produits de ~ormule I dans laquelle Z représente un groupement carboxyle et/ou X représente un.groupement.acide libre tel que le groupement -NH-CO-COOH présentent un caractère acide; dans ce cas les sels peuvent être de sels métalliques o~ des sels d'addition avec les-bases azotées.
. Les sels métalliques.peuvent être,.par exemple, les sels de métaux alcalins, tel que le sodium, le potassium ou~le ~
- lithium, -de metaux alcalino~t,erreux, tel que..le calcium, ou-de métaux tel l'aluminium ou le magné.sium. `
Les sel~ de bases azotées peuvent:être~ par exemp.le, .. . . . _ , . .
., . .~
,, ~.
.
lQ963 .
les sels d'amm~n.ium ou les sels d'amines, telles la trométha-mine~ la lysine, l'arginine/ la triéthanol.amine.
.Parmi les produits objets de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à La formule I ci-dessus, - ainsi que leurs sels, caractérises en ce gue dans ladite for-mule I, X représente un atome d'hydrogène, un radical.nitro, .
un radical amino, un radical acétamido ou un groupément.de - .formule: .
. - NH-CO-COOR.' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, Z représente un groupement de formule . - COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un.radical méthyle ou éthyle ou un.groupement morpholino éthyle ou Z
représente un radical.pipérazon-l-yl carbonyle.
Parmi ces derniers, on peut citer les dérivés répondant à la.formuLe ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule I, X représente un atome d'hydro-gène, un radical nitro, un radical acétamido ou un groupement:
- NH~CO-COO-R' dans leq.uel R' r.eprésente un atome.d'hydrogène, .un radical méthyle ou éthyle, Z représente un.groupement -COOR ..
dans lequel.R représente un atome d'hydrogène, un-radical méthyle ou morpholino é~hyle ou Z représente un radical 4-méthyl-pipérazin l-yl carbonyle..
. Parmi ceux-ci, on peut enfin citer les dérivés repondant , ~ .
~ la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels caractérisés en ce que dans la formule I, X représente un atome d'hydrogène, Z
représente un groupement carboxyle, un groupement morpholino-éthoxy carbonyle ou un groupement 4-méthyl-pipérazin-1-yl carbo-nyle.
Parmi les produits,objets de l'invenkion, on peut citer plus particulibrement : .
l'acide 4H~imidazo-/2,1-c/ /1,4-benzoxazin-2-carboxylique et ses sels, ., le 4H-(2-morpholinoéthyl imidazo-/2,1-c/ /1,4/-benzoxazin-2 carboxylate, l'acide 8-nitro 4H-imidazo-/2,1,c/ /1,4/-benzoxazin-2-carboxyli-que et ses sels, et :
l'acide 8-acétamido 4H-imidazo-2,1-c~ /1,4/-benzoxazin-2-carbo-xylique et ses sels. :
L'invention a également pour objet un procédé de prépara-tion des produits de formule I, dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, amino ou alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule :
~H-CO-COOR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et Z repré-sente un groupement de formule -COOR dans lequel R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ainsi que de leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que l'on décarboxyle un produit de formule II :
N II
~ 0 ~
dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de l à
~; :
. . -- . .
.
5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IA :
/ ~ IA
~0~ ~
dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée, produit de formule IA que l'on nitre, le cas échéant pour obtenir un produit de formule IB :
H COOR3 . :
. ~
dans laquelle R3, a la significa,tion déjà indiquée, produit de `~
formule IB que l'on réduit, le cas échéant pour obtenir un produit ~ .
de formule IC :
~0 . ' : H\ ~ COOR3 lloas ~ 3 ;
The present in.ven ~ i ~ nap ~ ur ~ bj'et de nou.velles imidazo-benzoxazines and their non-toxic salts. and pharmaceutically acceptable, said imida ~ obenzoxazines meeting the formula I:
''> == <Z
X ~ N ~ I
in which X represents a hydrogen atom, un.radical nitro, an amino radical, u ~ radical'alcanoylamino containing from 2 to 5 carbon atoms or a group of formula: '.
-NH-CO-COO-R ' in which R 're ~ resents a hydrogen atom or a radical - alkyl containing 1 to 5 carbon atoms, Z represents un.groupement de ~ ormule: ~ - COOR in which R
.
represents a hydrogen atom, an alkyl radical.
closing from 1 to 5 carbon atoms, or a group of ..
formula: . ..
- 20 '~ (~ H2) n N ~ O
in which ~ n is equal to 1, 2 or 3, or-Z represents a group- `.
.ment of formula ~
-CO- ~ 3 .
~, ':. '' 9 ~ 3 ,. .
~ ans la formu.le I and in what su ~ t, the term alcanoyl-amino reneemant ae 2 to 5 carbon atoms, designated by example ~ the ~ an acet radical ~ mido, propionamido, butyramido, the radical term alkyl renf ~ rman ~ from l to 5 carbon atoms denotes, for example, a methyl, ethyl, propyl radical, isoprop ~ le, butyl or pentyl.
The products of ormule I (except those in which Z represents a grouping.carbox ~ the e ~ / or X represents .a grouping-NH-CO COOH), have a basic character;
in that case; the salts formed can be ~ for example, salts formed with hydrochloric acids ~ i ~ eu, hydrobromic, hydroiodic, nitric sul ~ uric, .phosphoric, acetic, formic, benzoic ~ maleic ~ fumaric, succinic, tartic, citric, oxalic ~ gl ~ oxyli ~ eu, aspartic, alkanesulfonic ~
such as methane sulfonic acid and arylsulfoni ~ ues, such than benzene sulfonic acid.
. . The products of ~ ormule I in which Z represents a carboxyl group and / or X represents un.group.acide free such as the group -NH-CO-COOH have a character acid; in this case the salts can be metallic salts o ~ addition salts with nitrogen bases.
. The metallic salts can be, for example, the salts of alkali metals, such as sodium, potassium or ~ le ~
- lithium, - of alkaline metals ~ t, errous, such as ... calcium, or -of metals such as aluminum or magnesium. ``
The salt ~ of nitrogenous bases can: be ~ for example the, ... . . _,. .
.,. . ~
,, ~.
.
lQ963 .
ammonium ~ n.ium salts or amine salts, such as trometha-mine ~ lysine, arginine / triethanol.amine.
. Among the products which are the subject of the invention, mention may be made of in particular the derivatives corresponding to Formula I above, - as well as their salts, characterized in this way in said form mule I, X represents a hydrogen atom, a radical.nitro, .
an amino radical, an acetamido radical or a grouping.
- .formula: .
. - NH-CO-COOR. ' in which R 'represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl radical, Z represents a group of formula . - COOR in which R represents a hydrogen atom, un.radical methyl or ethyl or a. morpholino ethyl or Z group represents a radical.piperaz-1-yl carbonyl.
Among these, mention may be made of the derivatives corresponding to the above form, as well as their salts, characterized in that in said formula I, X represents a hydro-gene, a nitro radical, an acetamido radical or a group:
- NH ~ CO-COO-R 'in which R' r. Represents a hydrogen atom, .a methyl or ethyl radical, Z represents a -COOR group.
in which.R represents a hydrogen atom, a-radical methyl or morpholino é ~ hyle or Z represents a 4- radical methyl-piperazin l-yl carbonyl ..
. Among these, we can finally cite the derivatives corresponding , ~.
~ Formula I above, as well as their salts characterized in that that in formula I, X represents a hydrogen atom, Z
represents a carboxyl group, a morpholino group ethoxy carbonyl or a 4-methyl-piperazin-1-yl carbon group-nyle.
Among the products, objects of the invention, we can cite more particularly:.
4H ~ imidazo- / 2,1-c / / 1,4-benzoxazin-2-carboxylic acid and its salts, ., 4H- (2-morpholinoethyl imidazo- / 2,1-c / / 1,4 / -benzoxazin-2 carboxylate, 8-nitro acid 4H-imidazo- / 2.1, c / / 1.4 / -benzoxazin-2-carboxyli-that and its salts, and:
8-acetamido acid 4H-imidazo-2,1-c ~ / 1,4 / -benzoxazin-2-carbo-xylic and its salts. :
A subject of the invention is also a process for preparing tion of the products of formula I, in which X represents a hydrogen atom, a nitro, amino or alkanoylamino radical containing 2 to 5 carbon atoms or a group of formula:
~ H-CO-COOR 'in which R' represents a hydrogen atom or a alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms and Z represents feels a group of formula -COOR in which R represents a alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms as well as of their non-toxic and pharmaceutically acceptable salts characterized in that a product of formula II is decarboxylated:
N II
~ 0 ~
in which R3 represents an alkyl radical containing from l to ~; :
. . -. .
.
