FR2565976A1

FR2565976A1 - Novel 3-oxobenzoxazine derivatives, their salts, process of preparation, application as medicaments, and compositions which contain them

Info

Publication number: FR2565976A1
Application number: FR8409492A
Authority: FR
Inventors: Daniel Humbert; Jean-Claude Gasc; Peter Francis Hunt
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1984-06-18
Filing date: 1984-06-18
Publication date: 1985-12-20
Also published as: FR2565976B1

Abstract

Novel 3-oxobenzoxazine derivatives as well as their addition salts with inorganic or organic acids, of formula: R = H, F, Cl, Br, linear C1-C5 alkyl, branched C3-C5 alkyl, C1-C5 alkoxy, NO2 or CF3; R1 = optionally substituted phenyl or heterocycle, their process of preparation, their application as medicaments and the compositions which contain them.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 3oxobenzoxazine ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. The present invention relates to novel 3oxobenzoxazine derivatives and their salts, the method of preparation, the drug application of these novel derivatives and the compositions containing them.

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 3-oxobenzoxazine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I :

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle, et R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle linéaires renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifiés renfermant de 3 à s atomes de carbone, les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou les atomes d'halogène, ou R1 représente un radical hétérocyclique à 5 ou 6 sommets renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, hétérocycles éventuellement substitués par un ou plusieurs des substitutants de phényle ci-dessus.The subject of the invention is new 3-oxobenzoxazine derivatives, as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that they correspond to the general formula I:

in which R represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, or a branched radical containing from 3 to 5 carbon atoms, an alkoxy radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a nitro or trifluoromethyl radical, and R 1 represents a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from linear alkyl radicals containing from 1 to 5 carbon atoms, or branched radicals containing from 3 to 5 carbon atoms, alkoxy radicals containing from 1 to 5 carbon atoms, or halogen atoms, or R 1 represents a heterocyclic radical with 5 or 6 vertices containing one or more heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, optionally heterocycles substituted with one or more of the above phenyl substituents.

Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle ou éthyle ; le terme radical alkyle ramifié renfermant de 3 a 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical isopropyle ou isobutyle ; le terme radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy. Lorsque R1 représente un radical phényle substitué, le radical phényle peut être plurisubstitué ou, de préférence, monosubstitué et les susbstituants peuvent être en position 3-4, 2 ou 3 par exemple, et de préférence, en position 4 ; le terme atome d'halogène désigne, par exemple, un atome d'iode ou de fluor, mais de préférence, de chlore ou de brome.Le radical hétérocyclique a 5 ou 6 sommets peut être, de préférence, un radical pyridyle, thiazolyle, dihydrothiazolyle, ou thiadiazolyle. In the general formula (I) and in the following, the term linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms preferably denotes a methyl or ethyl radical; the term branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms preferably denotes an isopropyl or isobutyl radical; the term alkoxy radical containing from 1 to 5 carbon atoms preferably denotes a methoxy, ethoxy or propoxy radical. When R 1 represents a substituted phenyl radical, the phenyl radical may be plurisubstituted or, preferably, monosubstituted and the substituents may be in the 3-4, 2 or 3 position, for example, and preferably in the 4-position; the term halogen atom denotes, for example, an iodine or fluorine atom, but preferably chlorine or bromine.The 5 or 6-membered heterocyclic radical may be, preferably, a pyridyl, thiazolyl radical, dihydrothiazolyl, or thiadiazolyl.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être,4par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoTque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. The addition salts with inorganic or organic acids may be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric acids. oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic acids such as methane or ethanesulphonic, arylsulphonic acids, such as benzene or para-toluenesulphonic and arylcarboxylic acids.

Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la forme I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène, et R1 représente un radical phényle, thiazolyle, dihydrothiazolyle, thiadiazolyle ou pyridyle éventuellement substitués. Among the products which are the subject of the invention, mention may be made especially of the derivatives corresponding to Form I above, as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that, in said formula I, R represents a hydrogen atom, and R1 represents an optionally substituted phenyl, thiazolyl, dihydrothiazolyl, thiadiazolyl or pyridyl radical.

Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R1 représente un radical phényle ou thiazolyle éventuellement substitués et tout particulièrement le 3,4-dihydro 3-oxo N-(2-thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine 2-carboxami de. Among these, there may be mentioned more particularly the derivatives characterized in that, in said formula (I), R 1 represents an optionally substituted phenyl or thiazolyl radical and most particularly 3,4-dihydro-3-oxo N- (2-). thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine 2-carboxamines.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la forme I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II

dans laquelle R a la signification déj8 indiquée, et X représente un atome de chlore ou un radical hydroxy ou éthoxy, avec une amine de formule III
H2N-R1 III dans laquelle R1 a la signification dejà indiquée, pour obtenir un produit de formule I que l'on isole et, si désiré, salifie.The invention also relates to a process for the preparation of the derivatives, as defined by Form I above, and to their salts, characterized in that a derivative of formula II is reacted.

in which R has the meaning already indicated, and X represents a chlorine atom or a hydroxyl or ethoxy radical, with an amine of formula III
H2N-R1 III in which R1 has the meaning already indicated, to obtain a product of formula I which is isolated and, if desired, salified.

Les produits de formule (I), lorsqu'ils'sont préparés a partir d'un produit de formule (Il) dans laquelle X représente un radical hydroxy, peuvent alors être préparés selon la méthode des anhydrides mixtes, en particulier en faisant réagir le produit de formule (II) avec un halogénoformiate d'alcoyle, notamment de chloroformiate d'ethyle ou d'isobutyle, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire comme la N-méthyl morpholine. On opère avantageusement a basse température aux alentours de -15 /-30 C, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène. On fait réagir le produit obtenu avec l'amine de formule (III). The products of formula (I), when they are prepared from a product of formula (II) in which X represents a hydroxyl radical, can then be prepared according to the mixed anhydride method, in particular by reacting the product of formula (II) with an alkylhaloformate, especially of ethyl chloroformate or isobutyl, in the presence of a base such as a tertiary amine such as N-methyl morpholine. It is advantageously operated at low temperature around -15 / -30 C in a solvent such as methylene chloride. The product obtained is reacted with the amine of formula (III).

Ils peuvent aussi être prépares par halogénation, de préférence chloration, du produit de formule (I1) dans laquelle X représente un radical hydroxy, par action d'un agent d'halogénation tel que le cnlo rure de thionyle, par exemple dans le cas de la chloration, puis condensation du produit obtenu avec l'amine de formule III9 comme indiqué ci-dessous. They can also be prepared by halogenation, preferably chlorination, of the product of formula (I1) in which X represents a hydroxyl radical by the action of a halogenating agent such as thionyl hydride, for example in the case of chlorination, and then condensation of the product obtained with the amine of formula III9 as indicated below.

Dans le cas où les produits de formule (I) sont prépaés @ d'un produit de formule (II) dans laquelle / reprsente un atome chiere, on opère alors avantageusement en excès d'amine, a température ambiante dans les solvants ou milieux de suspensions inertes tels que les cétones aliphatiques inférieures, le dioxanne, la diméthylformamide, le benzèe ou le toluene.On peut opérer2 si désiré en présence d'un agent fixateur d'acides tels que les hydroxydes alcalins comme la potasse, des carbonates alcalins comme le carbonate de potassium des bicarbonates alcalins comne ceux de sodium ou de potassium, des acétates alcalins des alcoolates alcalins comme l'éthylate de sodum, ou de préférence des amines tertiaires comme des trialcoylamines ou la pyridine. In the case where the products of formula (I) are prepared with a product of formula (II) in which / represents a benzene atom, then it is advantageously carried out in excess of amine, at room temperature in the solvents or media of inert suspensions such as lower aliphatic ketones, dioxane, dimethylformamide, benzene or toluene. If desired in the presence of an acid-fixing agent such as alkali hydroxides such as potassium hydroxide, alkaline carbonates such as potassium carbonate; alkali metal bicarbonates; those of sodium or potassium; alkali acetates; alkali alkoxides such as sodium ethoxide; or preferably tertiary amines such as trialkylamines or pyridine.