5 carbon atoms, to obtain a product of formula IA:
/ ~ IA
~ 0 ~ ~
in which R3 has the meaning already indicated, product of formula IA which one nitre, if necessary to obtain a product of formula IB:
H COOR3. :
. ~
in which R3, has the significance already indicated, product of `~
formula IB which is reduced, if necessary to obtain a product ~.
of formula IC:
~ 0. '' : H COOR3
2 ~ ~ N
dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée,produit d~
formule IC que l'on fait réagir, le cas échéant avec soit un halogénoalcanoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, soit un halogénoacide de formule :
Hal-CO-COOR' dans lequel R' a la signification déjà
indiquée, pour obtenir un produit de formule ID :
~.
H "COO-R3 X ~ ~ N ~ ID
,~) , ~, dans lequel X représente un radical alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule : -NH-CO-COOR' 0 dans lequel R' a la signification déjà indiquée, et salifie, le cas échéant, les produits de formules IA,IB,IC et ID. :~ :
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-de~sus décrit est .
caractérisé en ce que ~
a) la décarboxylation du produit de formule II est effectuée par chauffage du produit, .
b) la nitration du produit de formule IA est effectuée au moyen d'un mélange d'acides nitrique et sùlfurique concentrés, -~
: c) la réduction du produit de formule IB est effectuée ~ 20 au moyen d'un réducteur doux tel que le chlorure stanneux et de :~ préférence en milieu acide. .
d.) la réaction du produit de formule I avec l'halogéno~alcanoyl ou avec l'halogénoacide de formule Hal-CO-COOR' est effectuée en présence d'un solvant organique tel que le diméthyl- `:
formamide. . ;~ :
: : Dans le procédé décrit ci-dessus, 1' halogénoalcanoyle : peut avantageusement être un chlorure d'aJ.canoyle tel que le chlorure d'acétyle. De même, l'halogénoacide de formule ~
Hal-CO-COOR' peut avantageusement être le chlorure d'acide de ~-formule : Cl-CO-COO-R' dans lequel R' a la signification déj~
indiquée. -~`
L~invention a aussi pour objet - - :
: - 6 -~1~3Q~63 un procédé de préparation des produits tels que définis par la formule I ci-dessus dans laquelle X et Z ont la signification déjà
indiquée, ainsi que de leurs sels, ledit procédé ~tant caractérisé
en ce que l'on prépare d'abord, selon le procédé indiqué ci-dessus, un produit de formule II:
H COO-R
~ I I
dans lequel R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X a la signification déjà indiquée, puis `
hydrolyse ledit produit de farmule II, pour obtenir un produit de formule I : .
H COOH ~ -`
X III
dans lequel X a la signification déjà indiquée et que, le cas : échéant on fait réagir ledit produit de formule III :
- soit avec un produit de formule VI :
. . R" - OH VI
dans lequel R" a la signification de R, à l'exception d'un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IIII :
H COOR" ~`
>=< ` IIII
; 1~1D0963 .
.dans lequeL X e~ ~" ont la signi~ic~.tion déjà indiquée,-- soit, à conditi~n d'avair préparé un produit de ormule III dans lequel X représente un a~ame d'hydrogène, un radical nitro ou un radical amino ~rotégé? on fait réa~ir.ledit pro-duit de formule III, ou un dérivé.fonctionnel de celui-ci avec un produit de ~ormule IV:
/~
HO-(CH2Jn~ ~ IV
ou de formule V: . . .
- 10 ' ~ ' ' r\~ , . , H- ~ N-CH3 V
dans lesquelles n a la signification indiquée ci-dessus, afin d'obtenir les produits de ormule I re.cherchés, et, le cas .échéant, salifie ces derniers.
Dans des conditions préérentielles.de mise ~n oeuvre de . l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: .
a~ l'hydrolyse du produit de formule II est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'une base alcaline telle gue l'hydroxyde de sodium, ~ -.
b)~la réaction:du composé de formule III dans lequel X
représente un atome d'hydrogène, un radical nitro ou un-radical .
amino..protégé, avec le composé de formule IV ou V est effectuée en présence d'un solvant organ.ique anhydre, c) le dérivé fonctionnel du produit de formuie III est le chlorure d'aciae et peut êt~e obtenu par.réaction du pro-duit . . ~
de formule III avec un agent d'halogénation choisi dans legroupe constitué par le chlorure de thionyle et un halogénure de phosphore.
Dans le procédé décrit ci--dessus, lorsque, dans le produit de formule I , X représente un groupement de formule :
-NH-C0-COOR I dans lequel R~ représente un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone, ce groupement peut être hydrolysé
dans les conditions de la réaction en un groupement de formule :
-NH-CO-COOH.
Dans le procédé tel que défini ci-dessus, le terme radical amino protégé désigne pour X soit un groupement alcanoyl-amino tel que défini-cidessus, soit un groupement -NH-CO-COOR' dans lequel R ' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
Le dérivé fonctionnel du produit de formule I peut être par exemple, un produit de formule III :
H cO-Hal ~ III
20 ~¦ ~ ` N~
O
dans lequel Hal représente atome d'halogène tel que l'atome de chlore, de brome ou d'iode et X représente un atome d'hydrogène, un radical nitro ou un radical amino protégé.
La réaction du produit de formule III avec un produit de formule IV ou V est effectuée de préférence au sein d'un solvant organique anhydre tel que le-dichlorométhane.
L'halogénure de phosphore utilisé pour préparer les produits de formule III peut être le trichlorure, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore.
Les sels des produits de formule I peuvent être préparés _ 9 _ en faisant réagir lesdits produits avec l~s acides ou les bases - correspondantes en proportions sensiblement équimoléculaires. ~:
L'invention a enfin pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule II, caractérisé en ce que l'on prépare . ledit produit de formule II par réaction d'un produit de formule X:
, X
' o/~O , : "
.
- dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, avec un nitrite organlque pour obtenir un produit de formule IX : ~`
HO~
~N . .
IX : :
o J~o ;:
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, hydrogène ce - dernier pour obtenir un produit de formule VIII :
Hl 12 `COOR3 ~, O O '~*
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, puis f-ait réagir ce dernier avec le dérivé halogéné d'un halogéno-acétyle de formule : Hal-CO-C~12-Hal dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule VII :: -~ 10 -~,~ ' " .;
.... .. ~ .
~H-CO-CH2-Hal i, H
~ ~ O ~ COOR3 VII
dans lequel R3 et Hal ont la définition déj~ indiquée, ledit -produit de formule VII ainsi obtenu étant traité par une base puis par un acide pour donner un composé de formule II :
~, , , COOH , 3 ~ N ~ N II
:
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée. ~ -Dans la mise en oeuvre du procédé tel que défini ci-dessus :
a) le nitrite organique peut avantageusement être ;~ 20 constitué par le nitrite d'amyle, , ~- b) le dérivé halogéné d'un halogéno-acétyle de formule : ~
Hal-CO-CH2-Hal est avantageusement le chlorure de chloroacétyle, ~-c~ la réaction du produit de formule VII avec une base est avantageusement effectuée au moyen d'une base faible telle que le car~onate de sodium et suivie par le traitement d'un ; acide fort tel que l'acide chlorhydrique concentré.
Les produits faisant objet de la présente invention, possédent de très intéressantes propriétés pharmacologiques;
ils sont doués notamment de remarquables propriétés antialler-giques et bronchodilatatrices.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. ;
-- 11 -- :, 11¢~ 63 Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de formule I et de leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments.
Parmi ces dérivés de formule I et leurs sels non toxiques ;~
et pharmaceutiquement acceptables, on retient notaJnment ceux décrits dans les exemples. A titre de médicaments, les dérivés de formule I et leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, trouvent par exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des bronchites asthmatiformes d'origines allergiques.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple de 0,5 mg à 100 mg par jour par voie orale che~ l'homme.
Les produits de formule I, ainsi que leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques, renfermant, à
titre de principe actif, l'un au moins desdits produits ou l'un au moins desdits sels.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables peuvent etre incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale ou ;
locale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par ~ ~
exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les sirops, les aérosols, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes , elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habitulellement employés ~- dans ces cornpositions pharmàceutiques, tels que le talc, la gomme il~ 963 arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir, à titre de produit industriel nouveau, utile notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, le produit de formule II :
., :
- / ~ II
[~N ~ N
0/ ,' Les exemples suivant illustrent l'invention sans toutefois la limiter. ~-Exemple 1 : 4H-imidazo-/2l1-c/ ~1,4/-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
Stade A : ~-oximino-2-oxo-2H-lL4-benzoxazine-3-acetate de méthyle.
On met en suspension 82 g de 2~oxo-2H-1,4-benzoxazine-2 ~ ~ N
in which R3 has the meaning already indicated, product of ~
formula IC which is reacted, if necessary with either a haloalkanoyl containing 2 to 5 carbon atoms, i.e.
haloacid of formula:
Hal-CO-COOR 'in which R' already has meaning indicated, to obtain a product of formula ID:
~.
H "COO-R3 X ~ ~ N ~ ID
, ~), ~, in which X represents an alkanoylamino radical containing 2 to 5 carbon atoms or a group of formula: -NH-CO-COOR ' 0 in which R 'has the meaning already indicated, and salifies, where appropriate, the products of formulas IA, IB, IC and ID. : ~:
Under preferential conditions of implementation of the invention, the preparation process described above ~ is.
characterized in that ~
a) the decarboxylation of the product of formula II is performed by heating the product,.
b) the nitration of the product of formula IA is carried out by means of a mixture of concentrated nitric and sulfuric acids, -~
: c) the reduction of the product of formula IB is carried out ~ 20 by means of a soft reducing agent such as stannous chloride and : ~ preferably in an acid medium. .
d.) the reaction of the product of formula I with halo ~ alkanoyl or with the halo acid of formula Hal-CO-COOR 'is carried out in the presence of an organic solvent such as dimethyl- `:
formamide. . ; ~:
:: In the process described above, the haloalkanoyl : can advantageously be a chloride of AJ.canoyl such as acetyl chloride. Similarly, the haloacid of formula ~
Hal-CO-COOR 'can advantageously be the acid chloride of ~ -formula: Cl-CO-COO-R 'in which R' has the meaning already ~
indicated. - ~ `
The subject of the invention is also - -:
: - 6 -~ 1 ~ 3Q ~ 63 a process for the preparation of products as defined by formula I above in which X and Z have the meaning already indicated, as well as their salts, said process ~ being characterized in that one prepares first, according to the process indicated above, a product of formula II:
H COO-R
~ II
in which R3 represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms and X has the meaning already indicated, then `
hydrolyzes said farmule II product to obtain a product of formula I:.
H COOH ~ -`
X III
in which X has the meaning already indicated and that, if : where appropriate, said product of formula III is reacted:
- either with a product of formula VI:
. . R "- OH VI
in which R "has the meaning of R, with the exception of an atom of hydrogen, to obtain a product of formula IIII:
H COOR "~`
> = <`IIII
; 1 ~ 1D0963 .
.in lequeL X e ~ ~ "have the meaning already indicated, -- or, conditi ~ n of air prepared a product of ormule III in which X represents a ~ a hydrogen core, a radical nitro or an amino radical ~ rotated? we do rea ~ ir.ledit pro duit of formula III, or a functional derivative thereof with a product of ~ ormule IV:
/ ~
HO- (CH2Jn ~ ~ IV
or of formula V:. . .
- 10 '~''r \ ~,. , H- ~ N-CH3 V
in which has the meaning indicated above, so to obtain the desired Ormule I products, and, if applicable .exhaustive, salifies the latter.
Under conditions prerentiel.de implementation ~ n implementation of . the invention, the preparation process described above is characterized in that:.
a ~ the hydrolysis of the product of formula II is carried out by means of an aqueous solution of an alkaline base such as sodium hydroxide, ~ -.
b) ~ the reaction: of the compound of formula III in which X
represents a hydrogen atom, a nitro or un-radical.
amino..protected, with the compound of formula IV or V is carried out in the presence of an anhydrous organic solvent, c) the functional derivative of product III is the chloride of aciae and can be obtained by reaction of the pro-duit . . ~
of formula III with a halogenating agent chosen from the group consisting of thionyl chloride and a halide phosphorus.
In the process described above, when in the product of formula I, X represents a group of formula:
-NH-C0-COOR I in which R ~ represents an alkyl radical containing-mant of 1 to 5 carbon atoms, this group can be hydrolyzed under the conditions of the reaction into a group of formula:
-NH-CO-COOH.
In the process as defined above, the term protected amino radical designates for X either an alkanoyl group amino as defined above, ie a group -NH-CO-COOR ' in which R 'represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms.
The functional derivative of the product of formula I can for example, be a product of formula III:
H cO-Hal ~ III
20 ~ ¦ ~ `N ~
O
in which Hal represents a halogen atom such as the atom of chlorine, bromine or iodine and X represents a hydrogen atom, a nitro radical or a protected amino radical.
Reaction of the product of formula III with a product of formula IV or V is preferably carried out within a anhydrous organic solvent such as le-dichlorométhane.
The phosphorus halide used to prepare the products of formula III can be trichloride, tribromide phosphorus or phosphorus pentachloride.
The salts of the products of formula I can be prepared _ 9 _ by reacting said products with acids or bases - corresponding in substantially equimolecular proportions. ~:
The invention finally relates to a preparation process of a product of formula II, characterized in that one prepares . said product of formula II by reaction of a product of formula X:
, X
'o / ~ O,: "
.
- in which R3 has the meaning already indicated, with a nitrite organlque to obtain a product of formula IX: ~ `
HO ~
~ N. .
IX::
o J ~ o;:
in which R3 has the meaning already indicated, hydrogen this - last to obtain a product of formula VIII:
Hl 12 `COOR3 ~, OO '~ *
in which R3 has the meaning already indicated, then react the latter with the halogenated derivative of a haloacetyl of formula: Hal-CO-C ~ 12-Hal in which Hal represents an atom of chlorine, bromine or iodine, to obtain a product of formula VII: -~ 10 -~, ~ '".;
.... .. ~.
~ H-CO-CH2-Hal i, H
~ ~ O ~ COOR3 VII
in which R3 and Hal have the definition already indicated, said -product of formula VII thus obtained being treated with a base then with an acid to give a compound of formula II:
~,,, COOH, 3 ~ N ~ N II
:
in which R3 has the meaning already indicated. ~ -In the implementation of the process as defined above above :
a) the organic nitrite can advantageously be ; ~ 20 consisting of amyl nitrite, , ~ - b) the halogenated derivative of a halo-acetyl of formula: ~
Hal-CO-CH2-Hal is advantageously chloroacetyl chloride, ~ -c ~ the reaction of the product of formula VII with a base is advantageously carried out by means of a weak base such as sodium car ~ onate and followed by the treatment of a ; strong acid such as concentrated hydrochloric acid.
The products forming the subject of the present invention, has very interesting pharmacological properties;
they are endowed in particular with remarkable antialler-gic and bronchodilator.
These properties are illustrated later in the section experimental. ;
- 11 -:, 11 ¢ ~ 63 These properties justify the use of derivatives of formula I and their non-toxic and pharmaceutically acceptable salts acceptable as medication.
Among these derivatives of formula I and their non-toxic salts; ~
and pharmaceutically acceptable, we note in particular those described in the examples. As drugs, derivatives of formula I and their non-toxic and pharmaceutically acceptable salts acceptable, for example, find use in treatment allergic asthma and asthmatic bronchitis of origins allergic.
The usual dose, which varies depending on the product used, the subject treated and the disease in question may be for example 0.5 mg to 100 mg daily orally in man.
The products of formula I, as well as their non-salts toxic and pharmaceutically acceptable, can be used for preparing pharmaceutical compositions containing, with as active ingredient, at least one of the said products or one at least of said salts.
As medicaments, the derivatives corresponding to the formula I and their non-toxic and pharmaceutically acceptable salts acceptable can be incorporated into compositions pharmaceuticals intended for the digestive or parenteral route or;
local.
These pharmaceutical compositions can be, by ~ ~
example, solid or liquid and come in the forms pharmaceuticals commonly used in human medicine, such as for example, simple or coated tablets, capsules, granules, syrups, aerosols, suppositories, injections, ointments, creams, they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into commonly used excipients ~ - in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum it ~ 963 arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, the various wetting, dispersing or emulsifying agents, conservatives.
The process of the invention makes it possible to obtain, as new industrial product, particularly useful for the preparation derivatives corresponding to formula I, the product of formula II:
.,:
- / ~ II
[~ N ~ N
0 /, ' The following examples illustrate the invention without however limit it. ~ -Example 1: 4H-imidazo- / 2l1-c / ~ 1,4 / -benzoxazine-2-carboxylate methyl.
Stage A: ~ -oximino-2-oxo-2H-lL4-benzoxazine-3-methyl acetate.
82 g of 2 ~ oxo-2H-1,4-benzoxazine- are suspended
3(4H)~-acétate de méthyle (décrit dans Bull. Chem. Soc. Japon 1971, 44 (5~, pages 1311 à 1313) dans un litre d'acide acé~ique glacial, on ajoute 15 g d'acide trichloroacétique puis 48 g de ^~
nitrite d'amyle.
La température s'élève à environ 60C et le produit de départ passe entièrement en solution, Après deux heures, une chromatographie en couche mince indique qu'il ne subsiste qu'une faible quantité de produit de départ. On rajoute 3 g de nitrite --~
d'amyle et le mélange est refroidi pendant deux heures au bain de glace.
Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés à l'éther, Après séchage en présence de P205, on obtient 74,4 g de produit attendu.
Les liqueurs mères sont concentrées à 70C ~ un volume d'environ 200 cm3 et on obtient un deuxième iet de 2,3 g de produit soit au total 76,7 g de produit attendu. F = 169-170 C.
Spectre I.R. (KBr) Sbsorptions à 771, 979, 1022, 1250, 1288, 1754, 3310 cm 1.
Stade B : a-amino-2-oxo-2H-lL4-benzoxazine ~ (4H~ ~-acetate de methyle.
On met en suspension 42,5 g de a-oximino-2-oxo-2H-1,4-benzoxazine-3-acétate de méthyle obtenus au stade A dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne sec et on ajoute 0,7 g~d'oxyde de platine.
On hydrog~ne le mélange obtenu sous une pression de 4 atmosphères.
L'hydrogénation est rapide et régulière et est terminée après ;
une heure et demie.
On filtre la solution rouge foncée obtenue sur de la célite et lave le filtre au chloroforme. Le filtrat est évaporé -;
à sec à 45C. ;~
~: .
On triture le résidu dans 100 cm3 d'éthanol froid. Le produit cristallisé rouge ainsi obtenu est filtré, lavé ~ l'éthanol et à l'éther puis séché. On obtient 35,5 g de produit attendu.
F = 122-125C. - ` ~ ~*
Spectre I.R. (KBr) Absorptions à 750, 1218, 1241, 1280, 1302j 1510, 1556, 1695, 1728.
3300, 3360 et 3470 cm 1 : , ' ` Stade C : 2-chloroacétamido 2-(2-oxo 2H-1 4-benzoxazin-3-yl) -------- ___ __ ____~_______ ___ ____L ____________ _ __ ~
- acétate de méthyle __________---------- ---- . .
On met en suspension 50, 2 g de produit obtenu au stade B dans 400 cm3 d'acide acétique glacial et ajoute 30 g de chlorure de monochloracétyle. Il se forme un précipité jaune qui se - ~ . .
dissout à chaud. Après trois heures à 50C, une chromatographie sur couche mince indique que le produit de départ a disparu. On évapore l'acide acétique, ajoute 150 cm3 d'éthanol au résidu, triture le mélange et refroidit. On filtre et lave les cristaux , ~"e~ , 6~
à l'éther et obtient après séchage 52,6 g de cristaux jaunes.
F = 129-131C.
Spectre I.R. (KBr) Absorptions à 765, 1226, 1533, 1670, 1745, 1767, 3295 cm Stade D : acide 4H-2-methoxycarbonyl 1midazo-/2Ll-c/ /1L4 benzoxazine-l-carboxyli~ue.
On met en suspension 72 g du produit obtenu au stade C
dans un mélange de 400 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétone. On ajoute à la solution ainsi obtenue, 40 g de carbonate de sodium anhydre, on réchauffe de mélangè obtenu au bain d'eau pendant quinze minu-tes jusqu~'~ ce qu'une solution jaune limpide soit obtenue. On ajoute lentement sous agitation de l'acide chlorhydrique concentré
dans la solution chaude jusqu'~ pH 2 3. Un produit solide cris-tallise immédiatement et après refroidissement au bain de glace, est filtré. On lave ~ l'eau, séche en présence de P2O5 et obtient 43,5 g de produit attendu;
F = 160-162C.
Spectre I.R._(KBr) Absorptions à 750, 1243, 1276, 1508, 1554, 1722 cm 1.
Stade E 4H-imidazo-~2 l-c~ /1 4/-benzoxazine 2-carboxylate de --~---------- ------________ _L___ ___L_________ _____________ _______ ~
methyle.
On chauffe sous agitation ~ 175-180C pendant environ ~-vingt minutes , 20 g de produit obtenu au stade D. On dissout `
le produit décarboxylé ainsi obtenu dans le chloroforme, passe la solution obtenue sur silice afin d'éliminer les impuretés~
On amène à sec la solution de 4H-imidazo-/2,1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle, triture dans l'éther, filtrej lave à
l'éther et séche. On obtient 14 g de produit attendu.
F = 133-134C.
Spectre I.R. (KB~ ~
Absorptions à 745, 1259, 1562, 1715, 3135 cm . -Exemple 2 ~ acide 4H-imidazo /2,1-c/ /1,4/benzoxazine-2-carboxyli-que.
On met en suspension 10 g de produit obtenu ~ l'exemple 1 dans un mélange de 100 cm3 de méthanol et 50 cm3 d'eau. On ajoute une solution de soude 2N jusqu'à pH 11, chauffe le mélange jusqu'à dissolution totale du produit de départ. La chromato- -graphie en couche mince indique que le produit de départ a disparu.
On acidifie la solution obtenue à p~ 2-3 par addition d'acide chlorhydrique concentré, le produit attendu précipite et après avoir refroldi, on filtre et lave à l'eau. Le produit blanc - ~
obtenu est séché en présence de P2O5 et on obtient finalement ~;
8,5 g de produit attendu.
F = 256-258C.
Spectre I.R. (KBr) Absorptions à 755, 1191, 1218, 1275, 1512, 1559, 1695, 2300, 3500, 3135 cm-l. - ~ ;
Exemple 3 Sel de tris ~ydroxyméthyl)amino méthane de l'acide 4H-imidazo /2,1-c/ /1,4/- benzoxazine-2-carboxvlique. -On met en suspension 6 g de produit obtenu à l'exemple 2 dans le méthanol et ajoute 3,5 g de tris (hydroxyméthyl) amino méthane. Par chauffage, une solution limpide est obtenue. On refroidit, amorce la cristallisation et obtient finalement après filtration et séchage 8,1 g de produit attendu sous forme de cristaux-blancs.
- F = 203-205C.
Spectre I.R. (KBr Absorptions à 750, 1040, 1222, 1277, 1349, 1369, 1403, 1510 à
1600, 2300 à 3500 cm 1.
Exemple 4 : 4H-N~ Méthyl-Pipérazinyl~-imidazo-/2,1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxamide.
Stade A : chlorure de l'acide 4H-imidazo ~2Ll-c~ ~lL4_benzoxazine-2-carboxyli~ue.
________ __ __ . .
On met en suspension 5 g du produit obtenu à l'exemple 2 dans 15 cm3 de chlorure de trionyle et porte au reflux pendant .
~ - 16 -~, .
:
deux heures, on élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite en l'entrainant au ben~ène. Le résidu est trituré dans l'éther, filtré et séché, on obtient 4,5 g de produit attendu.
F = 240C (décomposition) Spectre I.R. (KBr) Absorption à 849, 1508, 1764, 3110 cm 1 Stade B : 4H-N-(~'-méth~ ipérazinyl)-imidazo-/2tl-c/ /1,4/-_______ _____________ __ _ ______ _____________________ ___ benzoxazine-2-carboxamide.
________________________._ On met en suspension 1 g du chlorure d'acide obtenu au stade A dans du dichlorométhane sec et ajoute 1 g de N-méthyl-- pipérazine. Après trois heures sous agitation à température ambiante, une chromatographie en couche mince indique que lé
produit de départ a disparu. On lave la solution à l'eau, séche et l'évapore ~ sec, on triture le résidu dans l'éther et obtient 0,9 g de produit attendu.
F = 215-217C.
Spectre I.R. (KBr) Absorptions à 746, 1253,1620, 3130 cm Exem~le 5 : 4H-imidazo /~,l-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylate `
de 2-morpholinoéthYle. ~;~
On met en suspension 1 g du chlorure d'acide obtenu ~-au~stade A de l'exemple 4 dans le dichlorométhane sec et ajoute ~;
1,31 g de N-(2-hydroxyéthyl)-morpholine. On chauffe le mélange ~ -obtenu à 50C pendant deux heures. Une chromatographie en couche mince indique que le produit de départ a pratiquement disparu. -On lave le mélange à l'eau, séche et évapore ~ sec. On chromato-graphie le résidu sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient un produit que l'on cristallise dans l'éther. On obtient finalement 0,6 g de produit attendu. -F = 142-143C.
Spectre I.R. (KBr) , ~:
- 17 ~
9~3 Absorptions à 1256, 1711, 3145 cm Exemple 6 : 8-nitro 4H-imidazo /2 1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
On introduit 8 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans un mélange de 25 cm3 d'acide sulfurique concentré et 25 cm3 d'acide nitrique concentré sous agitation à 10.C. L'ester de départ passe progressivement en solution, la solution devenant jaune, et après trois heures à température ambiante, une chromato- --graphie en couche mince indique que le produit de départ a disparu~
On ajoute 500 cm3 d'eau, filtre le produit jaune cristallisé
obtenu, le lave à l'eau, séche en présence de P2O5 et obtient finalement 7,5 g de produit attendu.