Lors que l'on opère à partir d'un ester éthylique de formule de on opère, de préférence, au reflux d'un solvant à point d'ébullition élevé de 50 C a 150 C, par exemple ; le reflux est maintenu assez longtemps, par exemple de 12 a 48 heures. La réaction est alors efectuée, de préférence, en présence d'un agent de condensation tel qu'un dérivé alcoylé de l'aluminium, par exemple, le triméthyl aluminium et de préférence, le triisobutyl aluminium. On peut également opérer avanta- geusement en présence de traces d'hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium. When operating from an ethyl ester of the formula is carried out, preferably at reflux of a solvent with a high boiling point of 50 C to 150 C, for example; the reflux is maintained long enough, for example from 12 to 48 hours. The reaction is then carried out, preferably in the presence of a condensing agent such as an alkylated derivative of aluminum, for example, trimethyl aluminum and preferably triisobutyl aluminum. It is also possible to operate advantageously in the presence of traces of alkaline hydride such as sodium hydride.

Les produits de formule (II) et (III) sont des produits connus. Les produits de formule (II) sont, en particulier, décrits ou peuvent être préparés comme indiqué par Techer et al dans C.R. Acad.- Sc Paris, série
C, 269 p. 154-157 (1969).The products of formula (II) and (III) are known products. The products of formula (II) are, in particular, described or may be prepared as indicated by Techer et al in CR Acad.- Sc Paris, series
C, 269 p. 154-157 (1969).

Certains des dérivés de formule I présentent un caractère basique
On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechime= triques, un acide minéral ou organique avec ledit dérive de formule
Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes
Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment d'une remarquable affinité pour les récepteurs des benzodiazépines.Some of the derivatives of formula I have a basic character
The addition salts of the derivatives of formula I can advantageously be prepared by reacting, in substantially stoichiometric proportions, an inorganic or organic acid with said derivative of formula
Salts can be prepared without isolating the corresponding bases
The derivatives which are the subject of the present invention possess very interesting pharmacological properties; they are endowed notably with a remarkable affinity for the benzodiazepine receptors.

Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. These properties are illustrated further in the experimental section.

Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de la 3-oxobenzoxazine, ainsi que de leurs sels, a titre de médicaments. These properties justify the use of 3-oxobenzoxazine derivatives, as well as their salts, as medicaments.

La présente demande a ainsi également pour objet liapplication, à titre de médicaments, des dérivés de la 3-oxobenzoxazine, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. The present application thus also relates to the application, as medicaments, of 3-oxobenzoxazine derivatives, as defined by formula I, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préfé- rence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 3-oxobenzoxazine répondant a la formule I, dans laquelle R représente un atome dlhydrogene, et R1 représente un radical phényle, thiazolyle, dihydrothiazolyle, thiadiazolyle ou pyridyle éventuellement substitués, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables,
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R1 représente un radical phényle ou thiazolyle éventuellement substitués.Among the medicaments which are the subject of the invention, the medicaments characterized in that they consist of the new 3-oxobenzoxazine derivatives corresponding to formula I, in which R represents a hydrogen atom, are preferably retained. and R 1 represents an optionally substituted phenyl, thiazolyl, dihydrothiazolyl, thiadiazolyl or pyridyl radical, as well as by their addition salts with pharmaceutically acceptable acids,
Among these, particular mention is made of those corresponding to formula I, in which R 1 represents an optionally substituted phenyl or thiazolyl radical.

Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement le 3,4-dihydro 3oxo N-(2-thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide. Of these, 3,4-dihydro-3-oxo-N- (2-thiazolyl) -2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide is particularly preferred.

Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des etats anxieux tels que l'anxiété chronique, associée ou non a de l'insomnie ou à des troubles du comportement, de l'angoisse chez l'adulte ou l'enfant, ou en complément, lors des traitements par neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs. The medicaments according to the invention find use, for example, in the treatment of anxiety states such as chronic anxiety, associated or not with insomnia or behavioral disorders, anxiety in adults or the child, or in addition, during treatments with neuroleptics or antidepressants in psychotic or depressive states.

La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple de 1 mg a 500 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 4 peut etre administré a la dose quotidienne de 2 mg a 200 mg, par exemple pour le traitement de l'anxiété chronique, soit environ de 0,03 mg a 3 mg par kilogramme de poids corporel. The usual dose, variable according to the derivative used, the subject and the condition in question may be for example from 1 mg to 500 mg per day. Orally, in humans, the derivative of Example 4 can be administered at the daily dose of 2 mg to 200 mg, for example for the treatment of chronic anxiety, or about 0.03 mg to 3 mg. mg per kilogram of body weight.

L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, a titre de principe actif. The invention finally relates to pharmaceutical compositions which contain at least one aforementioned derivative or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, as active principle.

A titre de médicaments, les dérivés répondant a la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorpores dans des compositions pharmaceutiques destinées à la vole digestive ou parentérale. As medicaments, the derivatives corresponding to formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive or parenteral route.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimes, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. These pharmaceutical compositions can be, for example, solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, tablets, simple or coated, capsules, granules, suppositories, injectable preparations; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles. fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents, preservatives.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the present invention without limiting it.

Exemple 1 : 3,4-dihydro N-(4-méthoxyphényl) 3-oxo 2 H-1,4-benzoxazine-2 carboxamide
On agite 7,4 g de p-anisidine dans 75 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute en 10 minutes, à 8"C/10"C, 27,3cm3 d'une solution toluénique de triisobutylaluminium titrant 1,1 g/litre en mélange à 30 cm3 de chlorure de méthylène, laisse sous agitation environ 30 mn à 80/10"C, ajoute 2,65 g de 2-carbéthoxy 3,4-dihydro 3-oxo 2H-1,4-benzoxazine (décrite par
Techer et al C.R. Acad.Sc.Paris Série C 269 (1969) p.154.157), et laisse sous agitation pendant 15 heures à température ambiante.On concentre sous pression réduite, hydrolyse à l'aide de glace, ajoute 100 cm d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, porte à 80 C sous agitation pendant 2 heures, laisse refroidir, filtre, rince, recristallise dans 27 cm3 d'acide acétique en présence de charbon actif, filtre, rince, et obtient 1,6 g du produit attendu F > 250 C.Example 1 3,4-Dihydro N- (4-methoxyphenyl) -3-oxo-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide
7.4 g of p-anisidine are stirred in 75 cm 3 of methylene chloride, added over 10 minutes, at 8 ° C./10 ° C., 27.3 cm 3 of a toluene solution of triisobutylaluminium titrating 1.1 g / liter of mixed with 30 cm3 of methylene chloride, stirred for about 30 minutes at 80/10 ° C, added 2.65 g of 2-carbethoxy 3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazine (described by
Techer et al CR Acad Sci. Paris Series C 269 (1969) p.154.157), and left stirring for 15 hours at room temperature. Concentrated under reduced pressure, hydrolysis with ice, add 100 cm of a 2N aqueous solution of hydrochloric acid, heated at 80 ° C. for 2 hours, allowed to cool, filtered, rinsed, recrystallized in 27 cm3 of acetic acid in the presence of activated charcoal, filtered, rinsed, and obtained 1.6 g the expected product F> 250 C.