F = 270-272C.
Spectre I.R. (KBr~
Absorptions à 1276, 134&, 1541, 1728, 3150 cm Exemple 7 : 8-amino ~H-imidazo /2,1-c/ /1,4~benzoxazine-2-~ -carboxylate de méthyle. -~
On met en suspension 5 g de produit obtenu à l'exemple 6 dans un mélange de 20 cm3 d'acide acétique et 15 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute à la solution ainsi obtenu 15 g de chlorure stanneux. On agite le mélange obtenu à 40C
et après une heure un produit cristallisé apparait. On refroidit le mélange pendant deux heures au bain de glace, filtre et lave le filtre à l'éther. On dissout le produit dans l'eau, am~ne pH 9 par addition d'une solùtion d'hydroxyde de sodium. On extrait le produit au chloroforme, séche la phase organique, et évapore à sec. On triture le résidu dans l'éther et obtient 2,7 g de cristaux bruns.
F = 213-214C.
Spectre I.R. (KBrl -Absorptions à 1740, 3135, 3215, 3320, 3440 cm 1.
Exemple 8 : 8-acétamido 4H-imidazo /211-c/ ~l~/-b_nzoxazine-2-carboxylate de méthyle.
i3 On opère'de la manière décrite au stade C de l'exemple '1 au départ du produit préparé ~ l'exemple 7 et de chlorure d'acétyle dans le diméthylformamide. On obtient le produit attendu.
F = 216-219C. Rendement : 72 %.
Spectre I.R. (KBr) Absorptions ~ 1510, 1700, 1750, 3040 cm . ' Exemple 9 : 8-(éthoxalylamino~4H-imidazo-/2,1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylate de méthyle -On opère de la manière décrite au stade C de l'exemple 1 au départ du produit préparé,à,l'exemple 7 et de chloro oxalate ~' d'éthyle dans,le diméthylformamide. On obtient le produit attendu. - ~' F = 186-188C. Rendement 65 %. , -Spectre I~R. (KBr) ' ' , Absorptions à 1560, 1712, 1739, 3150, 3300 cm 1.
Exemple 10 : acide 8-nitro 4H-imidazo-/2,1-c/ /1,4)-benzoxazine-2-carboxylique. ~ i,,, On opère de la manière décrite à l'exemple 2 au départ du produit préparé à l'exemple 6 et obtient le produit attendu.
F = 310-312C. Rendement : 83 %O ' '-S~ectre I.R. (KBr) ~,~
Absorptions à 1270, 1352, 1539, 1571, 1690'cm 1, Exemple 11 : acide 8-acétamldo 4H-imidazo /2,1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylic~ue.
On opère de la manière décrite ~ l'exemple 2 au départ du produit préparé à l'exemple 8 et obtient le produit attendu.~
:. :
- F = 295-296C. Rendement ,: 75 %.
Spectre I.R. (KBrl ;;,~, Absorptions à 1520, 1555, 1667, 1740, 2200, 3040, 3600 cm Exemple 12 : Acide 8-oxalamino 4H-imidazo /2.1-c/ /1,4/-benzoxa-zine-2-carboxylique,. ' ' On op~re de la manière décrite à l'exemple 2 au départ ' `, - '~
19 - ':
du produit préparé à l'exemple 9 et obtient le produit attendu.
F = 240C (décomposition). Rendement : 45 %.
Spectre I.R. (KBr) Absorptions à 1560, 1700 à 1740, 2300 à 3700 cm 1 Excmple 13 :
On a préparé des comprimés contenant :
Sel de tris (hydroxyméthyl~ amino méthane de l'acide 4H-imidazo-/2,1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylique ...... 5 mg, Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium q.s. pour un comprimé terminé à ............................. 100 mg. `
Exemple 14 : r On a préparé des aérosols délivrant des doses contenant `
chacune :
Acide 4H-imidazo-/2,1-c/ /1,4/-benzoxazine-2-carboxylique.. 5 mg Emulsifiant............... ~................... ~.................... 0,15 mg Propulseur ............................................... ........... 50 mg Etude Pharma oloqique.
Anaphylaxie cutanée passive (ACP) expér~mentale chez le rat :
On peut induire une anaphylaxie cutanée chez le rat par sensibilisation intradermique (ID) avec un antisérum suivi trois jours plus tard par un traitement général avec un antigène. Le bleu d'Evans injecté avec l'antigène est employé comme marqueur pour évaluer l'intensité de la réaction locale. Les médicaments anti-allergiques inhibent cette réaction. Cette méthode a été
décrite par Ovary (1962) dans "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 358-367 Ed, Brown , Pergamon Press :
Animaux :
On utilise des rats mâles pesant de 180 à 220 grammes par groupes de 7.
Préparation de l'anti~ène pour la sensibilisation (ovalbumine précipité par l'alumine :
., ' Q~63 1) On lave 120 g dlun gel d'hydroxyde d'aluminium par 140 cm3 de solution isotonique (l'emploi d'un agitateur facilite de mélan-ge).
2) On centrifuge à une vitesse de 3000 t.p.m. pendant en~iron 10 minutes.
3) On met le précipité avec 300 cm3 d'albumine de poudre d'oeufs (1,3 mg/cm3) en suspension dans une solution isotonique et laisse reposer pendant 30 minutes. 3 (4H) ~ -methyl acetate (described in Bull. Chem. Soc. Japan 1971, 44 (5 ~, pages 1311 to 1313) in a liter of acic acid glacial, 15 g of trichloroacetic acid are added and then 48 g of ^
amyl nitrite.
The temperature rises to around 60C and the product of departure goes completely into solution, After two hours, a thin layer chromatography indicates that there is only one small amount of starting material. We add 3 g of nitrite - ~
amyl and the mixture is cooled for two hours in a ice.
The crystals obtained are filtered and washed with ether, After drying in the presence of P205, 74.4 g of product are obtained expected.
The mother liquors are concentrated at 70C ~ one volume about 200 cm3 and we obtain a second iet of 2.3 g of product, in total 76.7 g of expected product. F = 169-170 C.
IR spectrum (KBr) Sbsorptions at 771, 979, 1022, 1250, 1288, 1754, 3310 cm 1.
Stage B: a-amino-2-oxo-2H-lL4-benzoxazine ~ (4H ~ ~ -acetate methyl.
42.5 g of a-oximino-2-oxo-2H-1,4- are suspended methyl benzoxazine-3-acetate obtained in stage A in 500 cm3 dry tetrahydrofuran and adding 0.7 g ~ of platinum oxide.
Hydrog ~ does the mixture obtained under a pressure of 4 atmospheres.
The hydrogenation is rapid and regular and is completed after;
an hour and a half.
The dark red solution obtained is filtered on celite and wash the chloroform filter. The filtrate is evaporated -;
dry at 45C. ; ~
~:.
The residue is triturated in 100 cm 3 of cold ethanol. The red crystallized product thus obtained is filtered, washed ~ ethanol and ether then dried. 35.5 g of expected product are obtained.
F = 122-125C. - `~ ~ *
IR spectrum (KBr) Absorption at 750, 1218, 1241, 1280, 1302j 1510, 1556, 1695, 1728.
3300, 3360 and 3470 cm 1 :, ' `Stage C: 2-chloroacetamido 2- (2-oxo 2H-1 4-benzoxazin-3-yl) -------- ___ __ ____ ~ _______ ___ ____L ____________ _ __ ~
- methyl acetate __________---------- ----. .
50.2 g of product obtained in the stage are suspended B in 400 cm3 of glacial acetic acid and add 30 g of chloride monochloroacetyl. A yellow precipitate forms which - ~. .
hot dissolved. After three hours at 50C, chromatography on a thin layer indicates that the starting material has disappeared. We evaporates the acetic acid, adds 150 cm3 of ethanol to the residue, grinds the mixture and cools. We filter and wash the crystals , ~ "e ~, 6 ~
with ether and obtained after drying 52.6 g of yellow crystals.
F = 129-131C.
IR spectrum (KBr) Absorption at 765, 1226, 1533, 1670, 1745, 1767, 3295 cm Stage D: 4H-2-methoxycarbonyl acid 1midazo- / 2Ll-c / / 1L4 benzoxazine-l-carboxyli ~ eu.
72 g of the product obtained in stage C are suspended in a mixture of 400 cm3 of water and 50 cm3 of acetone. We add to the solution thus obtained, 40 g of anhydrous sodium carbonate, the mixture obtained is heated in a water bath for fifteen minutes.
until a clear yellow solution is obtained. We slowly add concentrated hydrochloric acid with stirring in hot solution up to ~ pH 2 3. A solid product mounts immediately and after cooling in an ice bath, is filtered. Wash ~ water, dry in the presence of P2O5 and obtains 43.5 g of expected product;
F = 160-162C.
IR_ spectrum (KBr) Absorption at 750, 1243, 1276, 1508, 1554, 1722 cm 1.
Stage E 4H-imidazo- ~ 2 lc ~ / 1 4 / -benzoxazine 2-carboxylate - ~ ---------- ------________ _L___ ___L_________ _____________ _______ ~
methyl.
Heating with stirring ~ 175-180C for about ~ -twenty minutes, 20 g of product obtained in stage D. We dissolve the decarboxylated product thus obtained in chloroform, passes the solution obtained on silica in order to remove the impurities ~
The solution of 4H-imidazo- / 2,1-c / / 1,4 / -benzoxazine- is brought to dryness Methyl 2-carboxylate, triturated in ether, filtered ether and dry. 14 g of expected product are obtained.
F = 133-134C.
IR spectrum (KB ~ ~
Absorption at 745, 1259, 1562, 1715, 3135 cm. -Example 2 ~ 4H-imidazo / 2,1-c / / 1,4 acid / benzoxazine-2-carboxyli-than.
10 g of product obtained are suspended ~ example 1 in a mixture of 100 cm3 of methanol and 50 cm3 of water. We add a 2N sodium hydroxide solution to pH 11, heat the mixture until complete dissolution of the starting product. Chromato- -thin-film writing indicates that the starting material has disappeared.
The solution obtained is acidified at p ~ 2-3 by addition of acid concentrated hydrochloric acid, the expected product precipitates and after have refrolded, filtered and washed with water. The white product - ~
obtained is dried in the presence of P2O5 and finally obtained ~;
8.5 g of expected product.
F = 256-258C.
IR spectrum (KBr) Absorption at 755, 1191, 1218, 1275, 1512, 1559, 1695, 2300, 3500, 3135 cm-l. - ~;
Example 3 Tris salt ~ ydroxymethyl) amino methane acid 4H-imidazo / 2,1-c / / 1,4 / - benzoxazine-2-carboxylic acid. -6 g of product obtained in Example 2 are suspended in methanol and add 3.5 g of tris (hydroxymethyl) amino methane. By heating, a clear solution is obtained. We cools, initiates crystallization and finally obtains after filtration and drying 8.1 g of expected product in the form of white crystals.
- F = 203-205C.
IR spectrum (KBr Absorption at 750, 1040, 1222, 1277, 1349, 1369, 1403, 1510 at 1600, 2300 to 3500 cm 1.
Example 4: 4H-N ~ Methyl-Piperazinyl ~ -imidazo- / 2,1-c / / 1,4 / -benzoxazine-2-carboxamide.
Stage A: 4H-imidazo acid chloride ~ 2Ll-c ~ ~ lL4_benzoxazine-2-carboxyli ~ eu.
________ __ __. .
5 g of the product obtained in Example 2 are suspended in 15 cm3 of trionyl chloride and brings to reflux for .
~ - 16 -~,.
:
two hours, the excess thionyl chloride is removed under reduced pressure causing it to ben ~ ene. The residue is triturated in ether, filtered and dried, 4.5 g of expected product.
F = 240C (decomposition) IR spectrum (KBr) Absorption at 849, 1508, 1764, 3110 cm 1 Stage B: 4H-N- (~ '-meth ~ iperazinyl) -imidazo- / 2tl-c / / 1.4 / -_______ _____________ __ _ ______ _____________________ ___ benzoxazine-2-carboxamide.
________________________._ 1 g of the acid chloride obtained is suspended stage A in dry dichloromethane and add 1 g of N-methyl-- piperazine. After three hours with stirring at temperature ambient, thin layer chromatography indicates that the starting material has disappeared. Wash the solution with water, dry and evaporates ~ dry, the residue is triturated in ether and obtains 0.9 g of expected product.
F = 215-217C.
IR spectrum (KBr) Absorption at 746, 1253.1620, 3130 cm Example 5: 4H-imidazo / ~, lc / / 1,4 / -benzoxazine-2-carboxylate `
of 2-morpholinoethYl. ~; ~
1 g of the acid chloride obtained is suspended ~ -at ~ stage A of Example 4 in dry dichloromethane and add ~;
1.31 g of N- (2-hydroxyethyl) -morpholine. We heat the mixture ~ -obtained at 50C for two hours. Layer chromatography thin indicates that the starting material has practically disappeared. -The mixture is washed with water, dried and evaporated to dryness. We chromato-graph the residue on silica, eluting with ethyl acetate. We obtains a product which is crystallized from ether. We obtain finally 0.6 g of expected product. -F = 142-143C.
IR spectrum (KBr) , ~:
- 17 ~
9 ~ 3 Absorption at 1256, 1711, 3145 cm Example 6: 8-nitro 4H-imidazo / 2 1-c / / 1,4 / -benzoxazine-2-methyl carboxylate.
8 g of product obtained in Example 1 are introduced into a mixture of 25 cm3 of concentrated sulfuric acid and 25 cm3 concentrated nitric acid with stirring at 10.C. Ester of departure gradually goes into solution, the solution becoming yellow, and after three hours at room temperature, a chromato- -thin-film writing indicates that the starting material has disappeared ~
500 cm3 of water are added, the yellow crystallized product is filtered obtained, washed with water, dried in the presence of P2O5 and obtained finally 7.5 g of expected product.
F = 270-272C.
IR spectrum (KBr ~
Absorption at 1276, 134 &, 1541, 1728, 3150 cm Example 7: 8-amino ~ H-imidazo / 2,1-c / / 1,4 ~ benzoxazine-2- ~ -methyl carboxylate. - ~
5 g of product obtained in example are suspended 6 in a mixture of 20 cm3 of acetic acid and 15 cm3 of acid concentrated hydrochloric. The solution thus obtained is added 15 g of stannous chloride. The mixture obtained is stirred at 40C
and after one hour a crystallized product appears. We cool mix for two hours in an ice bath, filter and wash the ether filter. The product is dissolved in water, am ~ ne pH 9 by addition of a solution of sodium hydroxide. We extracts the product with chloroform, dries the organic phase, and evaporates to dryness. The residue is triturated in ether and obtained 2.7 g of brown crystals.
F = 213-214C.
IR spectrum (KBrl -Absorption at 1740, 3135, 3215, 3320, 3440 cm 1.
Example 8: 8-acetamido 4H-imidazo / 211-c / ~ l ~ / -b_nzoxazine-2-methyl carboxylate.
i3 We operate in the manner described in stage C of the example '1 from the product prepared ~ Example 7 and chloride acetyl in dimethylformamide. We get the product expected.
F = 216-219C. Yield: 72%.
IR spectrum (KBr) Absorption ~ 1510, 1700, 1750, 3040 cm. '' Example 9: 8- (ethoxalylamino ~ 4H-imidazo- / 2,1-c / / 1,4 / -benzoxazine-Methyl 2-carboxylate -The procedure is carried out as described in stage C of Example 1 starting from the product prepared, à, Example 7 and chloro oxalate ~ ' ethyl in dimethylformamide. The expected product is obtained. - ~ ' F = 186-188C. Yield 65%. , -Spectrum I ~ R. (KBr) '', Absorption at 1560, 1712, 1739, 3150, 3300 cm 1.
Example 10: 8-nitro acid 4H-imidazo- / 2,1-c / / 1,4) -benzoxazine-2-carboxylic. ~ i ,,, We operate as described in Example 2 at the start of the product prepared in Example 6 and obtains the expected product.
F = 310-312C. Efficiency: 83% O '' -IR section (KBr) ~, ~
Absorption at 1270, 1352, 1539, 1571, 1690'cm 1, Example 11: 8-acetamldo acid 4H-imidazo / 2,1-c / / 1,4 / -benzoxazine-2-carboxylic ~ eu.
We operate as described ~ Example 2 at the start of the product prepared in Example 8 and obtains the expected product. ~
:. :
- F = 295-296C. Yield,: 75%.
IR spectrum (KBrl ;;, ~, Absorption at 1520, 1555, 1667, 1740, 2200, 3040, 3600 cm Example 12 Acid 8-oxalamino 4H-imidazo /2.1-c/ / 1,4 / -benzoxa-zine-2-carboxylic acid ,. '' We operate in the manner described in Example 2 at the start.
`, - '~
19 - ':
of the product prepared in Example 9 and obtains the expected product.
F = 240C (decomposition). Yield: 45%.