Analyse : C16H14N204 = 298,30
Calculé : Ci 64,42 H% 4,73 Ni 9,39
Trouvé 64,2 4,7 9,1
Exemple 2 : N-(4-chlorophényl) 3,4-dihydro 3-oxo 2H-i,4-benzoxazine-2- carboxamide
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 1, mais a partir de 4-chloroaniline, on obtient le produit attendu (F 250 C) après recristallisation dans l'acide acétique.Analysis: C16H14N2O4 = 298.30
Calculated: C 64.42H% 4.73 Ni 9.39
Found 64.2 4.7 9.1
Example 2 N- (4-chlorophenyl) 3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide
By following a procedure analogous to that described in Example 1, but starting from 4-chloroaniline, the expected product (F 250 ° C.) is obtained after recrystallization from acetic acid.

Analyse : C15HllClN203 = 302,71
Calculé : Ci 59,51 H% 3,66 N% 9,25 Cl% 11,71
Trouvé : 59,5 3,6 8,9 11,5
Exemple 3 : 3,4-dihydro 3- oxo N-phenyl 2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 1, mais à partir d'aniline, on obtient le produit attendu (F #230 C) après recristallisation dans acide acétique.Analysis: C15H11ClN2O3 = 302.71
Calculated: C 59.51 H% 3.66 N% 9.25 Cl% 11.71
Found: 59.5 3.6 8.9 11.5
Example 3 3,4-Dihydro-3-oxo-N-phenyl-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide
By following a procedure analogous to that described in Example 1, but starting from aniline, the expected product (F # 230 ° C.) is obtained after recrystallization from acetic acid.

Analyse : C15H12N2O3 = 268,27
Calcule : Ci 67,15 H% 4,50 N% 10,44
Trouvé : 67,1 4,5 10,2
Exemple 4 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(2-thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine-2- carboxamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1, mais a partir de 2-aminothiazole, on obtient le produit attendu (F > 2500C) après recristallisation dans l'acide acétique.Analysis: C15H12N2O3 = 268.27
Calculates: Ci 67.15 H% 4.50 N% 10.44
Found: 67.1 4.5 10.2
Example 4: 3,4-Dihydro-3-oxo-N- (2-thiazolyl) -2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide
By following a procedure analogous to that described in Example 1, but starting from 2-aminothiazole, the expected product (F> 2500 ° C.) is obtained after recrystallization from acetic acid.

Rf = 0,55 par CCM sur silice (éluant : acétate d'éthyle)
Analyse : C12H9N303S = 275,28
Calculé : Ci 52,35 H% 3,23 NS 15,26 S% 11,64
Trouvé : 51,9 3,3 14,9 11,5
Exemple 5 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(2-pyridinyl) 2H-1,4-benzoxazine-2- carboxamide
On met en suspension 1,5 d'acide 3,4-dihydro 3-oxo 2H-1,4-benzoxazlne-2- carboxylique dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2,1 cm3 de
N-méthylmorpholine, refroidit à -30 C, ajoute goutte a goutte 1 cm3 de chloroformlate d'isobutyle puis, goutte à goutte, 1,45 g de 2-aminopyridine en solution dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, et laisse 16 heures sous agitation à température ambiante.On concentre sous pression réduite, reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec, reprend par 30 cm3 d'éther, filtre et obtient 0,700 g du produit attendu F > 1860C par cristallisation dans l'éther i sopropyl i que. Rf = 0.55 by TLC on silica (eluent: ethyl acetate)
Analysis: C12H9N3O3S = 275.28
Calculated: Ci 52.35 H% 3.23 NS 15.26 S% 11.64
Found: 51.9 3.3 14.9 11.5
Example 5: 3,4-Dihydro-3-oxo-N- (2-pyridinyl) -2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide
1,5-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-carboxylic acid is suspended in 25 cm 3 of methylene chloride, 2.1 cm 3 of
N-methylmorpholine, cooled to -30 ° C., is added dropwise 1 cm3 of isobutyl chloroformlate then, dropwise, 1.45 g of 2-aminopyridine in solution in 20 cm3 of methylene chloride, and leaves 16 hours under stirring at ambient temperature. Concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in 50 cm3 of methylene chloride, washed with water, dried, concentrated to dryness, taken up in 30 cm3 of ether, filtered and 0.700 g of the expected product is obtained F> 1860C by crystallization from diisopropyl ether.

Analyse : C14HllN303 = 269,26
Calculé : Ci 62,45 H% 4,11 N% 15,60
Trouvé : 62,3 4,2 15,6
Exemple 6-: 3,4-dihydro N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl3 3- oxo 2H-1,4benzoxazine-2-carboxamide
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 5, mais à partir de 2-aminothiazoline, on obtient le produit attendu (F > 250 C) après recristallisation dans le diméthylformamide
Analyse : C12HllN3Q3S = 277,30
Calculé :Ci 51,97 Ht 3,99 N% 15,15 St 11,56
Trouvé : 51,8 4,1 15,2 11,3
Exemple 7 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(4-pyridlnyl) 2H-1,4-benzoxazine-2- carboxamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit a l'exemple 5 en faisant le chlorure de l'acide et, à partir de 4-aminopyridine, on obtient le produit attendu (F > 250 C) après recristallisation dans le méthanol.Analysis: C14H11N3O3 = 269.26
Calculated: C 62.45 H% 4.11 N% 15.60
Found: 62.3 4.2 15.6
Example 6: 3,4-Dihydro N- (4,5-dihydro-2-thiazolyl) -3-oxo-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide
By following a procedure analogous to that described in Example 5, but starting from 2-aminothiazoline, the expected product (F> 250 ° C.) is obtained after recrystallization from dimethylformamide.
Analysis: C12H11N3O3S = 277.30
Calculated: C 51.97 Ht 3.99 N% 15.15 St 11.56
Found: 51.8 4.1 15.2 11.3
Example 7: 3,4-Dihydro-3-oxo-N- (4-pyridyl) -2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide
By following a procedure analogous to that described in Example 5 to give the acid chloride and, from 4-aminopyridine, the expected product (mp> 250 ° C.) is obtained after recrystallization from methanol.

Analyse : C14h11N3O3
Calculé : C% 62,45 H% 4,11 N% 15,60
Trouvé : 61,6 4,0 15,1
Exemple 8 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) 2H-1,4- benzoxazine-2-carboxamide
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 1, mais à partir de 2-amino 1,3,4-thiadiazoleg on obtient le produit attendu (F 250 C) après recristallisation dans le diméthylformamide,
Analyse : C11H3N403S = 276,27
Calculé :C% 47,82 H% 2,91 N% 20,27 S% 11,6
Trouvé : 47,5 3,1 20,0 11,2
Exemple 9
On a préparé des comprimes repondant a la -formule : le 3,4-dihydro 3-oxo N-(2-thiazolyl) 2 H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide.. 10mg - Excipient q. s. pour un comprimé termine a ............................100mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).Analysis: C14h11N3O3
Calculated: C% 62.45 H% 4.11 N% 15.60
Found: 61.6 4.0 15.1
Example 8: 3,4-Dihydro-3-oxo-N- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) 2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide
By following a procedure analogous to that described in Example 1, but starting from 2-amino-1,3,4-thiadiazoleg, the expected product (F 250 ° C.) is obtained after recrystallization from dimethylformamide.
Analysis: C11H3N4O3S = 276.27
Calculated: C% 47.82H% 2.91N% 20.27S% 11.6
Found: 47.5 3.1 20.0 11.2
Example 9
Formula-containing tablets were prepared: 3,4-dihydro-3-oxo-N- (2-thiazolyl) -2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide. 10mg - Excipient qs for a tablet terminated a ............................ 100mg (Detail of excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).