IR spectrum (KBr) Absorption at 1560, 1700 to 1740, 2300 to 3700 cm 1 Excmple 13:
Tablets containing:
Tris salt (hydroxymethyl ~ amino methane acid 4H-imidazo- / 2,1-c / / 1,4 / -benzoxazine-2-carboxylic ...... 5 mg, Excipient (lactose, talc, starch, magnesium stearate qs for a tablet finished at ............................. 100 mg. ``
Example 14: r Aerosols have been prepared delivering doses containing `
each:
4H-imidazo- / 2,1-c / / 1,4 / -benzoxazine-2-carboxylic acid. 5 mg Emulsifier ............... ~ ................... ~ ............. ....... 0.15 mg Thruster ............................................... .. ......... 50 mg Oil Pharma study.
Experimental passive skin anaphylaxis (PCA) in the rat :
Cutaneous anaphylaxis can be induced in rats by intradermal (ID) sensitization with an antiserum followed by three days later by general treatment with an antigen. The Evans blue injected with antigen is used as a marker to assess the intensity of the local reaction. Medication anti-allergic drugs inhibit this reaction. This method was described by Ovary (1962) in "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology "358-367 Ed, Brown, Pergamon Press:
Animals :
Male rats weighing 180 to 220 grams are used in groups of 7.
Preparation of anti ~ ene for sensitization (ovalbumin precipitated by alumina:
., ' Q ~ 63 1) Wash 120 g of an aluminum hydroxide gel per 140 cm3 isotonic solution (the use of an agitator facilitates mixing ge).
2) Centrifuge at a speed of 3000 rpm for ~ iron 10 minutes.
3) Put the precipitate with 300 cm3 of albumin of egg powder (1.3 mg / cm3) suspended in an isotonic solution and leaves stand for 30 minutes.
4) On centrifuge à une vitesse de 3000 tOp.m. pendant 10 minutes~ 4) Centrifuge at a speed of 3000 tOp.m. for 10 minutes ~
5) On pèse le précipité humide et à chaque gramme de produit, on ` ajoute 1 cm3 de solution isotonique. On conserve au froid.
~ . :
(Quantité suffisante pour 60 rats, pour un programme de sensibilisation de 3 jours).
Préparation de l'antisérum (anti-ovalbumine).
1) On injecte par voie sous-cutanée aux jours 0, 2 et 4, 1 cm3 `
d'ovalbumine précipité par 1'alumine à des rats pesant de 180 à - -200 g. ` `'``
2) On saigne les rats au 14ème jour soit par ponction cardiaque, soit par l'aorte abdomino-dorsale. :
20 3) On met ensemble des quantités egales de sérum de chaque animal- ~;
et les mélange soigneusement. --`
4) On conserve 2 cm3 aliquote à -20C dans des tubes plastiques.
Dilution du sérum pour ACP :
L'antisérum pour la sensibilisation est dilué de telle manière qu'une injection ID de 0,1 cm3 ~ des animaux témoins idonne un résultat moyen se situant entre 2 et 3,5 lorsqu'on emploie une échelle de référence comportant 4 degré~
Méthode emploYée A~ Sensibilisation ~es rats sont anesthésiés avec du Nèmbutal (40 ~ 60 mg~kg IoP~ ) ~ puis sont sensibilisés par quatre injections ID
(0,1 cm3 chacune) sur le dos rasé. On laisse ensuite les animaux "~
, *
marque de commerce - 21 -~ ` ''` ` ' .
. ~.,,, ~.
tranquilles pendant trois jours en vue de développer la sensibili-sation.
- B) Traltement :
Les rats sensibilisés sont anesth~siés. On administre alors soit oralement, soit par injection, dans la veine du p~nis, le composé anti-allergique, puis immédiatement après 1 cm3 de ;~A
mélange antigène-bleu d'Evans (1 mg d'albumine de poudre d'oeufs dans 0,5 cm3 d'une solution isotonique additionnée de 0,5 cm3 de blèu d'Evans à 1 %). Les injections sont accélérées en employant une seringue en verre de 1 cm3 se remplissant automati-quement. Les rats traités sont sacrifiés après 30 minutes (habituellement en coupant la moelle épinière); on enlève alors la peau du dos. Le degré et l'étendu du bleuissement qui sont pro-portionnels à la réaction anaphylactique, sont évalués par rapport à une échelle de référence comportant 4 degrés.
Calculs :
1) Résultats totaux pour les sites I, 2, 3 et 4 = X.
.
2) Valeur moyenne pour X pour chaque groupe = X.
3) X t = X par groupe examiné.
X c = X par groupe de témoin.
4) % d'inhibition = X cx- X t ~
5) DE 50 = dose de médicament donnant une lnhibition ~`
de 50 %.
"
., ~
' ~.
;3 On a obtenu les valeurs DE 50 suivantes pour les composés examinés dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (chez le rat) :
¦ D~ 50 Composé de l'exemple mg/kg I.V. mg/kg P.O.
1 _ 10,8 2 1,95 2,88 ~ 10 _ ;, 1,75 10,65 :;
~,2 - _ 11 0,073 ~ 10 12 . 3,85 .~.
", .
', ~ ~'' ', ~ ' . .. " ~:
:
~' ~ .
~, ' ' ' ' ''' '~ ' .. . ' ~. 5) The wet precipitate is weighed and for each gram of product, `add 1 cm3 of isotonic solution. We keep cold.
~. :
(Sufficient quantity for 60 rats, for one program 3 day awareness).
Antiserum preparation (anti-ovalbumin).
1) We inject subcutaneously on days 0, 2 and 4, 1 cm3 `
of alumina-precipitated ovalbumin in rats weighing 180- - -200g. `` '' ``
2) The rats are bled on the 14th day either by cardiac puncture, either by the abdominal-dorsal aorta. :
3) We put together equal amounts of serum from each animal;
and mix them thoroughly. --`
4) We store 2 cm3 aliquot at -20C in plastic tubes.
Dilution of serum for PCA:
Antiserum for awareness is diluted in such a way so that an injection ID of 0.1 cm3 ~ control animals gives an average result between 2 and 3.5 when uses a reference scale with 4 degrees ~
Method used A ~ Awareness ~ rats are anesthetized with Nèmbutal (40 ~ 60 mg ~ kg IoP ~) ~ then are sensitized by four ID injections (0.1 cm3 each) on the shaved back. Then let the animals "~
, *
trademark - 21 -~ `` '' ``.
. ~. ,,, ~.
quiet for three days to develop awareness station.
- B) Traltement:
Sensitized rats are anesthetized. We administer then either orally or by injection, into the vein of the penis, the anti-allergic compound, then immediately after 1 cm3 of; ~ A
Evans blue-antigen mixture (1 mg of egg powder albumin in 0.5 cm3 of an isotonic solution added with 0.5 cm3 Evans blue cheese at 1%). The injections are accelerated in using a 1 cm3 glass syringe with automatic filling only. Treated rats are sacrificed after 30 minutes (usually by cutting the spinal cord); we then remove back skin. The degree and extent of bluing which are pro-portion of the anaphylactic reaction, are evaluated by compared to a reference scale comprising 4 degrees.
Calculations:
1) Total results for sites I, 2, 3 and 4 = X.
.
2) Average value for X for each group = X.
3) X t = X per group examined.
X c = X per control group.
4)% inhibition = X cx- X t ~
5) DE 50 = dose of drug giving inhibition ~ `
50%.
"
., ~
'~.
; 3 The following DE 50 values were obtained for the compounds reviewed in the passive skin anaphylaxis trial (in rats):
¦ D ~ 50 Composed of the example mg / kg IV mg / kg PO
1 _ 10.8 2 1.95 2.88 ~ 10 _;, 1.75 10.65:;
~, 2 - _ 11 0.073 ~ 10 12. 3.85. ~.
",.
', ~ ~''', ~ '. .. "~:
:
~ ' ~.
~, '''''''' ~ ' ... '~.