Etude pharmacalogique
1) Affinite pour les récepteurs des benzodiazépines
La technique est inspirée de celle de Möhler et Okada : Science, Vol 198
p.849-851 (1977).Pharmacological study
1) Affinite for benzodiazepine receptors
The technique is inspired by that of Möhler and Okada: Science, Vol 198
p. 849-851 (1977).

On homogénéise au vingtième (poids/volume) dans le sucrose 0,32 M, les
cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne.Twenty-one (weight / volume) homogenization in 0.32 M sucrose,
cortex taken from brains of male rats weighing 150 g on average.

Après centrifugation de l'homogénat à 1000 g pendant 10 minutes a 0 C, le
surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes à 4 C. Le culot est
mis en suspension dans 20 volumes de tampon Tris Hcl 50mM pH 7,4 et centrigué
à 30 000 g pendant 20 minutes à 4 C Le nouveau culot obtenu est mis
suspension dans 50 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4.After centrifugation of the homogenate at 1000 g for 10 minutes at 0.degree.
supernatant is centrifuged at 30,000 g for 20 minutes at 4 C. The pellet is
suspended in 20 volumes of Tris HCl buffer 50 mM pH 7.4 and centrifuged
at 30,000 g for 20 minutes at 4 ° C. The new pellet obtained is
suspension in 50 ml of Krebs Tris HCl buffer pH 7.4.

On fait ensuite incuber pendant 30 minutes à 0 C , 2 ml de suspension en
présence de 3H diazepam à la concentration 10-9 M:
i) seule,
ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou,
iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec du diazepam non
radioactif à la concentration 10-6 M. 30 ml of suspension are then incubated for 30 minutes at 0.degree.
presence of 3H diazepam at the concentration 10-9 M:
i) alone,
ii) with increasing concentrations of the test product or,
iii) to determine nonspecific binding, with non-diazepam
radioactive concentration 10-6 M.

Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par deux fois 5 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4 a 0 C
La radioactivité des filtres est mesurées par scintillation liquide.The incubated suspensions are filtered on Whatman GF / C and the filters are washed twice with 5 ml of Krebs Tris HCl buffer pH 7.4 at 0 ° C.
The radioactivity of the filters is measured by liquid scintillation.

L'activité du produit est exprimée en C. I. 50 : concentration inhibant 50 % de la liaison spécifique de 3H diazepam. The activity of the product is expressed in C.I. 50: concentration inhibiting 50% of the specific binding of 3H diazepam.

Les résultats obtenus sont les suivants :

The results obtained are as follows:

<tb> I <SEP> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> I <SEP> C. <SEP> I. <SEP> 50 <SEP> en <SEP> nM <SEP> l <SEP>
<tb> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 49 <SEP> I <SEP>
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> # <SEP> 160. <SEP> 1 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 34
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 17 <SEP> I
<tb> # <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 153 <SEP> #
<tb> # <SEP> 6 <SEP> # <SEP> 828 <SEP> #
<tb> # <SEP> 7 <SEP> # <SEP> 101 <SEP> #
<tb>
Les résultats montrent que les produits de la présente demande ont une bonne affinité pour les récepteurs des benzodiazépines.<tb> I <SEP> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> I <SEP> C <SEP> I. <SEP> 50 <SEP> in <SEP> nM <SEP> l <SEP >
<tb> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 49 <SEP> I <SEP>
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP>#<SEP> 160. <SEP> 1 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 34
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP>#<SEP> 17 <SEP> I
<tb>#<SEP> 5 <SEP>#<SEP> 153 <SEP>#
<tb>#<SEP> 6 <SEP>#<SEP> 828 <SEP>#
<tb>#<SEP> 7 <SEP>#<SEP> 101 <SEP>#
<Tb>
The results show that the products of the present application have a good affinity for the benzodiazepine receptors.

2) Etude de la toxicité aiguë
On a évalue les doses létales DLo des-differents composés testes après administration par voie orale chez la souris.2) Acute toxicity study
The lethal doses of the different test compounds were evaluated after oral administration in the mouse.