Claims (13)
I
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène un radical nitro, un radical amino, un radical alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule : -NH-CO-COO-R' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical a alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un groupement de formule : -COOR dans lequel R
représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule :
dans lequel n est égal à 1, 2 ou 3, ou Z représente un groupe-ment de formule:
caractérisé en ce que l'on décarboxyle un produit II
dans lequel R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IA :
IA
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, on nitre, le cas échéant ledit produit de formule IA pour obtenir un produit de formule IB :
IB
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, on réduit le cas échéant ledit produit de formule IB, pour obtenir un produit de formule IC :
IC
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, on fait réagir le cas échéant ledit produit de formule IC avec soit un halo-génoalcanoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, soit un halogéno acide de formule : Hal-CO-COOR' dans lequel R' a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule ID:
ID
dans lequel X représente un radical alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule : -NH-CO-COOR', dans lequel R' a la signification indiquée, on hydrolyse le cas échéant un desdits produits de formule IA, IB, IC ou ID, de formule générale II:
II
dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule III:
III
dans laquelle X a la signification déjà indiquée, on fait réagir le cas échéant ledit produit de formule III, - soit avec un produit de formule VI :
R"-OH
dans lequel R" a la signification de R, à l'exception d'un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IIII :
IIII
dans laquelle X et R" ont la signification déjà indiquée, - soit, à condition d'avoir préparé un produit de formule III dans lequel X représente un atome d'hydrogène, un radical nitro ou un radical amino protégé, on fait réagir ledit pro-duit de formule III, ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un produit de formule IV:
IV
dans laquelle n a la signification précédemment indiquée ou de formule V:
V
afin d'obtenir les produits de formule I recherchés et, le cas échéant, salifie ces derniers. 1. Process for the preparation of new imidazobenzoxa-zines and their non-toxic and pharmaceutically acceptable salts bles, said imidazobenzoxazines corresponding to formula I
I
in which X represents a hydrogen atom, a nitro radical, an amino radical, an alkanoylamino radical containing from 2 to 5 carbon atoms or a group of formula: -NH-CO-COO-R ' in which R 'represents a hydrogen atom or a radical a alkyl containing 1 to 5 carbon atoms, Z represents a group of formula: -COOR in which R
represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms or a group of formula:
where n is 1, 2 or 3, or Z represents a group-formula:
characterized in that a product is decarboxylated II
in which R3 represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, to obtain a product of formula IA:
IA
in which R3 has the meaning already indicated, we niter, the case appropriate said product of formula IA to obtain a product of formula IB:
IB
in which R3 has the meaning already indicated, we reduce the where appropriate said product of formula IB, to obtain a product of formula IC:
IC
in which R3 has the meaning already indicated, we react where appropriate, said product of formula IC with either a halo genoalcanoyl containing 2 to 5 carbon atoms, i.e.
halo acid of formula: Hal-CO-COOR 'in which R' has the meaning already indicated, to obtain a product of formula ID:
ID
in which X represents an alkanoylamino radical containing 2 to 5 carbon atoms or a group of formula: -NH-CO-COOR ', in which R 'has the indicated meaning, the case is hydrolyzed optionally one of said products of formula IA, IB, IC or ID, of formula general II:
II
in which R3 represents an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms and X has the meaning already indicated, to obtain a product of formula III:
III
in which X has the meaning already indicated, we react where appropriate, said product of formula III, - either with a product of formula VI:
R "-OH
in which R "has the meaning of R, with the exception of an atom of hydrogen, to obtain a product of formula IIII:
IIII
in which X and R "have the meaning already indicated, - or, provided you have prepared a product of formula III in which X represents a hydrogen atom, a radical nitro or a protected amino radical, said pro-duit of formula III, or a functional derivative thereof with a product of formula IV:
IV
in which has the meaning previously indicated or of formula V:
V
in order to obtain the desired products of formula I and, if necessary if necessary, salify them.
I
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène un radical nitro, un radical amino, un radical alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule : -NH-CO-COO-R' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical a alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et Z représente un groupement de formule : -COOR dans lequel R
représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on décarboxyle un produit de formule II :
II
dans lequel R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IA :
IA
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée et, le cas échéant, nitre ledit produit de formule IA pour obtenir un produit de formule IB :
IB
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée et, le cas échéant, réduit ledit produit de formule IB, pour obtenir un produit de formule IC :
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, et, le cas échéant, fait réagir ledit produit de formule IC avec soit un halogénoalcanoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, soit un halogéno acide de formule : Hal-CO-COOR' dans lequel R' a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule ID :
ID
dans lequel X représente un radical alcanoylamino renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupement de formule : -NH-CO-COOR' dans lequel R' a la signification indiquée et salifie, si désiré, les produits de formules IA, IB, IC et ID. 2. Method according to claim 1 for preparing new imidazobenzoxazines and their non-toxic salts pharmaceutically acceptable, said imidazobenzoxazines meeting formula I
I
in which X represents a hydrogen atom, a nitro radical, an amino radical, an alkanoylamino radical containing from 2 to 5 carbon atoms or a group of formula: -NH-CO-COO-R ' in which R 'represents a hydrogen atom or a radical a alkyl containing 1 to 5 carbon atoms, and Z represents a group of formula: -COOR in which R
represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms characterized in that one decarboxylates a product of formula II:
II
in which R3 represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, to obtain a product of formula IA:
IA
in which R3 has the meaning already indicated and, where appropriate, nitre said product of formula IA to obtain a product of formula IB:
IB
in which R3 has the meaning already indicated and, where appropriate, reduces said product of formula IB, to obtain a product of formula IC:
in which R3 has the meaning already indicated, and, the case if necessary, reacts said product of formula IC with either a haloalkanoyl containing 2 to 5 carbon atoms, i.e.
halo acid of formula: Hal-CO-COOR 'in which R' has the meaning already indicated, to obtain a product of formula ID:
ID
in which X represents an alkanoylamino radical containing 2 with 5 carbon atoms or a group of formula: -NH-CO-COOR ' in which R 'has the indicated meaning and salifies, if desired, products of formulas IA, IB, IC and ID.
II
dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X a la signification déjà indiquée, puis hydrolyse ledit produit de formule I , pour obtenir un produit de formule III :
III
dans laquelle X a la signification déjà indiquée et que, si désiré, on fait réagir ledit produit de formule III, - soit avec un produit de formule VI :
R"-OH
dans lequel R" a la signification de R, à l'exception d'un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IIII :
IIII
dans laquelle X et R" ont la signification déjà indiquée, - soit, à condition d'avoir préparé un produit de formule III
dans lequel X représente un atome d'hydrogène, un radical nitro ou un radical amino protégé, on fait réagir ledit produit de formule III, ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un produit de formule IV:
IV
dans laquelle n a la signification indiquée à la revendication 1,ou de formule V:
V
avec l'acide de formule III ou de son dérivé fonctionnel afin d'obtenir les produits de formule I recherchés et, le cas échéant, salifie ces derniers. 3. Method according to claim 1 for preparing products of formula I as defined in claim 1 as well as their non-toxic and pharmaceutically acceptable salts bles characterized in that a product of formula II is prepared:
II
in which R3 represents an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms and X has the meaning already indicated, then hydrolyzes said product of formula I, to obtain a product of formula III:
III
in which X has the meaning already indicated and that, if desired, said product of formula III is reacted, - either with a product of formula VI:
R "-OH
in which R "has the meaning of R, with the exception of an atom of hydrogen, to obtain a product of formula IIII:
IIII
in which X and R "have the meaning already indicated, - or, provided you have prepared a product of formula III
in which X represents a hydrogen atom, a nitro radical or a protected amino radical, said product is reacted formula III, or a functional derivative thereof with a product of formula IV:
IV
in which has the meaning indicated in the claim 1, or of formula V:
V
with the acid of formula III or its functional derivative so obtain the desired formula I products and, if applicable if necessary, salify them.
X
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, avec un nitrite organique pour obtenir un produit de formule IX:
IX
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, hydrogénation de ce dernier pour obtenir un produit de formule VIII :
VIII
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée, puis réaction de ce dernier avec le dérivé halogéné d'un halogéno-acétyle de formule : Hal-CO-CH2-Hal dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule VII :
VII
dans lequel R3 et Hal ont la définition déjà indiquée, ledit produit de formule VII ainsi obtenu étant traité par une base puis par un acide pour donner un composé de formule II :
II
dans lequel R3 a la signification déjà indiquée. 4. Method according to claim 1 or 2, characterized in what the product of formula II in which R3 represents a alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms is prepared by reaction of a product of formula X:
X
in which R3 has the meaning already indicated, with a organic nitrite to obtain a product of formula IX:
IX
in which R3 has the meaning already indicated, hydrogenation of the latter to obtain a product of formula VIII:
VIII
in which R3 has the meaning already indicated, then reaction of the latter with the halogenated derivative of a haloacetyl of formula: Hal-CO-CH2-Hal in which Hal represents an atom of chlorine, bromine or iodine, to obtain a product of formula VII:
VII
in which R3 and Hal have the definition already indicated, said product of formula VII thus obtained being treated with a base then with an acid to give a compound of formula II:
II
in which R3 has the meaning already indicated.
-NH-CO-COOR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, Z représente un groupement de formule - COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement morpholino éthyle, ou Z représente le groupement de formule:
5. Method according to claim 1 for preparing product of formula I, as well as their non-toxic salts and pharmaceutically acceptable, characterized in that, in said formula I, X represents a hydrogen atom, a nitro radical, an amino radical, an acetamido radical or a group of formula;
-NH-CO-COOR 'in which R' represents a hydrogen atom or an ethyl radical, Z represents a group of formula - COOR in which R represents a hydrogen atom, a radical methyl or a morpholino ethyl group, or Z represents the grouping of formula:
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