On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. DLo is the maximum dose causing no mortality in 8 days.

Les résultats obtenus sont les suivants :

The results obtained are as follows:

<tb> I <SEP> Produits <SEP> de <SEP> I <SEP> DLO <SEP> # <SEP>
<tb> I <SEP> l'exemple <SEP> I <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> # <SEP>
<tb> # <SEP> 1 <SEP> # <SEP> > <SEP> 400 <SEP> #
<tb> # <SEP> 2 <SEP> # <SEP> <SEP> > <SEP> 400 <SEP> #
<tb> # <SEP> 3 <SEP> # <SEP> > <SEP> 400 <SEP> #
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> * <SEP> <SEP> 400
<tb> # <SEP> 5 <SEP> # <SEP> > <SEP> 200 <SEP> #
<tb> # <SEP> 6 <SEP> # <SEP> > <SEP> 400 <SEP> #
<tb> # <SEP> 7 <SEP> # <SEP> 30 <SEP> #
<tb> <tb> I <SEP> Products <SEP> of <SEP> I <SEP> DLO <SEP>#<SEP>
<tb> I <SEP> the example <SEP> I <SEP> in <SEP> mg / kg <SEP>#<SEP>
<tb>#<SEP> 1 <SEP>#<SEP>><SEP> 400 <SEP>#
<tb>#<SEP> 2 <SEP>#<SEP><SEP>><SEP> 400 <SEP>#
<tb>#<SEP> 3 <SEP>#<SEP>><SEP> 400 <SEP>#
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> * <SEP><SEP> 400
<tb>#<SEP> 5 <SEP>#<SEP>><SEP> 200 <SEP>#
<tb>#<SEP> 6 <SEP>#<SEP>><SEP> 400 <SEP>#
<tb>#<SEP> 7 <SEP>#<SEP> 30 <SEP>#
<Tb>

Claims

in which R represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, or a branched radical containing from 3 to 5 carbon atoms, an alkoxy radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a nitro or trifluoromethyl radical, and R 1 represents a phenyl radical optionally substituted with one or more radicals chosen from linear alkyl radicals containing from 1 to 5 carbon atoms, or branched radicals containing from 3 to 5 carbon atoms, alkoxy radicals containing from 1 to 5 carbon atoms, or halogen atoms, or R1 represents a 5- or 6-membered heterocyclic raidical containing one or more heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, optionally heterocycles; substituted with one or more of the above phenyl substituents.

1) The derivatives of 3-oxo benzoxazine, and their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that they correspond to the general formula I

2) Derivatives of 3-oxo benzoxazine, as defined by the formula I of claim 1, and their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that R represents a hydrogen atom, and R1 represents an optionally substituted phenyl, thiazolyl, dihydrothiazolyl, thiadiazolyl or pyridyl radical.

3) Derivatives of 3-oxo benzoxazine according to claim 2, characterized in that R1 represents an optionally substituted phenyl, thiazolyl radical.

4) 3,4-Dihydro-3-oxo-N- (2-thiazolyl) -2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide.

5) Process for the preparation of the 3-oxo benzoxazine derivatives as defined by the formula I of claim 1, as well as their salts, characterized in that a derivative of formula II is reacted.

H2N-R1 III in which R1 has the meaning already indicated, to obtain a product of formula I which is isolated and, if desired, salified.

in which R has the meaning already indicated, and X represents a chlorine atom or a hydroxyl or ethoxy radical, with an amine of form III

6) Medicaments, characterized in that they consist of the new 3-oxobenzoxazine derivatives, as defined by the formula I of claim 1, and by their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

7) Medicaments, characterized in that they consist of the new 3-oxobenzoxazine derivatives, as defined in one of claims 2 or 3, and by their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

8) Drugs, characterized in that they consist of the 3-oxobenzoxazine derivative, as defined in claim 4.

9) Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active ingredient, at least one of the drugs, as defined in one of claims 6, 7 or 8.